Unidad de Farmacología ClínicaHospital General Universitario de AlicanteDirección General para la Prestación Farmacéutica
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INFORME
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Principio activo: Irbesartán
Especialidades: Aprovel, Coaprovel, Karvea, Karvecide
Fecha de la última revisión: Octubre 2000
Revisores: Horga JF, Zapater P.
CONTENIDO
Ficha informativa
Informe y Evaluación
Ficha Técnica remitida por el laboratorio:
• Karvea
ELABORADO POR:
Unidad de Farmacología Clínica
Hospital General Universitario de Alicante
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MEDICAMENTOSINFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS
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EFICACIA
No se conoce su eficacia para reducir la mortalidad y/o morbilidad asociada a lahipertensión arterial. Efecto antihipertensivo no diferente del resto de fármacoshipotensores.
TOXICIDAD MÁS RELEVANTE
Infecciones respiratorias altas (9%), fatiga (4%), diarrea (3%), traumatismosmusculoesqueléticos (2%), y dispepsia/pirosis (2%) (Placebo: 6, 3, 2, 1 y 1%,respectivamente). Casos aislados de angioedema. Riesgo de teratogenicidad.
COSTE / EFICACIA
Similar al resto de antagonistas de la angiotensina II. No hay pruebas ni datosindicadores de que esta relación sea igual o más favorable que la que muestran lastiazidas o los beta-bloqueantes.
INDICACIONES AUTORIZADAS
Hipertensión arterial.
APORTACIONES PRINCIPALES
Ninguna clínicamente relevante que le diferencie del resto de fármacos de sugrupo o de otros hipotensores.
FICHA INFORMATIVA
FICHA Nº: 2IRBESARTÁN (DCI); Aprovel , Coaprovel , Karvea , Karvezide
Última Actualización: Octubre 2000
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Mecanismo de Acción y Farmacocinética
Irbesartán es un fármaco antagonista selec-tivo de los receptores AT1 de la angiotensinaII. Su biodisponibilidad oral es del 60 – 80%y no se modifica con la comida. Existe unarelación lineal entre el incremento de dosis(rango de dosis estudiado: entre 150 y 600mg/día) e incremento del AUC y Cmáx.Tmáx es de 1,5 horas. Se une a proteínasplasmáticas un 90-95% y su volumen dedistribución es de 53-93 L. Irbesartán semetaboliza en el hígado por oxidaciónmediante el citocromo P4502C9, y unapequeña fracción por el P4503A4. Irbesar-tán se elimina por vía biliar (80%) y por víarenal (20%) y su vida media de eliminaciónes de 11-15 h. La farmacocinética de irbe-sartán no se modifica significativamente porel sexo, edad, deterioro leve-moderado dela función renal y hepática (Markham y cols.Drugs 2000 May;59(5):1187-206).
Eficacia
No se han publicado estudios en los que seestudie la eficacia de irbesartán sobre lamorbimortalidad, sino que en todos se anali-zan variables subrogadas (eficacia reducto-ra de la presión arterial). En 9 ensayosclínicos aleatorizados, doble ciego, parale-los y multicéntricos la reducción de lapresión arterial diastólica/sistólica producidapor Irbesartán (a dosis mayores o iguales a75 mg/día) fue superior a placebo. Entre el56% y el 65% de pacientes alcanzaron unaadecuada respuesta hipotensora (150–300mg/día; Reeves y cols. Hypertension1998;31:1311-6). En estudios comparativoscon enalaprilo (Larochelle y cols. Am JCardiol 1997;80:1613-5, Mimran y cols. JHum Hypertens 1998;12:203-8), atenolol(Stumpe y cols. Blood Press 1998;7:31-7) yamlodipino (Neutel y cols. Am J Hypertens1999; 12:128), irbesartán mostró una efica-cia similar. En dos estudios, 300 mg/día deirbesartán produjo mayor efecto hipotensorque 100 mg/día de losartán, aunque lavalidez de estos estudios ha sido discutida(Kassler-Taub y cols. Am J Hypertens1998;11:445-53, Oparil y cols. Clin Ther1998;20:398-409). La adición de hidroclo-rotiazida 6,25-25 mg/día potencia el efectohipotensor de irbesartán y se ha mostradosegura.
Seguridad
En 49 ensayos clínicos (5849 pacientes yvoluntarios sanos), la incidencia global deeventos adversos fue del 56,2% parairbesartán y del 56,5% para placebo. El
evento más frecuente fue cefalea (10,6%),pero sólo las infecciones respiratorias altas(9%), fatiga (4%), diarrea (3%), traumatis-mos musculoesqueléticos (2%), y dispep-sia/pirosis (2%), fueron superiores a placebo(6, 3, 2, 1 y 1%, respectivamente). (PDR,2000). Tras la comercialización se hadescrito algún caso de angioedema. Comotodos los fármacos que actúan sobre elsistema renina-angiotensina, es potencial-mente teratogénico, por lo que su uso estácontraindicado en el embarazo y lactancia.
Pauta terapéutica e indicaciones
Irbesartán ha sido aprobado para su uso enel tratamiento de la hipertensión arterialesencial. La dosis inicial y de mantenimientorecomendada es de 150 mg diarios en unadosis, con o sin comida; si la respuesta esinsuficiente puede aumentarse a 300 mg/díao añadir hidroclorotiazida (CPMP). No preci-sa ajuste de dosis en insuficiencia renal yhepática leve-moderada ni en ancianos. Enpacientes hemodializados y mayores de 75años es prudente iniciar el tratamiento con75 mg diarios. La deplección del volumencorporal y/o contenido de sodio debecorregirse antes de administrar irbesartán.No se ha establecido la seguridad ni laeficacia de este fármaco en niños niadolescentes.
Coste del tratamiento
El coste diario de un tratamiento hipotensorcon irbesartán es de 154-207 pesetas (150-300 mg/día), 4 y 15 veces superior a ateno-lol y tiazidas respectivamente.
Lugar en la terapéutica
Irbesartán es similar en su eficacia antihi-pertensora al resto de antagonistas AT1,enalaprilo, atenolol y amlodipino. Tiene laventaja sobre los inhibidores de la ECA deun menor riesgo de tos. Faltan evidenciasque demuestren si irbesartán reduce lamorbilidad y mortalidad asociada a lahipertensión arterial y si posee un efectocardio- y nefro- protector. Mientras no sedisponga de esta información, irbesartán, aligual que el resto de antagonistas AT1, nopuede considerarse un fármaco de primeralínea en el tratamiento de la hipertensiónarterial y su lugar en la terapéutica secircunscribiría al tratamiento de pacientesen los que esté indicado un inhibidor de laECA pero no lo toleren.
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Informe Nº: 2
Fármaco: IRBESARTÁN
Denominación química: 2-Butil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona.
Composición cuantitativa: H 6.59% C 70.07% N 19.61% O 3.73%
Fórmula empírica: C25H28N6O
Peso molecular: 428.54
Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm
Especialidades que contienen IRBESARTÁN en España:
Clase Código Nombre
ESPEC. 665083 APROVEL 150 MG 28 COMPRIMIDOS
ESPEC. 665075 APROVEL 300 MG 28 COMPRIMIDOS
ESPEC. 665091 APROVEL 75 MG 28 COMPRIMIDOS
ESPEC. 730358 COAPROVEL 150/12.5 MG 28 COMPR
ESPEC. 730424 COAPROVEL 300/12.5 MG 28 COMPR
ESPEC. 664912 KARVEA 150 MG 28 COMPRIMIDOS
ESPEC. 664904 KARVEA 300 MG 28 COMPRIMIDOS
ESPEC. 664920 KARVEA 75 MG 28 COMPRIMIDOS
ESPEC. 721159 KARVEZIDE 150/12.5 MG 28 COMPR
ESPEC. 721423 KARVEZIDE 300/12.5 MG 28 COMPR
Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm
Nombres del fármaco durante el desarrollo preclínico:
SR 47436, BMS 186295 (Perrier y col, 1994)
Indicaciones autorizadas en España:
Tratamiento de la hipertensión arterial esencial (Fuente: ficha técnica del producto)
Grupo Terapéutico: C09CA, ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II
INFORME Y EVALUACIÓN
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Coste de las especialidades de Irbesartán en España:
Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta
APROVEL 75 MG 28 COMPRIMIDOS 314: SANOFI SYNTHELABO 3884 Pts 1/1/98
APROVEL 150 MG 28 COMPRIMIDOS 314: SANOFI SYNTHELABO 4305 Pts 1/1/98
APROVEL 300 MG 28 COMPRIMIDOS 314: SANOFI SYNTHELABO 5784 Pts 1/1/98
COAPROVEL 150/12.5 MG 28 COMPR 314: SANOFI SYNTHELABO 4305 Pts 3/1/99
(asociación de Irbesartán e hidroclorotiazida)
COAPROVEL 300/12.5 MG 28 COMPR 314: SANOFI SYNTHELABO 5784 Pts 3/1/99
(asociación de Irbesartán e hidroclorotiazida)
KARVEA 75 MG 28 COMPRIMIDOS 470: BRISTOL MYERS 3884 Pts 1/1/98
KARVEA 150 MG 28 COMPRIMIDOS 470: BRISTOL MYERS 4305 Pts 1/1/98
KARVEA 300 MG 28 COMPRIMIDOS 470: BRISTOL MYERS 5784 Pts 1/1/98
KARVEZIDE 150/12.5 MG 28 COMPR 470: BRISTOL MYERS 4305 Pts 3/1/99
(asociación de Irbesartán e hidroclorotiazida)
KARVEZIDE 300/12.5 MG 28 COMPR 470: BRISTOL MYERS 5784 Pts 3/1/99
(asociación de Irbesartán e hidroclorotiazida)
Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm
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INDICE
INDICE ...............................................................................................................6
A) Introducción ...................................................................................................8
1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico..........................................8
2.- Farmacocinética.......................................................................................10
2.1.- Absorción ..........................................................................................10
2.2.- Distribución........................................................................................10
2.3.- Metabolismo y excreción...................................................................10
2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores .......................11
B) Eficacia ........................................................................................................11
B.1.) - Tratamiento de la Hipertensión arterial ..................................................11
1.- Eficacia: frente a placebo y/o tratamiento estándar .................................11
• Pacientes ...............................................................................................12
• Variables de eficacia..............................................................................12
• Diseño de los estudios...........................................................................13
• Magnitud del efecto................................................................................13
2.- Ensayos clínicos comparativos con otros fármacos usados en el
tratamiento de la Hipertensión Arterial ..........................................................14
• Pacientes ...............................................................................................15
• Variables de eficacia..............................................................................16
• Diseño de los estudios...........................................................................16
• Magnitud del efecto................................................................................16
• Estudios Fase IV y de eficacia a largo plazo .........................................17
• Estudio de la eficacia de irbesartán combinado con otros fármacos
hipotensores..............................................................................................18
• Estudio de la eficacia de irbesartán en situaciones y/o pacientes
especiales .................................................................................................20
B.2.) - Tratamiento de la nefropatía de pacientes con diabetes mellitus tipo II.21
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B.3.) - Tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva..............................21
• Pacientes ...............................................................................................21
• Variables de eficacia..............................................................................21
• Diseño de los estudios...........................................................................22
• Magnitud del efecto................................................................................22
C) Seguridad ....................................................................................................23
1.- Descripción ..............................................................................................23
• Teratogénesis ........................................................................................23
• Eventos adversos ..................................................................................23
• Eventos adversos potencialmente graves .............................................24
• Eventos adversos. Datos comparativos.................................................24
2.- Contraindicaciones y precauciones .........................................................25
• Contraindicaciones ................................................................................25
• Precauciones .........................................................................................25
3.- Interacciones ...........................................................................................26
D) Pauta terapéutica e indicaciones .................................................................27
E) Farmacoeconomía .......................................................................................27
• Estudios de Farmacoeconomía .............................................................27
• Precios comparativos.............................................................................28
F) Conclusiones................................................................................................30
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................30
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A) Introducción
1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico
Irbesartán es un fármaco antagonista selectivo de los receptores AT1 de la
angiotensina II sin afinidad ni actividad sobre receptores AT2 (Cazaubon y cols,
1993). El bloqueo del efecto de la angiotensina II sobre los receptores AT1 se
traduce en una reducción de los efectos presores de esta molécula.
Simultáneamente, el bloqueo de los receptores AT1 suprime el efecto de
retroalimentación negativo que ejerce la angiotensina II sobre la secreción de
renina resultando en un aumento de la actividad de la renina plasmática y de la
propia angiotensina II circulante que no llegan a contrarrestar el efecto presor de
irbesartán (Physicians’Desk Reference, 2000). El fármaco no tiene afinidad ni actúa
sobre receptores adrenérgicos α1 y α2 ni receptores serotoninérgicos pero se ha
mostrado capaz de inhibir la activación simpática cardíaca y vascular en ratas
espontáneamente hipertensas (Moreau y cols, 1993) y la liberación de adrenalina y
noradrenalina en células cromafines adrenales de perro (Martineau y cols, 1995).
Como irbesartán no inhibe la actividad de la enzima conversora de angiotensina
(ECA) no afecta la síntesis y efectos de la bradicinina, no conociéndose en estos
momentos la relevancia clínica de tal hecho (Physicians’Desk Reference, 2000).
El bloqueo del efecto de la angiotensina II sobre los receptores AT1 de irbesartán
se ha involucrado en toda una serie de efectos distintos al hipotensor, observados
en estudios en humanos y animales: inhibición de la proliferación de las células
musculares lisas vasculares (Herbert y cols, 1994; Hope y cols, 1999), prevención
de la hipertrofia ventricular (Ambrose y cols, 1999; Markham y cols, 2000; Spinale y
cols, 1997), reducción de la presión capilar pulmonar enclavada junto al aumento
de la fracción de eyección ventricular izquierda en insuficiencia cardíaca congestiva
(Havranek y cols, 1999; Markham y cols, 2000), aumento de la vasodilatación renal
(Schmitt y cols, 1998; Pechere-Bertschi y cols, 1998) y disminución de la
glomeruloesclerosis y proteinuria en ratas con insuficiencia renal inducida
experimentalmente (Ziai y cols, 1996; Markham y cols, 2000).
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Por último, se ha visto en varios estudios experimentales que irbesartán atraviesa
la barrera hematoencefálica y tiene efectos a nivel del SNC, aunque a dosis
superiores a las que suelen precisarse para antagonizar los efectos hipertensores
de la angiotensina II (Polidori y cols, 1998; Culman y cols, 1999).
Grupo farmacológico: Irbesartán pertenece al grupo farmacológico de los
antagonistas de la angiotensina en el que también se incluyen: losartán, valsartán,
candesartán, telmisartán y eprosartán. Irbesartán se diferencia desde el punto de
vista químico en que su molécula posee un anillo de imidazolina con un grupo
carbonilo que funciona como el aceptor de enlaces de hidrógeno en lugar del grupo
hidroximetilo C5 del losartán (Burnier y Brunner, 2000). En la tabla 1 se resumen
las principales características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los
diferentes antagonistas de la angiotensina.
Tabla 1: Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los diferentes antagonistas de la
angiotensina
Fármaco(Metabolito activo)
Afinidadrelativa porel receptor
AT1
Tipo deantagonismo
F (%) Efecto de lacomida sobre
absorción
Metabolitoactivo
Vidamedia
(h)
% unión aproteínas
plasmaticas
Losartán(EXP3174)
50(10)
competitivo ---33
Mínimo Sí 2 98,7(99,8)
Valsartán 10 Nocompetitivo
25 40-50% No 6-9 95
Candesartán(TCV116CV11974)
---(280)
(1)
Nocompetitivo
------42
No Sí ---3,5-43-11
------
(99,5)
Irbesartán 5 Nocompetitivo
70 No No 11-15 90-95
Eprosartán 100 competitivo No No 97
F = biodisponibilidad. Tabla modificada a partir de Willenheimer y cols, 1999.
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2.- Farmacocinética
2.1.- Absorción
Irbesartán ha mostrado en estudios realizados en voluntarios sanos una
biodisponibilidad oral del 60 – 80% (Vachharajani y cols, 1998(a)) que no se
modifica con la comida (Vachharajani y cols, 1998(b)). Esta biodisponibilidad
es la mayor descrita entre los fármacos antagonistas de los receptores de
angiotensina II (ARA) (rango de biodisponibilidad que va desde el 13% de
eprosartán al 60-80% de irbesartán). Irbesartán administrado a voluntarios
sanos muestra una relación lineal entre el incremento de dosis (rango de
dosis estudiado: entre 150 y 600 mg/día) y el incremento del área bajo la
curva concentraciones-tiempo (AUC) y la concentración plasmática máxima
alcanzada (Cmáx), lo que muestra que la absorción del fármaco no sufre
procesos de saturación. El tiempo hasta alcanzar la concentración
plasmática máxima (Tmáx) no varía con la dosis y es de 1,5 horas (Marino y
cols, 1998(a)), similar al mostrado por el resto de ARA (Tmáx = 0,5-4 h).
2.2.- Distribución
Irbesartán se une a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina y α1-
glicoproteína ácida, un 90% (Israili, 2000), aunque algunos estudios sugieren
que la unión a proteínas plasmáticas es mayor (95%) (Brunier y Brunner,
2000). La unión del fármaco a los elementos celulares sanguíneos es
mínima. Se ha descrito un volumen de distribución en situación de equilibrio
estacionario de 53-93 L en voluntarios sanos varones (Vachharajani y cols,
1998(a)) (el volumen de distribución en situación de equilibrio estacionario
de los ARAs varía entre los 9 L de candesartán y los 500 L de telmisartán
(Israili, 2000)). Estos datos sugieren un fármaco que se distribuye
ampliamente en el organismo.
2.3.- Metabolismo y excreción
Irbesartán sufre metabolismo hepático, fundamentalmente por conjugación
glucurónica y oxidación mediante el citocromo P4502C9, aunque una
pequeña fracción del fármaco lo hace mediante el citocromo P4503A4
(Bourrie y cols, 1999). Esto implica que, al menos potencialmente, irbesartán
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es susceptible de interactuar con aquellos fármacos metabolizados por el
mismo citocromo. Un 20% del fármaco se recupera sin modificar en orina y
un 30% en heces (Gillis y Markham, 1997). Irbesartán se elimina por vía
biliar (80%) y por vía renal (20%) (Burnier y Brunner, 2000). No se han
descrito metabolitos activos de irbesartán. Irbesartán tiene una vida media
de eliminación (T1/2) de 11-15 h en voluntarios sanos, independientemente
de la dosis administrada (Markham y cols, 2000).
2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores
Irbesartán, en un estudio, no ha mostrado diferencias farmacocinéticas en
función del sexo (Vachharajani y cols, 1998(c)). En el mismo estudio se
encontró un aumento en los valores medios de Cmáx y AUC de un 20% al
comparar voluntarios sanos ancianos con jóvenes (Vachharajani y cols,
1998(c)).
En pacientes con hipertensión arterial leve-moderada, una dosis de 300 mg
diarios de irbesartán durante 4 semanas produjo valores de Cmáx, AUC y
Tmáx similares a los descritos previamente en voluntarios sanos (Marino y
cols, 1999).
La farmacocinética de irbesartán tras dosis repetidas no se modifica
significativamente en pacientes con cirrosis hepática leve-moderada (Marino
y cols, 1998(b)), ni en pacientes con insuficiencia renal leve-moderada
(incluidos pacientes en hemodiálisis) (Sica y cols, 1997). No existen datos
sobre la farmacocinética de irbesartán en pacientes con cirrosis e
insuficiencia renal grave.
B) Eficacia
B.1.) - Tratamiento de la Hipertensión arterial
1.- Eficacia: frente a placebo y/o tratamiento estándar
El efecto antihipertensivo de irbesartán se ha comparado con placebo en 9 ensayos
clínicos aleatorizados, doble ciego, paralelos y multicéntricos (Pool y cols, 1998;
Guthrie y cols, 1998; Fogari y cols, 1997; Kassler-Taub y cols, 1998; Kochar y cols,
1999; Weber y cols, 1998; Reeves y cols, 1998; Simon y cols, 1998):
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• Pacientes
En los 9 ensayos clínicos se incluyeron un total de 2606 pacientes
hipertensos (1965 tomaban irbesartán y 641 placebo) que recibieron al
menos una dosis de tratamiento tras la asignación aleatoria del mismo. De
estos 2606 pacientes, 1779 de los tratados con irbesartán (68%) y 557 de los
tratados con placebo (87%) completaron el período de tratamiento doble
ciego (Simon y cols, 1998). Todos los estudios incluyeron pacientes con
hipertensión arterial esencial leve-moderada establecida o de nuevo
diagnóstico (tensión arterial diastólica con el paciente sentado de 95-110 mm
de Hg). Todas las mujeres estudiadas eran postmenopáusicas o habían
sufrido una esterilización quirúrgica. En la tabla 2 se describen las
características demográficas de los pacientes incluidos en estos estudios.
Tabla 2: Características demográficas de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos
comparativos de irbesartán con placebo
Número de Pacientes (%)
Irbesartán (n = 1965) Placebo (n = 641)
Grupo de edad
< 40 años 209 (10,6) 66 (10,3)40-64 años 1452 (73,9) 477 (74,4)65-75 años 274 (13,9) 87 (13,6)>75 años 30 (1,5) 11 (1,7)
Edad media (rango) 53,6 (22-85) 53,7 (23-82)
Sexo (V/M) 1251/714 (63,7/36,3) 407/234 (63,5/36,5)
Raza
Blanca 1630 (83) 531 (82,8)Negra 211 (10,7) 67 (10,5)Otras 124 (6,3) 43 (6,7)
Peso (kg.)(rango) 87 (44-169) 87 (38-150)
• Variables de eficacia
En todos los estudios la presión arterial se midió en un momento “valle” (24 ±
3 horas tras la última dosis) y en un momento “pico” (3 ± 1 horas tras la
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última dosis) usando esfigmomanómetros de mercurio con el paciente
sentado.
La variable principal de eficacia en 8 estudios fue el cambio experimentado
en el valor de la presión arterial diastólica “valle” (pre-dosis) a las 6-12
semanas de tratamiento con respecto a la cifra medida en situación basal
(antes de iniciarse el tratamiento). En uno de los estudios (Fogari y cols,
1997) la variable principal de eficacia fue la presión arterial diastólica media
monitorizada durante 24 horas (ADBP), aunque también se midió la presión
arterial diastólica “valle”. En todos los estudios se determinó el cambio
experimentado en el valor de la presión arterial sistólica “valle” a las 6-12
semanas de tratamiento con respecto a la cifra medida en situación basal y
el porcentaje de pacientes que conseguían una respuesta hipotensora
satisfactoria definida como una presión arterial diastólica “valle” inferior a 90
mm de Hg o que había experimentado una reducción mayor o igual a 10 mm
de Hg del valor basal (Reeves y cols, 1998).
• Diseño de los estudios
Todos los estudios tenían un período previo de preparación simple ciego con
placebo de 4-5 semanas de duración seguido del estudio doble ciego de
grupos paralelos de 4-12 semanas de duración durante las cuales los
pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir una dosis diaria de
irbesartán o placebo por las mañanas. Durante el período de estudio se
realizaron visitas de control cada 2 semanas (Reeves y cols, 1998).
• Magnitud del efecto
- Efecto de irbesartán sobre la presión arterial diastólica “valle” tras 6-12
semanas de tratamiento (Reducción en mm de Hg del valor medido en
situación basal): en todos y cada uno de los estudios la reducción de las
cifras de la presión arterial diastólica “valle” fue mayor que placebo, con una
diferencia estadísticamente significativa, para las dosis de irbesartán
mayores o iguales a 75 mg/día. La magnitud de las reducciones alcanzadas
con una determinada dosis fue similar entre los distintos estudios. Un
análisis integrado de la información de los 8 estudios permite inferir que con
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una dosis de irbesartán de 150 mg/día se consigue una disminución de la
presión arterial diastólica “valle” que supera en 5 mm de Hg a la lograda con
placebo y con una dosis de 300 mg/día la reducción es de 6 mm de Hg.
Dosis entre 300 y 600 mg/día de irbesartán logran reducciones similares a
las alcanzadas con 300 mg/día (Reeves y cols, 1998).
- Efecto de irbesartán sobre la presión arterial sistólica “valle” tras 6-12
semanas de tratamiento (Reducción en mm de Hg del valor medido en
situación basal): Una dosis de irbesartán de 150 mg/día produce una
disminución de la presión arterial sistólica “valle” superior en 8 mm de Hg a
la lograda con placebo y la dosis de 300 mg/día produce una reducción de
10 mm de Hg (Reeves y cols, 1998).
- Efecto de irbesartán sobre el porcentaje de pacientes que conseguían una
respuesta hipotensora satisfactoria: el porcentaje de pacientes con una
respuesta terapéutica favorable en un análisis integrado de la información de
los 8 estudios era del 56% con la dosis de irbesartán 150 mg/día y del 60-
65% con 300 mg/día, no aumentando con dosis mayores (Reeves y cols,
1998).
- Efecto de irbesartán sobre la presión arterial diastólica media monitorizada
durante 24 horas (ADBP): en el estudio realizado por Fogari y colaboradores
(Fogari y cols, 1997) en 215 pacientes con hipertensión leve-moderada, la
reducción media en la ADBP con placebo, 75 mg/24 h de irbesartán, 150
mg/24 h de irbesartán y 75 mg/12 h de irbesartán fue de –0,2, -5,4, -7,2 y –
7,2 mm de Hg, respectivamente.
2.- Ensayos clínicos comparativos con otros fármacos usados en el
tratamiento de la Hipertensión Arterial
La eficacia antihipertensiva de irbesartán se ha comparado en varios ensayos
clínicos con la de enalaprilo (Larochelle y cols, 1997; Mimran y cols, 1998), atenolol
(Stumpe y cols, 1998), amlodipino (Neutel y cols, 1999), losartán (Kassler-Taub y
cols, 1998; Oparil y cols, 1998) y valsartán (Mancia y cols, 2000).
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15
• Pacientes
En todos estos estudios las comparaciones se realizaron en pacientes con
hipertensión arterial esencial leve-moderada de ambos sexos. Un resumen
de las características de estos pacientes se puede ver en la Tabla 3.
Tabla 3: Características demográficas de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos comparativos
de irbesartán con otros antihipertensores
Referencia Fármaco Dosis/día(Nº de pacientes)
Edad media(DS)
Sexo %(V/M)
Estudios vs Enalaprilo
Larochelle y cols, 1997 IRB 150-300* (121)ENA 20-40* (61)
52,1 (8,9)53,9 (9,2)
(63/37)(56/44)
Mimran y cols, 1998 IRB 75-300* (98)ENA 10-40* (102)
58,2 (11,8)58,4 (10,8)
(54/46)(49/51)
Estudios vs Atenolol
Stumpe y cols, 1998 IRB 75-150* (110)ATN 50-100* (121)
55,4 (11,6)55,9 (9,4)
(62/38)(55/45)
Estudios vs Amlodipino
Neutel y cols, 1999 IRB 150 (89)AML 5 (92) 51 (63/37)
Estudios vs Losartán
Kassler-Taub y cols, 1998 IRB 150 (142)IRB 300 (140)LOS 100 (138)
PLB (147)
53,1 (10,5)55,6 (10,4)55,0 (10,7)53,8 (9,6)
(54/46)(57/43)(50/50)(61/39)
Oparil y cols, 1998 IRB 150-300* (213)LOS 50-100* (219)
53,0 (10,4)53,6 (10,3)
(58/42)(56/44)
Estudios vs Valsartán
Mancia y cols, 2000 IRB 150 (211)
VAL 80 (215)
55 (65/35)
B= blanca, N = negra, O=otras. IRB = irbesartán. ENA = enalaprilo. AML = amlodipino. LOS = losartán. VAL =valsartán. DS = desviación estándar. * indica la dosis máxima a alcanzar si el paciente no responde a la dosisinicial de un fármaco.
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16
• Variables de eficacia
No se dispone de datos sobre la eficacia de irbesartán para reducir la
mortalidad y/o morbilidad asociada con la hipertensión arterial (variables
primarias). Los estudios publicados se han basado en el estudio de variables
de eficacia subrogadas que fueron:
- El cambio experimentado en el valor de la presión arterial diastólica
“valle” (24 ± 3 horas tras la última dosis) a las 12 semanas de
tratamiento.
- El porcentaje de pacientes que conseguían una respuesta hipotensora
satisfactoria definida como una presión arterial diastólica “valle” inferior a
90 mm de Hg o que había experimentado una reducción mayor o igual a
10 mm de Hg del valor basal.
• Diseño de los estudios
Los siete estudios indicados fueron ensayos clínicos multicéntricos,
paralelos, doble ciego y en los que la asignación de un paciente a recibir uno
u otro tratamiento se efectuaba de forma aleatoria.
• Magnitud del efecto
En la tabla 4 se muestra un resumen de los resultados de los siete estudios.
En los estudios comparativos con enalaprilo, atenolol y amlodipino,
irbesartán mostró una eficacia similar en la reducción absoluta de la presión
arterial y en el porcentaje de pacientes que alcanzaban una respuesta
hipotensora satisfactoria. En el estudio realizado por Kassler-Taub y
colaboradores (1998), una dosis diaria de irbesartán de 300 mg/día resultó
ser significativamente superior en términos de reducción de las cifras
tensionales a una dosis de 100 mg/día de losartán. Resultados similares se
han observado en los estudios de Oparil y colaboradores (1998) y Mancia y
colaboradores (2000), este último en pacientes con hipertensión arterial leve.
Sin embargo, la validez del diseño y el análisis de los datos de estos
estudios ha sido discutida en publicaciones posteriores (Markham y cols,
2000; Bunt, 1999(1); Bunt 1999(2)).
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17
Tabla 4: Resultados (eficacia) de los ensayos clínicos comparativos de irbesartán con otros
antihipertensores
Referencia Fármaco Dosis/día(Nº de pacientes)
TAs/TAdbasal
(mm de Hg)
mm de Hg dereducción de
TAs/TAd
% de pacientes quelogra una respuestasatisfactoria
Estudios vs Enalaprilo
Larochelle y cols, 1997 IRB 150-300* (121)ENA 20-40* (61)
175/119177/119
40/3039/31
10098
Mimran y cols, 1998 IRB 75-300* (98)ENA 10-40* (102)
164/101165/102
18/1318/14
6663
Estudios vs Atenolol
Stumpe y cols, 1998 IRB 75-150* (110)ATN 50-100* (121)
158/102158/101
19/1417/15
8888
Estudios vs Amlodipino
Neutel y cols, 1999 IRB 150 (89)AML 5 (92)
/99,7/99,7
/9,4/9,6
Estudios vs Losartán
Kassler-Taub y cols, 1998 IRB 150 (142)IRB 300 (140)LOS 100 (138)PLB (147)
155/101155/100153/101152/100
12/1016/1211/94/5
60635633
Oparil y cols, 1998 IRB 150-300* (213)LOS 50-100* (219)
155/101154/101
18/1414/11
7864
Estudios vs Valsartán
Mancia y cols, 2000 IRB 150 (211)
VAL 80 (215)
148/94
150/96
12/7
8/5
64
44
ENA = enalaprilo. AML = amlodipino. LOS = losartán. VAL = valsartán. * indica la dosis máxima a alcanzar si elpaciente no responde a la dosis inicial de un fármaco.
• Estudios Fase IV y de eficacia a largo plazo
Ninguno de estos estudios ha valorado la eficacia de irbesartán en la
reducción de la mortalidad y/o morbilidad asociada con la hipertensión
arterial (variables primarias). Los estudios publicados se han basado en el
estudio de variables de eficacia subrogadas.
Se ha publicado en forma de abstract la referencia de un estudio en fase IV
(post comercialización de irbesartán) en el que durante 4 semanas se
efectuó un seguimiento de 7314 pacientes con unas presiones arteriales
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18
diastólicas basales en el rango de 90-150 mm de Hg que recibieron
tratamiento con una dosis de 150 mg/día de irbesartán. El porcentaje de
pacientes con respuesta hipotensora fue del 77% con una reducción media
de la presión diastólica de 9 mm de Hg. Los pacientes con una presión
arterial diastólica basal superior a 110 mm de Hg tuvieron una mayor
reducción de su presión (21 mm de Hg) que el resto de pacientes (Markham
y cols, 2000).
Littlejohn y cols (1999) realizaron un análisis de 5 ensayos clínicos abiertos,
multicéntricos en los que se había incluido a 1006 pacientes hipertensos con
presiones arteriales sentados de 150-160/95-100 mm de Hg y en los que se
estudiaba la seguridad y eficacia de irbesartán a largo plazo. En estos
estudios se empezaba el tratamiento con dosis de 75 mg/día de irbesartán
que podían aumentarse cada 2-4 semanas hasta una dosis máxima de 300
mg/día para conseguir unas presiones arteriales con el paciente sentado
inferiores a 140/90 mm de Hg. Si a pesar de alcanzar la dosis de 300 mg/día
no se controlaba la presión arterial podía añadirse otros fármacos
antihipertensivos. Del total de 1006 pacientes incluidos en los 5 estudios,
821 completaron el estudio hasta los 12 meses de evaluación y de estos
821, 520 habían alcanzado las cifras de presión arterial sentados marcadas
como objetivo de los estudios (<140/90 mm de Hg). El 66,2% de los 520
pacientes controlados recibían irbesartán en monoterapia y el resto (33,8%)
precisaron de la adición de otros fármacos (hidroclorotiazida, atenolol,
amlodipino o nifedipino).
• Estudio de la eficacia de irbesartán combinado con otros fármacos
hipotensores
En el estudio de Larochelle y cols (1997. Ver tablas 3 y 4) en el que se
comparó la eficacia antihipertensiva de irbesartán y enalaprilo en pacientes
con hipertensión arterial severa (presiones diastólicas de 115-130 mm de
Hg) se vió que tras 12 semanas de tratamiento solo el 9% de los pacientes
tratados con irbesartán (dosis menores o iguales a 300 mg/día) y el 7% de
los pacientes tratados con enalaprilo (dosis menores o iguales a 40 mg/día)
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19
reducían sus cifras de presión diastólica por debajo de 90 mm de Hg. La
adición de hidroclorotiazida (dosis menores o iguales a 50 mg/día) lograron
un control satisfactorio en el 24 y 18% de los pacientes respectivamente. El
resto de los pacientes precisó de un tratamiento con 3 o 4 fármacos.
Igualmente, en el estudio de Stumpe y cols (1998. Ver tablas 3 y 4) en el que
se comparó la eficacia de irbesartán con atenolol, el 28% de los pacientes
tratados con 150 mg/día de irbesartán y el 36% de los tratados con 100
mg/día de atenolol precisaron de la adición de hidroclorotiazida para
controlar sus cifras tensionales.
Se han realizado varios estudios en los que se ha comprobado la eficacia
antihipertensora de la asociación de irbesartán e hidroclorotiazida. En un
ensayo clínico, controlado con placebo y doble ciego de búsqueda de dosis
se asignó al azar a 683 pacientes con hipertensión leve-moderada a 16
grupos de tratamiento con diferentes dosis de irbesartán (dosis de 37,5, 100
y 300 mg/día) e hidroclorotiazida (dosis de 6,25, 12,5 y 25 mg/día). Tras 8
semanas de tratamiento los cambios medios (reducción en mm de Hg)
respecto a las cifras basales de la presión arterial diastólica tomada con el
paciente sentado eran de –3,5 con placebo, -7,1 a –10,2 para irbesartán en
monoterapia, -5,1 a –8,3 para hidroclorotiazida en monoterapia y –8,1 a –15
para la asociación de ambos fármacos (Kochar y cols, 1999). En otro ensayo
clínico randomizado y controlado con placebo, el cambio en la presión
arterial diastólica tomada con el paciente sentado tras 12 semanas de
tratamiento fue de –4,5 mm de Hg con placebo, -8 mm de Hg con
hidroclorotiazida 12,5 mg, -10 mm de Hg con irbesartán 150 mg y –12 mm
de Hg con hidroclorotiazida 12,5 mg + irbesartán 150 mg (Weber y cols,
1998).
Igualmente, la asociación de irbesartán e hidroclorotiazida se ha mostrado
eficaz en reducir la presión sanguínea de pacientes tratados con irbesartán a
los que posteriormente se añadía la tiazida (Markham y cols, 2000), y de
pacientes tratados con hidroclorotiazida y no respondedores a los que en un
segundo momento se añadía irbesartán (Rosenstock y cols, 1998).
Se ha estudiado la eficacia antihipertensiva a largo plazo de la asociación de
irbesartán/hidroclorotiazida en pacientes con una presión arterial diastólica
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20
sentados de 95-110 mm Hg. Un total de 1098 pacientes siguieron un estudio
de extensión, abierto, empezando con dosis de irbesartán 75
mg/hidroclorotiazida 12.5 mg diarios. Si la presión sistólica/diastólica no
bajaba de 140/90 mm Hg, la dosis se aumentaba secuencialmente cada 2-4
semanas a 150 mg/12. 5 mg y 300 mg/25 mg. Los cambios medios en la
presión arterial sistólica/diastólica en los meses 2, 6, y 12 fueron -19.1/-14.2
mm Hg (n = 941), -20.7/ -15.7 mm Hg (n = 948), y -20.6/-15.6 mm Hg (n =
898), respectivamente. La presión arterial diastólica se normalizó en el 83%
de los pacientes a los 12 meses de tratamiento con la asociación (Raskin y
cols, 1999).
La eficacia antihipertensiva de irbesartán mas hidroclorotiazida se ha
evaluado en pacientes usando una monitorización ambulatoria durante 24
horas de la presión arterial. En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego y
aleatorizado se trataron a 178 pacientes con una presión arterial diastólica
ambulatoria superior a 85 mm Hg con uno de tres posibles tratamientos:
75/12.5 mg o 150/12.5 mg de la asociación irbesartán/hidrochlorotiazida, o
placebo durante 8 semanas. Mayor número de pacientes lograron normalizar
sus cifras con la asociación de los dos fármacos (78%-77%) que con
placebo (29%, p<0.01) (Markham y cols, 2000).
• Estudio de la eficacia de irbesartán en situaciones y/o pacientes
especiales
Varios estudios no comparativos y realizados en un reducido número de
pacientes (publicados en forma de abstract) sugieren que irbesartán puede
inducir la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda de pacientes
hipertensos (Markham y cols, 2000).
En estos momentos se está realizando un ensayo clínico (Study of Irbesartan
in Left Ventricular hypertrophy Regression: SILVER) en el que se evalúa los
efectos tras un año de tratamiento de irbesartán o felodipino sobre la
regresión de la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes hipertensos
(Cohen y cols, 1998). Todavía no se dispone de los resultados publicados de
este estudio.
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21
B.2.) - Tratamiento de la nefropatía de pacientes con diabetes mellitus tipo II
Se han publicado, en forma de abstract, datos preliminares que sugieren que
irbesartán podría tener un efecto nefroprotector en pacientes con diabetes mellitus
tipo II (Pohl y cols, 1997). En estos momentos se están realizando dos grandes
ensayos clínicos multicéntricos (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial o IDNT;
Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria o IRMA II) con el
objetivo de confirmar estos resultados preliminares (Markham y cols, 2000).
B.3.) - Tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva
La eficacia de irbesartán en la insuficiencia cardíaca congestiva se ha estudiado en
tres ensayos clínicos (Tonkon y cols, 2000; Vijai y cols, 1998; Havranek y cols,
1999).
• Pacientes
En los tres estudios se incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca
congestiva grado II-IV (NYHA) y con una fracción de eyección ventricular
izquierda inferior al 40%. Todos los pacientes estaban en tratamiento tiempo
antes de entrar en los estudios con tratamiento convencional al que se
añadió irbesartán o placebo, excepto en el estudio de Havranek y cols (1999)
en el que se suspendieron los inhibidores de la ECA antes de administrar
irbesartán o placebo.
• Variables de eficacia
No se dispone de datos sobre la eficacia de irbesartán para reducir la
mortalidad y/o morbilidad de la insuficiencia cardíaca (variables primarias).
Los estudios publicados se han basado en el estudio de variables de eficacia
subrogadas que fueron:
- La presión capilar pulmonar enclavada
- El tiempo de tolerancia al ejercicio.
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22
- La fracción de eyección ventricular izquierda.
• Diseño de los estudios
- Vijai y cols, 1998: estudio piloto abierto de 12 semanas de duración en el
que se añadió al tratamiento convencional irbesartán 37,5 mg/día o
lisinopril 5 mg/día. La variable principal del estudio fue el tiempo de
tolerancia al ejercicio tras 12 semanas de tratamiento.
- Havranek y cols, 1999: estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y
controlado con placebo. En el estudio se incluyó un período de
preparación simple ciego de 2-14 días. El período de estudio doble ciego
duró 12 semanas. En el estudio se asignaron al azar a 218 pacientes a
recibir: placebo (n=30), irbesartán 12,5 mg (n=48), irbesartán 37,5 mg
(n=47), irbesartán 75 mg (n=46), irbesartán 150 mg (n=47). La variable
principal del estudio fue la presión capilar pulmonar enclavada tras 12
semanas de tratamiento y se valoró por protocolo (completaron el estudio
160 pacientes, es decir el 73% de los que comenzaron el estudio).
- Tonkon y cols, 2000: estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y
controlado con placebo. En el estudio se incluyó un período de
preparación simple ciego de 1-3 semanas. El período de estudio doble
ciego duró 12 semanas. En el estudio se asignaron al azar a 109
pacientes a recibir: placebo (n=52) e irbesartán 150 mg (n=57). La
variable principal del estudio fue el tiempo de tolerancia al ejercicio tras
12 semanas de tratamiento.
• Magnitud del efecto
En el estudio de Vijai y cols (1998) lisinopril e irbesartán produjeron mejorías
similares en el tiempo de tolerancia al ejercicio y en la fracción de eyección
ventricular izquierda. En el estudio de Havranek y cols (1999) se observó
que irbesartán a dosis de 75-150 mg/día mejoraba los parámetros
hemodinámicos y la evolución clínica de la insuficiencia cardíaca comparado
con placebo o con dosis inferiores del propio fármaco. Igualmente, en el
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23
estudio de Tonkon y cols (2000) se apreció con irbesartán una mejoría de los
parámetros hemodinámicos comparado con placebo.
C) Seguridad
1.- Descripción
• Teratogénesis
La teratogenia y potenciales daños embrionarios/fetales de irbesartán se han
estudiado en ratas y conejos a los que se ha administrado el fármaco vía
oral. Estos estudios han mostrado que irbesartán administrado durante la
gestación se asocia a un aumento de toxicidad fetal en ratas,
fundamentalmente hidrouréter y edema subcutáneo, y a un aumento de
abortos y pérdidas postimplantación en conejos a dosis elevadas, que
también se asocian a toxicidad materna. Cuando se administra el fármaco
durante la lactancia se produce un retraso en la ganancia del peso corporal
del lactante. Estos efectos son similares a los observados con otros
inhibidores del receptor AT1 y con los inhibidores de la enzima conversora de
angiotensina (CPMP, 2000). El potencial genotóxico de irbesartán y de la
asociación de irbesartán con hidroclorotiazida se ha estudiado en una
batería de estudios in vitro e in vivo. En estos estudios no se observaron
efectos mutagénicos (CPMP, 2000).
• Eventos adversos
En 49 ensayos clínicos se han incluido un total de 5849 pacientes y
voluntarios de los cuales 4925 recibieron irbesartán. De estos 4925
pacientes, 900 eran mayores de 65 años y 150 superaban los 75 años.
Aproximadamente 1300 pacientes recibieron el fármaco durante más de 6
meses y 400 durante más de 1 año. La incidencia global de eventos
adversos fue del 56,2% en los pacientes tratados con irbesartán y del 56,5%
en los tratados con placebo. En los ensayos clínicos controlados con placebo
tuvieron que suspender el tratamiento un 3,3% de los pacientes tratados con
irbesartán y un 4,5% de los tratados con placebo (CPMP, 2000). El evento
adverso más frecuente fue cefalea (10,6%), pero sólo las infecciones
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respiratorias altas (9%), fatiga (4%), diarrea (3%), traumatismos
musculoesqueléticos (2%), y dispepsia/pirosis (2%), fueron superiores a
placebo (6, 3, 2, 1 y 1%, respectivamente). (PDR, 2000). La incidencia global
de eventos adversos fue similar entre los pacientes tratados con
irbesartán/hidroclorotiazida (59,1%), hidroclorotiazida en monoterapia
(58,2%), irbesartán en monoterapia (56%) y placebo (53,4%) (CPMP, 2000).
La incidencia de tos fue baja (0-4,5% dependiendo de los estudios) y ocurrió
de forma similar en pacientes tratados con placebo, irbesartán e
irbesartán/hidroclorotiazida (CPMP, 2000).
• Eventos adversos potencialmente graves
La incidencia global de eventos adversos graves fue del 1% en los pacientes
tratados con irbesartán y del 1,9% en los tratados con placebo. Los
siguientes eventos potencialmente graves ocurrieron en menos del 1% de
pacientes tratados, pero se produjeron en al menos 5 pacientes tratados con
irbesartán en estudios clínicos. No se conoce la relación de causalidad entre
estos eventos adversos y el fármaco (Physicians’Desk Reference, 2000):
- Cardiovascular: Infarto agudo de miocardio, angina de pecho,
arritmias/trastornos del ritmo cardíaco, parada cardiorespiratoria,
insuficiencia cardíaca, crisis hipertensiva.
- Neurológico: Depresión, accidentes isquémicos transitorios, accidentes
cerebrovasculares.
- En la experiencia post-comercialización: casos aislados de angioedema.
• Eventos adversos. Datos comparativos
La incidencia global de eventos adversos fue del 60% en los pacientes
tratados con irbesartán y del 62,7% en los tratados con controles activos.
La incidencia de eventos adversos fue similar con irbesartán y enalaprilo. En
el estudio de Mimran y colaboradores (1998) la tos apareció en el 10% de
pacientes tratados con irbesartán y en el 17% de los tratados con enalaprilo
(diferencia no significativa (Markham y cols, 2000)). En el estudio de
Larochelle y colaboradores (1997) la tos fue significativamente mas
frecuente en los pacientes tratados con enalaprilo que en los tratados con
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irbesartán (13,1 vs 2,5%). Sin embargo, en este estudio solo el 9 y el 7% de
los pacientes tratados con irbesartán y enalaprilo acabaron el estudio (12
semanas) en monoterapia (Larochelle y cols, 1997).
2.- Contraindicaciones y precauciones
• Contraindicaciones
- hipersensibilidad a cualquier componente del producto
- Gestación y lactancia: El uso de fármacos que actúan directamente
sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer
trimestre de la gestación se ha asociado a lesiones fetales y
neonatales incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal,
anuria, insuficiencia renal reversible e irrevesible, y muerte.
También se han descrito casos de oligohidramnios,
presumiblemente por una disminución de la función renal fetal, y el
oligohidramnios a su vez se ha asociado con contracturas de las
extremidades fetales, deformaciones craneofaciales y el desarrollo
de pulmones hipoplásicos (Physicians’Desk Reference, 2000).
• Precauciones
- Disminución del volumen intravascular – Existe riesgo de
hipotensión arterial sintomática en pacientes con reducción del
volumen y/o sodio por tratamientos con diuréticos, restricción de sal
de la dieta, diarrea o vómitos. Esta condición debe corregirse antes
de administrar el irbesartán.
- Hipertensión renovascular – Existe un riesgo de hipotensión arterial
severa e insuficiencia renal cuando pacientes con una estenosis
bilateral de la arterial renal o estenosis de la arteria renal del riñón
funcionante en un monorreno son tratados con fármacos que
afecten al sistema renina-angiotensina-aldosterona.
- Alteración renal y trasplantados renales – se recomienda en estos
pacientes medir periódicamente las concentraciones de potasio y
creatinina cuando se les trate con irbesartán.
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- Pacientes con riesgo de hiperpotasemia – en pacientes con
estenosis de válvulas aórtica y/o mitral y miocardiopatía hipertrófica
obstructiva debe monitorizarse estrechamente las concentraciones
séricas de potasio.
- Aldosteronismo primario – estos pacientes no suelen responder a
fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. En estos
pacientes no es recomendable usar irbesartán.
- Conducción de vehículos – El efecto de irbesartán sobre la
conducción no se ha estudiado. (CPMP, 2000).
3.- Interacciones
- Diuréticos y otros antihipertensivos – aumentan los efectos hipotensores,
aunque irbesartán se ha administrado sin problemas a dosis de hasta
300 mg/día en asociación con beta-bloqueantes, calcio antagonistas y
tiazidas. En pacientes tratados previamente con diuréticos existe el
riesgo de disminución de volumen e hipotensión.
- Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio – el uso
concomitante puede asociarse a un riesgo de hiperpotasemia igual que
con otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina.
- Litio – el uso concomitante de litio e inhibidores de la ECA se ha asociado
a casos de aumento de concentraciones y toxicidad del litio y por ello se
recomienda tomar precauciones con irbesartán ya que no es posible
excluir que pueda ocurrir una interacción de este tipo.
- Otras interacciones – La farmacocinética de digoxina no se ha alterado al
administrarla conjuntamente con irbesartán en voluntarios sanos.
Irbesartán no se afecta por la co-administración de hidroclorotiazida. In
vitro se han descrito interacciones entre irbesartán y warfarina,
tolbutamida (substratos CYP2C9) y nifedipino (inhibidor CYP2C9).
Aunque estos datos no se han confirmado en estudios farmacocinéticos
en voluntarios sanos varones. Con la información disponible actualmente
no es posible excluir la posibilidad de interacciones con fármacos cuyo
metabolismo dependa del CYP2C9 (CPMP, 2000).
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D) Pauta terapéutica e indicaciones
Irbesartán ha sido aprobado para su uso en el tratamiento de la hipertensión
arterial esencial (CPMP, 2000).
La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 150 mg diarios
administrados en una dosis, con o sin comida. En pacientes hemodializados
y ancianos mayores de 75 años puede considerarse una dosis inicial de 75
mg diarios. En los pacientes que se controlen de forma insuficiente con la
dosis de 150 mg/día puede aumentarse la dosis a 300 mg/día o añadir otros
antihipertensivos, especialmente hidroclorotiazida a dosis de 6,25-25 mg/día
que ha demostrado tener un efecto aditivo en ensayos clínicos (CPMP).
Alteración renal – no es necesario realizar ajustes de la dosis en casos de
insuficiencia renal leve-moderada. No se conoce la dosis a administrar en
casos de insuficiencia renal grave. Debe considerarse iniciar el tratamiento
con una dosis menor (75 mg/día) en pacientes mayores de 75 años.
Alteración hepática - no es necesario realizar ajuste de la dosis. No hay
experiencia clínica con pacientes con alteraciones hepáticas graves.
Ancianos - no es necesario realizar ajuste de la dosis. Debe considerarse
iniciar el tratamiento con una dosis menor (75 mg/día) en pacientes mayores
de 75 años.
Niños y adolescentes– No se ha establecido la farmacocinética, seguridad y
eficacia de este fármaco en menores de 18 años.
Disminución del volumen intravascular – la disminución del volumen y/o
sodio debe corregirse antes de administrar el irbesartán.
E) Farmacoeconomía
• Estudios de Farmacoeconomía
Hasta el momento solo se ha publicado un estudio coste-efectividad
comparativo de los fármacos bloqueantes del receptor AT1, incluyendo
irbesartán, en el tratamiento de la hipertensión (Anderson y cols, 2000). En
este estudio se calculó la relación coste-efectividad de candesartán, losartán,
valsartán e irbesartán en clínicas privadas de Sudáfrica encontrando que
candesartán fue mas coste-efectivo que los otros fármacos, no encontrando
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diferencias significativas entre ellos. Este resultado se basa en la asunción
de diferencias en la magnitud de la reducción de la presión arterial diastólica
entre los distintos fármacos. Sin embargo, basándose en un meta-análisis en
el que se ajustaron las diferencias entre los estudios con losartán, valsartán,
irbesartán y candesartán, la FDA concluyó que no existen diferencias entre
los bloqueantes del receptor AT1 en la eficacia reductora de la presión
arterial (Willenheimer y cols, 1999) con lo que la premisa de la que parte el
estudio de Anderson y colaboradores es cuanto menos discutible.
• Precios comparativos
En la tabla 5 se indica el coste diario de un tratamiento hipotensor con
irbesartán comparado con el de algunos de los fármacos hipotensores
disponibles en el mercado español.
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Tabla 5 - coste diario de un tratamiento hipotensor calculado con las dosis iniciales establecidas para
algunos de los fármacos hipotensores mas utilizados en nuestro país.
Fármaco Especialidad(Laboratorio)
Dosis diariatotal
Envase. Precio (Ptas). Coste (Ptas)tratamiento/día
Captoprilo Capoten (Squibb) 25-150 mg Comp 25 mg (env 60). 2813.Comp 50 mg (env 30). 2818.Comp 100 mg (env 15). 2823.
47-282
Enalaprilo Renitec(Merck S&D)
5-40 mg Comp 5 mg (env 60). 1990.Comp 20 mg (env 28). 3315.
33-237
Amlodipino Norvas (Pfizer) 2,5-10 mg Comp 5 mg (env 30). 2927.Comp 10 mg (env 30). 4389.
98-146
Diltiazem Dinisor Retard(Parke Davis)
120-360 mg Comp 120 mg (env 40). 4449.Comp 180 mg (env 30). 4995.
111-333
Verapamilo Manidon Retard(Knoll)
120-480 mg Comp 120 mg (env 60). 1298.Comp 240 mg (env 30). 1856.
22-124
Atenolol Tenormin(Zeneca)
25-100 mg Comp 50 mg (env 60). 1465.Comp 100 mg (env 60). 3216.
24-54
Hidroclorotiazida Ameride 5/50 (DuPont Pharma)
12,5-50 mg Comp 5 mg amiloride y 50 mg dehidroclorotiazida (env 60). 766.
13
Clortalidona Higrotona(Novartis)
12,5-50 mg Comp 50 mg (env 30). 434. 14
Candesartán Atacand (Astra) 8-16 mg Comp 8 mg (env 28). 4305.Comp 16 mg (env 28). 4695.
154-168
Irbesartán Aprovel (Sanofi) 150-300 mg Comp 150 mg (env 28). 4305Comp 300 mg (env 28). 5784
154-207
Losartán potásico Cozaar (MerckS&D)
25-100 mg Comp 12,5 mg (env 7). 613.Comp 50 mg (env 28). 4305.
175-307
Valsartán Diovan (Novartis) 80-320 mg Caps 80 mg (env 28). 4305.Caps 160 mg (env 28). 6204.
154-443
Especialidad y dosis recomendada se tomaron de las recomendaciones del Joint National Committee onprevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (1997). Precios (PVP IVA incluído)tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España:http://www.cof.es/bot/farma.htm.
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F) Conclusiones
Irbesartán es similar en su eficacia antihipertensora al resto de antagonistas AT1,
enalaprilo, atenolol y amlodipino. Tiene la ventaja sobre los inhibidores de la ECA
de un menor riesgo de tos. Faltan evidencias que demuestren si irbesartán reduce
la morbilidad y mortalidad asociada a la hipertensión arterial y si posee un efecto
cardio- y nefro- protector. Mientras no se disponga de esta información, irbesartán,
al igual que el resto de antagonistas AT1, no puede considerarse un fármaco de
primera línea en el tratamiento de la hipertensión arterial y su lugar en la
terapéutica se circunscribiría al tratamiento de pacientes en los que esté indicado
un inhibidor de la ECA pero no lo toleren.
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