Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Mediche Anno Accademico 2006/2007
La genomica nutrizionale NUTRIGENOMICA studia le interazioni tra dieta e geni. I nutrienti presenti nel cibo possono regolare e/o alterare lespressione e/o la struttura dei geni, oppure possono agire in maniera differente sui vari individui a seconda del loro patrimonio genetico. Studiando il legame che intercorre tra geni, nutrienti specifici e malattie diabete cardiopatie tumori sindromi neurodegenerative invecchiamento sarebbe possibile formulare un programma di alimentazione modellato sul profilo genetico del soggetto.
Il nuovo (?!) campo (o mercato?!) della genomica nutrizionale sta decollando sia in America che in Europa. Allo stato attuale, la genomica nutrizionale non andata molto oltre rispetto alle direttive di sana alimentazione, attente ma pur sempre standard. Il campo della nutrigenomica inoltre si interseca con quello degli alimenti funzionali.
Oggi discutiamo tutti di radicali liberi, presto parleremo di nutrigenomica e nessuno ci risponder nutri che?. Sapremo tutti che la scienza che ci aiuter a restare sani e giovani pi a lungo: come? Intervenendo direttamente sul nostro DNA con la medicina pi consigliata dai tempi di Ippocrate: il CIBO. Lelisir di giovinezza quindi sembra che abbia a che fare con il cibo, con nutrienti disparati come il curry, il vino rosso, il licopene, unit ORAC e il DNA.
ALIMENTAZIONEMetionina Tetraidrofolato S-adenosilmetionina Metionina sintasi Serina Glicina
Accettore di metili Accettore metilato
Vitamina B12S-adenosilomocisteina
5,10 metilentetraidrofolato 5,10 MTHF reduttasi
NADPH NADP +
5 Metiltetraidrofolato Omocisteina
Cistationina b-sintasi
Vitamina B6
uridilato
timidilato
Cistationina
5,10-metenil-THF e 10-formil-THF
Cisteina
Purine: adenina e guanina
Solfato+H O 2
Visione dinsieme del metabolismo dei folati e della vitamina B12Urine
Curry, 'elisir di giovinezza, per il cervelloIl CURCUMINO, pigmento che regala il tipico colore giallo ocra alla spezia orientale, sembrerebbe proteggere i neuroni da malattie degenerative. A scoprire il segreto della popolazione dell'India, dove Alzheimer e Parkinson hanno un'incidenza sette volte minore che negli Usa, uno studio italo-americano condotto dall'Istituto di Scienze Neurologiche del CNR di Catania in collaborazione con il Rockfeller Neuroscience Institute di Washington e coordinato da Giovanni Scapagnini.
Il curry una miscela di aromi e spezie di origine indiana, tostati in padella e poi pestati finemente, dalla composizione molto variabile. I componenti principali sono: il curcumimo (a cui si deve il colore giallo carico dei cibi cucinati con il curry), il cardamomo, il coriandolo, il pepe nero, lo zenzero, la noce moscata, ma anche fieno greco, chiodi di garofano, cannella e peperoncino. La parola curry europea e deriva dal nome cari (assegnatogli dal popolo Tamil dellIndia meridionale e del nord di Ceylon), che significa salsa.
ROS SPECIE REATTIVE DELL O2Lossigeno per il suo potere ossidante si comporta come un forte accettore di elettroni e ci porta alla formazione di vari intermedi reattivi noti come Specie Reattive dellOssigeno o ROS Radicali liberi: molecole con ndispari di e- negli orbitali esterni instabili e molto reattivi Radicali di O (ROS) Radicali di N (RNS) Radicali tiolici superossido idrossile ossido nitrico diossido nitrico perossinitrito Perossido di idrogeno Acido ipocloroso
ROS
Reazioni chimiche di formazione dei ROS
Reazioni chimiche di formazione dei ROSMitocondri 2 O2 + 2H+e-
O2SOD
Ossidasi
O2 +
Radicale superossido
H2O2
O2
Perossido di idrogeno
H2O2 + Fe2+ (o Cu 1+) Reazione di Fenton
OH- +
OH
+ Fe3+ (o Cu 2+)
Radicale idrossilico
H2O2 +
O 2idrolisi
O2 +
OH- +
OH
Reazione di Haber-Weiss
Radicale idrossilico
H2O
H
+
OH
Radicale idrossilico
Fonti endogene Mitocondri Perossisomi NADPH ossidasi Citocromo P450
Difese antiossidanti Sistemi enzimatici SOD, CAT, GSH-Px Sistemi non enzimatici Glutatione, vitamine A E C B6 B9, chelanti
Fonti esogene Raggi UV Radiazioni ionizzanti Inquinamento Fumo Chemioterapici
Alterazione di funzioni fisiologiche
ROS omeostasi
Alterazione di funzioni fisiologiche Danni casuali Danni specifici
Crescita Fagocitosi Apoptosi Detossificazione
normalitInvecchiamento Malattia Morte cellulare
Danni ossidativi provocati dai ROSLe macromolecole biologiche pi esposte al danno ossidativoOssidazione dei residui aa (pro, lys, arg, hys) Ossidazione dei gruppi SH di metionina e cisteina Formazione di ponti disolfuro intra- e inter-molecolari Perdita di attivit delle metalloproteine emoproteine, Cu/ZnSOD Frammentazione peptidica
Proteine
DNA
Rottura o riarrangiamento della doppia elica Ossidazione delle basi puriniche e pirimidiniche Formazione di isoprostani da acido arachidonico -linolenico omega-3 Le LDL ossidate captate dai macrofagi infiltrano la parete arteriosa cellule schiumose ateroma
Mutazioni G T
PUFA LDL
NO PGI2 prostaciclina molecole di adesione infiltrazione cellulare tono vasomotorio aggregazione piastrinica
Teoria dei radicali liberi sullinvecchiamentoHarman formul tale teoria a met degli anni cinquanta (1956) declino del sistema immunitario invecchiamento eccesso di ROS
insorgenza di malattie cronico-degenerative aterosclerosi, malattie cardiovascolari, diabete, cancro, declino cognitivo, malattie neurodegenerative, demenza Disordine strutturale Disordine strutturale Perdita fluidit di membrana LDL ossidate
DNA Proteine PUFA LDL
Malattie cronicodegenerative
ROS
Aterosclerosi
Funzioni benefiche dei ROSI ROS sono mediatori essenziali di importanti reazioni biologiche protettive per la salute delluomo Fagocitosi Neutrofili e macrofagi quando fagocitano batteri e microrganismi vanno incontro alla cosiddetta esplosione ossidativa con iperproduzione dei ROS ed eliminazione dellospite dannoso poliziotto o angelo custode della cellula Processo biologico destinato alla eliminazione selettiva di cellule precancerose e cancerose, di cellule infettate da virus, di cellule danneggiate, che possono nuocere. Trasduzione di segnali mitogenici Reazioni di detossificazione di sostanze tossiche farmaci cancerogeni chimici
Apoptosi
Altre
La terapia antiossidante
Dannosa
Utile
DannosaNo riduzione dellincidenza di cancro al polmone Pi alta incidenza di cancro al polmone e di mortalit tra i fumatori che ricevevano -carotene
Trial clinico ATBC in maschi fumatori N. Engl. J. Med., 1994
Trial clinico CARET in fumatori e lavoratori dellasbesto Omenn, N. Engl. J. Med., 1996
cancro al polmone
UtileDiminuzione incidenza di cancro della prostata con la vitamina ENelle persone che assumono antiossidanti con la dieta in particolare b-carotene, vit. E, vit.C, selenio da soli o in associazione come farmaci o per via naturale con vegetali
cancro gastrico cancro del colon cancro della prostata cancro esofageo cancro del polmone in non fumatori
Minore incidenza
Benefici della vitamina E nella malattia di Alzheimer Sano, N. Engl. J. Med., 1997
AV, in review Salganik, 2001
IperROSproduttori
A rischio di cancro, malattie cardiovascolari, neurodegenerative cataratta a causa del danno ossidativo dei costituenti cellulari Potrebbero risultare efficienti
Antiossidanti
IpoROSproduttori
A rischio di cancro a causa della minore attivit delle reazioni biologiche protettive dei ROS quali la fagocitosi, lapoptosi, la detossificazione
Antiossidanti
Potrebbero risultare non efficienti a causa di Blocco apoptosi e detossificazione Interferenza con chemioterapici pro-apoptotici
Biomarkers di stress ossidativobiomolecole ossidate Lipidi DNA Proteine
antiossidanti
Vitamine A - E - C b-carotene folati B12 - B6 selenio Mg Zn Cu omocisteina SOD - CAT - GSH-Px GSH-Rx TRX1 nel GR
Biomarkers di ossidazione lipidica1. Sostanze reattive dellacido tiobarbiturico (TBARS) Il saggio TBARS su plasma Poco specifico per interferenza con altri substrati del TBA Saggio spettrofotometrico che misura un cromogeno che si sviluppa tra l TBA e malonildialdeide (marker di lipossidaz.) Si preferisce quindi usare lHPLC perossidazione di acidi grassi n-6 pentano perossidazione di acidi grassi n-3 etano test semplice ma poco specifico
2. Idrocarburi volatili
3. F2-isoprostani Derivano dalla perossidazione ROS-indotta degli acidi arachidonico e linolenico costituenti fondamentali delle membrane Sono molecole prostaglandino-simili Lisoprostano pi abbondante la 8-isoprostaglandinaF2 (8isoPGF2) Si dosano sulle urine meglio che sul siero Metodo della GS/MS costoso per screening ma sensibile e specifico Saggio immunoenzimatico meno specifico per reazioni crociate con altri prostanoidi
Biomarkers di danno ossidativo del DNA1. 8-oxo-deossiguanosina (8-oxo-dG) il marker pi usato per valutare il danno ossidativo del DNA Lossidazione del C-8 della guanina provoca una trasversione G T nel DNA Misurata su DNA di linfociti e di altri tessuti e sulle urine HPLC, GC/MS, ELISA
2. Autoanticorpi verso HMdU LHMdU deriva dallossidazione della timina Luomo produce autoanticorpi contro HMdU Dosaggio con ELISA 3. COMET assay (variante con Endonucleasi III) Elettroforesi su microgel del DNA singole cellule Se ci sono danni allelica, il DNA si rilassa e assume laspetto della coda di una cometa lampiezza della cometa proporzionale al danno e al numero di breaks sul DNA
Biomarkers di ossidazione delle proteineProteine carbonilate Plasma Saggio colorimetrico convenzionale con dinitrofenilidrazina Saggio ELISA Elevati valori di proteine carbonilate sono associate con malattia di Alzheimer, Parkinson, distrofia muscolare di Duchenne, artrite reumatoide
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