LE POINT SUR LES
PATHOLOGIES HEREDITAIRES
DE SURCHARGE EN FER
Le Métabolisme du fer
Synthèse de l’hème
Fer = élément paradoxal
Indispensable à la vie Toxique
Transport de O2
Respiration cellulaire
Fonctions vitalesSynthèse d’ADN
Radicaux libres
Existe sous deux formes Fe2+ Fe3+ peu solubles au pH physiologique
Métabolisme xénobiotiques …
Circulation
Pertes1-2 mg/J
Absorption
3 mg
Utilisation
300mg
20-25 mg/Jferritine
Stockage
Utilisation
1-2 mg/J
300 mg
2,5 g
1,6 g
Le fer dans l’organisme 4-5g
L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER
Entérocytes Différenciés
ABSORPTION
Fe2+DCYTBFe3+
Ferritine
?
Ferroportine Héphaestine
Hème
Fe2+
Biliverdine
HMOX1
+ apoTf holoTf
Hème
HCP1DMT1
DAP
L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER
Entérocytes Différenciés
ABSORPTION
Fe2+DCYTBFe3+
Ferritine
?
Ferroportine Héphaestine
Hème
?
Hème
Fe2+
Biliverdine
HMOX1
+ apoTf holoTf
HCP1DMT1
DAP
Ferritine
DMT1 / NRamp2
- Transporteur membranaire de cations métalliques divalentsFe2+, Zn2+, Mg2+, Cu2+
- Conservation au cours de l’évolution : protéines similaireschez les vertébrés, µorganismes, insectes, plantes
- 2 isoformes DMT1- IRE duodénum DMT1 non IRE endosome
- Expression fortement inductible par la carence en fer
Natural Resistance Associated Macrophage Protein
DAP (DMT1 associated protein)
- Expression majoritaire dans l’intestin et le colon
- Co-localisée avec DMT1- IRE dans le duodénum
- DAP interagit avec DMT1- IRE
- Régulation post-transcriptionnelle par le fer intracellulaire
L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER
Entérocytes Différenciés
ABSORPTION
DMT1
Fe2+DCYTBFe3+
Ferritine
?
Ferroportine Héphaestine
Hème
?
Hème
Fe2+
Biliverdine
HMOX1
+ apoTf holoTf
HCP1DAP
HCP1 (Heme Carrier Transporter 1)
HCP1 serait le transporteur du fer héminique
– Chez le rat identification d’une protéine localisée au niveau e de la bordure en brosse du duodénum – Médie le transfert du fer héminique quand exprimée dans les cellules HeLa et les oocytes de xénopes
– HCP1 est régulée par le statut en fer : déficit en fer protéine localisée au pôle apical entérocytes surcharge en fer protéine migre vers le cytoplasme
– HCP1 mRNA fortement exprimés dans le duodénum régulés par l’hypoxie mais pas par le fer
L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER
Entérocytes Différenciés
ABSORPTION
DMT1
Fe2+DCYTBFe3+
Ferritine
?
Ferroportine Héphaestine
Hème
?
Hème
Fe2+
Biliverdine
HMOX1
+ apoTf holoTf
HCP1DAP
La Ferritine
– Hétéropolymère de 24 sous-unités, assemblées en sphère
creuse pouvant contenir 4000 atomes de fer sous forme Fe3+
- Deux types de chaînes polypeptidiques:
• H (heart ou heavy) et L (liver ou light)
• Synthèse dans toutes les cellules
• Variation du rapport H/L selon les tissus
- Propriétés physico-chimiques différentes
• Chaîne H activité ferroxydase (Fe2+ Fe3+)
• Chaîne L catalyse la formation du noyau Fe3+
L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER
Entérocytes Différenciés
ABSORPTION
DMT1
Fe2+DCYTBFe3+
Ferritine
?
Ferroportine
Héphaestine
Hème
?
Hème
Fe2+
Biliverdine
HMOX1
+ apoTf holoTf
HCP1DAP
La Ferroportine
– Transporteur membranaire (9 ou 10 domaines) • Sortie du fer au pôle basolatéral de l’entérocyte• Sortie du fer des macrophages
– La ferroportine serait la seule protéine d’export du fer
– Expression majoritaire dans les entérocytes, les macrophages du foie et de la rate, le placenta
– Expression contrôlée par l’hepcidine
L’Héphaestine
– Oxydation Fe2+ Fe3+
– Famille des oxydases Cu-dépendantes 50% à céruloplasmine
L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER
Entérocytes Différenciés
ABSORPTION
DMT1
Fe2+DCYTBFe3+
Ferritine
?
Ferroportine
Héphaestine
Hème
?
Hème
Fe2+
Biliverdine
HMOX1
+ apoTf holoTf
HCP1DAP
La Transferrine
surcharge tissulaire et/ou dommages cellulaires
– Synthétisée et sécrétée par le foie
– Deux sites de fixation pour Fe3+
– Conditions N : Saturation 30%
– Capacité de fixation saturée apparition de fer libre
diffusion passive ou ?
Fe2+
TfR
Circulationsanguine
Cellule
IREG-1Endosome
Acidification
Transferrine
Apo-Tf
Recyclage
Fe3+
Fe3+
Fe2+
DMT1
Ferritine
Mitochondrie
Captation du fer par les cellules utilisatrices
Récepteurs de la Transferrine
- Glycoprotéine homodimérique transmembranaire
- Présente à la surface de tous les types cellulaires
- Fixe 2 molécules de transferrine
TfR1
TfR2- 66% de similitude avec TfR1
- Exprimé principalement dans le foie
- Affinité de la transferrine 30 fois plus faible
Fe2+
TfR
Circulationsanguine
Cellule
IREG-1Endosome
Acidification
Transferrine
Apo-Tf
Recyclage
Fe3+
Fe3+
Fe2+
DMT1
Ferritine
Mitochondrie
Captation du fer par les cellules utilisatrices
Synthèse de l’hèmeBiogénèse des Fe-S
Régulation de la synthèse de protéines clés du métabolisme du fer
FOIE
Internalisation et dégradation de la ferroportine
ferroportine
lysosome
Inhibitionde l’export
DMT1
ferritine
Homéostasie du fer dans l’organisme
HMOX1GR sénescent
Fe2+
Hepcidine25 aa
Inflammation
Fe? HJV
HFE TfR2
IL6
Classification des surcharges en fer héréditaires
généralisées
Les formes juvéniles
Autosomiques récessives
Type I HFE Type 3 TfR2
Autosomique dominante
Type 4 SLC40A1 (ferroportine)
Les formes adultes
Type 2A HJV Type 2B HAMP
L’HEMOCHROMATOSE de Type I
- Maladie héréditaire monogénique
- Transmission autosomique récessive
- Fréquence 3-5‰ en Europe du nord
- Hyperabsorption intestinale du fer surcharge généralisée
- Trois phases :
• Phase de latence
• Expression biologique FeS
CS transitoire puis permanente
Ferritine
• Maladie clinique 30 - 40 ans chez l’homme
Arthralgies
Mélanodermie
Cardiopathie
Cirrhose Hépatocarcinome
HEMOCHROMATOSE : TABLEAU CLINIQUE
Atteintes endocriniennesmultiples
- Diagnostic : signes chroniques peu caractéristiques
• Asthénie
• Arthralgies
• Elévation modérée des transaminases
- Traitement : soustractions sanguines
• Volume soustrait et rythme
• Bénéfices liés à la précocité du diagnostic
• Mise en place précoce
Espérance de vie du malade = Espérance de vie de la population
HEMOCHROMATOSE de Type I
31 4 65 72
ATG p.Cys282Tyr TGA AATAAA
- Gène HFE (Feder et al.1996)
- Chromosome 6 en 6p.22.2
93%95%
77%
73% 69% 68% 44%
81%
89%
91%
100%
85%
Homozygotie p.Cys282Tyr chez les hémochromatosiques
1 2 3 4 65 7
ATGp.Cys282Tyr
TGAAATAAA
p.Glu168Xp.Trp169X
Autres mutations de HFE1
IVS3 + 1G T
p.Gln283Pro
- E168X (1,16%) et W169X (0,2%) – Nord de l’Italie
- mutations privées
p.His63Aspp.Ser65Cys
Polymorphismes de HFE1
- p.Ser65Cys : Fréquence : 3,3 %
p.Cys282Y / p.Ser65Cys : données
- p.His63Asp : Exclusive de p.Cys282Tyr
Fréquence : 16 %
p.Cys282Tyr /p. His63Asp : 2,5%
Susceptibilité à la surcharge en fer
Surcharge en fer < homozygotes p.Cys282Tyr
Hémochromatose type I
PROTEINE HFE
3
1
SS
2
C282Y
S S
2M
- Protéine HFE HLA Classe I- like
- Localisation : Entérocytes indifférenciés
Foie
Macrophages
- Routage à la membrane : liaison à la 2M
- Mutation p.Cys282Tyr : liaison HFE - 2M
- Complexe HFE- TfR1
de l’affinité du récepteur pour son ligand de l’entrée du fer dans la cellule
« HFE sensor » ??
HEMOCHROMATOSE TYPE 3
- Transmission autosomique récessive, - Tableau clinique similaire à l’hémochromatose type I - Gène TfR2 - localisé en 7q22
- Protéine TFR2 : Pas de régulation par le fer intracellulaire Pas d’interaction avec HFE - Rôle dans le métabolisme du fer ? Absence de gène fonctionnel = surcharge en fer
- Mutations décrites dans familles d’origine sicilienne, italienne, portugaise, française
HEMOCHROMATOSE TYPE 4
- Transmission autosomique dominante
- Anomalie biologique : Hyperferritinémie majeure Saturation Tf normale,
subnormale Précoce
- Histologie : Dépôts de fer prédominent dans les cellules de Küpffer
- Hémochromatose de type 4 ou Syndrome ferroportine Fréquence non
négligeable Pronostic plus favorable
1 2 73 4 5 6 8
Ala77Asp
Trp158LeuVal162del
Asp181ValAsn185AspGly204Ser Arg371Trp Gly490Asp
Gly80SerArg88Gly
Asn144HisAsp157Gly
Gln182His Gly323Val
- Gène SLC40A1 localisé en 2q32 : nombreuses mutations
HEMOCHROMATOSE TYPE 4
- Mutation perte de fonction Entérocyte pas de conséquence Macrophage Anémie abs intes Fe
surcharge en fer
- Mutation résistance à l’hepcidine expression en continu de ferroportine dans l’entérocyte
HEMOCHROMATOSES JUVENILES
- Pathologie rare, transmission autosomique récessive
- Début précoce, évolution rapide Troubles endocriniens et myocardiopathie
- Expression identique dans les deux sexes
- Type 2A
- Type 2B
HEMOCHROMATOSE JUVENILE TYPE 2A
- Gène HJV codant l’hémojuvénile
- Protéine de 426 AA comportant plusieurs domaines fonctionnels : . Transmembranaire . RGM (« repulsive guidance molecule »; guidage des neurones ) . Von Willebrand « like »
- Fonction biologique inconnueInter-action entre Hémojuvéline et HepcidineSujets mutés = hepcidine indétectable dans les urines
Exon 2
5’ 3’
Exon 1 Exon 3 Exon 4
ATG
N269fsX311 R288W R335Q I222N E302K C361R G319fsX341 N372D G250V G320V R385X
V74fsX113 G99V D149fsX245 C80R R176C S85P R131fsX245 W191C G99R A168D S205R L101P F170S H180R S105L D172E
hémojuvéline
Protéine prédite par PfamGRP RGD vWD
GRP : Protéine riche en glycineRGD : Arginine – Glycine – Acide AspararartiqueartiquevWD : domaine von Willebrand like
21 - 78 98 - 100 167 - 310
HEMOCHROMATOSE TYPE 2B
- gène HAMP HEPCIDINE
Hepcidine : régulateur central de l’homéostasie du fer précocité et gravité des hémochromatoses liées
aux taux résiduels d’hepcidine
- Peptide antibactérien de 25 AA, riche en cystéine
- 5 mutations homozygotes décrites
DIAGNOSTIC Cs transferrineEt/ou ferritine
HFE
Hétérozygotie composite HFE
Syndrome ferroportine
Syndrome dysmétabolique
Cs > 65%Cs 45 - 65%
Type 2A ou 2BType 3 TfR2Type 1 mutation?Digénisme ?
Syndrome ferroportine Ft >1000 µg/L
Cs normal, abaissé
Homozygote p.Cys282Tyr Homozygotep.Cys282Tyr
Autres Pathologies
Hémochromatose néonatale
Hémochromatose des africains
Acéruloplasminémie
Atransferrinémie
Syndrome GRACILE
Les Recommandations de l’H.A.S.
(Haute Autorité de Santé)
PRISE EN CHARGE
DE
L’HEMOCHROMATOSE HFE
Sujet connu pour être p.Cys282Tyr/p.Cys282Tyr
Situation du problème
Quelle prise en charge diagnostique et thérapeutique ?
Classification du sujet p.Cys282Tyr/p.Cys282Tyr
0
1
2
3
4
STf STf
Ferritine Ferritine
SAQV
STf
SCPV
Ferritine
STf
SAQV
>45% >300 H>200 F
Quel traitement ?
Quel suivi ?
STf
01
23
4
STf
Ferritine Ferritine
SAQV
STf
CPL
Ferritine
STf
SAQV
0 0 SAIGNEES
Phase d’induction
7ml/kg/semaine
STOCKde FER
Ferritine 50
( 550ml)
Phase d’entretien
Objectif
Ferritine 50
Quel suivi ?
Evaluation clinique
/ 3ans / an à chaque saignée
Evaluation biologique
STf + Ferritinémie
/ 3ans / an Induction Entretien
01
23
4
STf STf
Ferritine Ferritine
SAQV
STf
CPL
Ferritine
STf
SAQV
0
IRONSTORES
Ferritine
7ml/kg/semaine
STOCKde FER
Ferritine 50
( 550ml)
IRONSTORES
7ml/kg/semaine
STOCKde FER
Ferritine 50
( 550ml)
Ferritine300 (H)200 (F)Tous les mois
Toutes les 2 saignées
IRONSTORES
7ml/kg/semaine
STOCKde FER
Ferritine 50
( 550ml)
Hb
(>11 g/dl)
Ferritine 50
Ferritine toutes les 2 saignées
Hb dans les 8 jours qui précèdent la saignée
Lieu
EFS
Cabinet médical
Cabinet IDE
Domicile
Hôpital (Hôpital de jour)
LieuHôpital
EFS
Cabinet médical
Cabinet IDE
Domicile
(L.A.M.)
« Bien qu’il s’agisse d’un geste thérapeutique, la réalisation des saignées au sein des LAM paraît au groupe de travail une option dont il faut encourager le développement.
Celle-ci permettrait en effet de bénéficier du maillage de proximité des LAM sur l’ensemble du territoire, d’un niveau de sécurité certain et des possibilités de gestion des déchets.
Cette possibilité nécessite cependant une modification de la législation en vigueur. »
Conseil Génétique
Parents du 1er degré
Fratrie
Enfants
Parents
Test Génétique
Sat. Tf + Ferritine
Informés par le probant lui-même
( 18 ans)
CONCLUSION
Si des avancées importantes ont été faites dans
• la compréhension du métabolisme du fer
• le démembrement des surcharges en fer
De nombreuses questions concernant les relations
entre les protéines intervenant dans l’homéostasie
du fer restent encore sans réponse
LABORATOIRE DE GENETIQUE MOLECULAIRE - CHU A. MOSSER
V DEHAIS V. DAVID
UMR 6061
J.Y LE GALLJ. MOSSERP. FERGELOT V. DAVID
SERVICE DES MALADIES DU FOIE - INSERM U522
Y. DEUGNIERP. BRISSOTO. LOREAL
Top Related