Le linee guida per la terapia
dell’HAE e degli attacchi acuti
Alessandra Vultaggio
STRATEGIE TERAPEUTICHE PER L’HAE E PROBLEMI SPECIFICI
• Prevenire gli attacchiPrevenire gli attacchi• Trattare i pazienti quando stanno bene• Trattare i pazienti per tutta la vita
• Ridurre la durata degli attacchi Ridurre la durata degli attacchi • Non aspettare a trattare un’attacco di HAE• Variabilità nella risposta
• Eliminare la mortalitàEliminare la mortalitàTrattamento
dell’angioedema
Acuto Profilattico
3
Trattamento dell’attacco acuto nell’HAE
Angioedema
Deficit di C1 INIBITORE
C1 INIBITORE
normale
Ereditario Acquisito
Noto
Non noto
FORME DI ANGIOEDEMA
FARMACI DISPONIBILI PER ATTACCO ACUTO
• C1 INIBITORE (PLASMA-DERIVATO O RICOMBINANTE)
• ANTAGONISTA RECETTORIALE (B2 RECETTORE)
DELLA BRADICHININA (ICATIBANT)
• INIBITORE DELLA KALLICREINA (ECALLANTIDE)
MANCANO STUDI COMPARATIVI
TRATTAMENTO DEGLI ATTACCHI ACUTI: STUDI MULTICENTRICI,
RANDOMIZATI, IN DOPPIO CIECO
Study name * First author Year Journal Drug class Drug Controls n included
patients §stat sign
CINRYZE Zuraw 2010 NEJM C1-inhibitor Cynrize placebo 68 yes
IMPACT1 Craig 2009 J Allergy Clin Immunol C1-inhibitor Berinert # placebo 85 yes
RHUCIN100 Zuraw 2010 J Allergy Clin Immunol C1-inhibitor Rhucin # placebo 58 yes
FAST-1 Cicardi 2010 NEJM Bradykinin B2 receptor antagonist Icatibant placebo 56 no
FAST-2 Cicardi 2010 NEJM Bradykinin B2 receptor antagonist Icatibant Tranexamic
acid 74 yes
EDEMA3 Cicardi 2010 NEJM Kallikrein inhibitor Ecallantide placebo 72 yes
EDEMA4 Levy 2010Ann Allergy Asthma Immunol
Kallikrein inhibitor Ecallantide placebo 96 yes
* name used in this systematic review § patients included in this systematic review# only most effective dosage considered
Studio IMPACT 1
Una somministrazione di Berinert (vs Placebo) alla dose di 20 UI/Kg determina un inizio del miglioramento dei sintomi
in 30 minuti.Si conferma che la dose raccomandata è di 20 UI/Kg
placebo
C1INH 20U/Kg
C1INH 10U/Kg
Studio FAST 1 e 2
STUDI FAST
FAST-1:26 centri in Canada, USA,
Argentina E Australia
FAST-2:31 centri in
Europa e Israele
Icatibant 30 mg s.c. vs.
Placebo
Icatibant 30 mg s.c. vs.
Tranexamic acid
Superiorità non statisticamente significativa
Superiorità statisticamente significativa
Studio FAST-3
Icatibant 30 mg s.c. (n=43) vs.
Placebo (n=45)
ATTACCHI CUTANEI / ADDOMINALIATTACCHI CUTANEI / ADDOMINALI• Icatibant vs placebo
ATTACCHI LARINGEALIATTACCHI LARINGEALI• Lievi-moderati
• Icatibant vs placebo• Severi
• Icatibant
Superiorità statisticamente significativa
INIZIO DEL MIGLIORAMENTO DEI SINTOMI
Pooled - C1-inhibitor
Pooled - Bradykinin receptor antagonist
Kallikrein inhibitor
FAST-2
FAST-1
RHUCIN100
IMPACT1
The lower the ratio, the better the treatment
GRAFICO RIASSUNTIVO DELLE EVIDENZE CLINICHE
Confronto indiretto: non ci sono differenze tra i diversi trattamenti
RISOLUZIONE COMPLETA DEI SINTOMI
CINRYZE
IMPACT1
RHUCIN100
FAST-1
FAST-2
Pooled - C1-inhibitor
Pooled - Bradykinin receptor antagonist
The lower the ratio, the better the treatment
FIGURA RIASSUNTIVA DELLE EVIDENZE
Confronto indiretto: non ci sono differenze tra i diversi trattamenti
Icatibant pdC1INH
Conservazione T ambiente frigo
Preparazione No Si
Via somm. s.c. e.v.
Emivita 1-2 ore 36 ore
Meccanismo di azione
Antagonista recettoriale
Terapia sostitutiva
Solo confronto indiretto!
Non ci sono differenze tra i
diversi trattamenti, in termini di efficacia
CONFRONTO TRA I DUE PRODOTTI
Terapia se Angioedema noto da deficit di C1 inibitore
• C1 INIBITOREC1 INIBITORE (Berinert - P, CSL Behirng)• Inattivatore umano • di derivazione plasmatica• 20 UI/KG (4 ml/min)
OPPURE:
• ICATIBANTICATIBANT (Firazyr 30mg/3ml, SHIRE )• Antagonista del recettore della bradichinina B2• Peptide sintetico, resistente agli enzimi che degradano la bradichinina• 1 fl ( ripetibile, ogni 6h)
In assenza di C1 inibitore derivato plasmatico o di Icatibant infondere 2 U di plasma fresco congelato
Sempre?
PERCHÈ TRATTARE L’HAE?
• Malattia potenzialmente letale• Inabilità durante gli attacchi• Bassa qualità di vita
• Tutti gli attacchi, indipendentemente dalla loro localizzazione sono elegibili al trattamento, non appena siano riconosciuti dal paziente
• Tutti i farmaci testati negli studi, diminuiscono la durata degli attacchi e della relativa inabilità del soggetto
L’angioedema risponde più velocemente quanto più precocemente trattato
Early-treated attacks <2h
Late-treated attacks >2h
Durata, pain score, vomito/diarrea
Dose necessaria di trattamento
L’Angioedema da carenza di C1 Inibitore è potenzialmente letale
se non adeguatamente trattato.
TUTTI i pazienti, compresi i portatori asintomatici, devono avere accesso immediato alle terapie che si sono dimostrate efficaci in
situazioni d’emergenza
• All patients diagnosed with HAE due to C1-INH deficiency should have available at home:• C1-INH (pd 3000 units, rh 4200 units)or• Ecallantide (60 mg)or• Icatibant (60 mg)
• Patients should be trained for self administration
• All attacks are eligible for treatment as soon as they are recognized• Any of the above drug can be used for any location• Any location can be treated at home• Hospital recommended upon risk of laryngeal involvement
TRATTAMENTO IN ACUTOGARGNANO 2010
Ricorrenza dei sintomi entro 10h nel 10% dei pazienti
Sicurezza di impiego di pdC1INH
REAZIONI AVVERSE IN 1108 INFUSIONI DI C1-INH:
2 reazioni anafilattiche sistemiche2 rush orticariodi
1 parestesia fugace della lingua
Cicardi et al. Exp Opin Pharmacoter 2007Cicardi et al. Exp Opin Pharmacoter 2007
Injection site reactions after s.c. injection of icatibant 30mg
(Photos courtesy of Dr. M. Bas, Klinikum Rechts der Isar der Technischen Universität München, Munich, Germany)
No drop-outs during clinical trials due to injection site reactions
t=0 min t=30 min t=120 min
• Almost all patients treated with s.c. icatibant developed symptoms at the site of injection
• Symptoms consisted or erythema, swelling, burning, itching, warm sensation and pain
• Symptoms resolved spontaneously within a few hours
20
Profilassi degli attacchi acuti di HAE
PROFILASSIA LUNGO TERMINE
PROFILASSIA BREVE TERMINE
Androgeno attenuati
Antifibrinoltici
Androgeno attenuati
C1Inibitore
TRATTAMENTO PROFILATTICODELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO
La profilassi a breve termine è raccomandata in condizioni che possono determinare lo scatenamento di un edema laringeo quali traumatismi sul cavo oro-faringeo (interventi odontoiatrici, endoscopie, interventi chirurgici in anestesia con o senza intubazione) o anche per non incorrere in attacchi in situazioni particolari (viaggi, eventi importanti ecc.)
DANATROL Adulti: 600 mg/die 5 giorni prima e 3 giorni dopo.
Bambini: 10 mg/kg (senza superare i 600 mg/die)
C1 INIBITORE 1000 U e.v. 1-2 ore prima di intervento
In emergenza, se non disponibile il C1 inibitore, somministrare 2 unità di plasma fresco congelato
PROFILASSI A BREVE TERMINE
PROFILASSI A LUNGO TERMINE
Long term prophylaxis
• Should be considered when optimized on demand therapy fails for a documented reason as for example:• > 24 days with angioedema per year or• >12 severe attacks per year
• Drugs• androgens
• >16 year• no pregnancy
• C1-INH• when androgens contraindicated/not
accepted/>200 mg danazol daily. • Doses should be titrated individually (usually two
infusions of 1000 U. per week)
Fattori che possono precipitare gli attacchi: • i microtraumi, interventi chirurgici (soprattutto
sul cavo orale)• lo stress• le infezioni• farmaci (ACE-inibitori; estrogeni)• nelle donne, i cambiamenti ormonali (ciclo
mestruale, gravidanza, parto)
NOTA: Molto spesso però gli attacchi si presentanoin assenza di fattori scatenanti apparenti.
INTERVENTI SULLE CONDIZIONI CHE FAVORISCONO GLI ATTACCHI
DI ANGIOEDEMA
ACE inibitori
30%
38%
68%
ACE-i may unmask C1INH deficiency
C1INH dosage in ACE-i-AE
ACE inibitori come causa di accesso al PS per angioedema
Bradykinin (pM)
1
10
100
C1-inhibitordeficiency
angioedema
ACE-inhibitortreatment
angioedema
Histaminergicangioedema
LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN DIVERSE FORME DI
ANGIOEDEMA
Normal range
N Engl J Med 2002; 347: 621-622
riserve
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