Amylose AL
Arnaud Jaccard
Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôts d’Ig monoclonales
CHU Limoges 11 Avril 2014, Paris
Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôt d’immunoglobuline monoclonale
CHU Limoges CHU Poitiers (Frank Bridoux, néphrologie)
Centres de référence/compétences associés
Pathologies où il n’y a souvent pas de prolifération réellement maligne
Discussion des traitements quand il n’y a pas de prolifération réellement maligne
Maladies prises en charge
www.cr.amylose-al.fr
5
• Amylose AL
• Syndrome de Randall (LCDD, HCDD, LHCDD)
• Néphropathies autres
• Néphropathies glomérulaires à dépôts organisés
Glomérulonéphrite à dépots organisés microtubulaires
Glomérulonéphrite des cryoglobulinémies de type I
• Néphropathies tubulaires
Néphropathie à cylindre myélomateux
Syndrome de Fanconi
• Néphropathies glomérulaires à dépôts non-organisés
• Glomérulopathies à dépôts non-organisés et non-Randall d’Ig monoclonale
• Syndrome POEMS
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Lambda
Kappa
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surfaceexposed surface
Lambda
Kappa
Amylose AL
> 90 % des cas cellule plasmocytaire plutôt IgG, IgA ou chaînes légères seules <10% des cas cellules lympho-plasmocytaire ou lymphomateuse plutôt IgM Pas de particularité cytogénétique sauf t(11;14) plus fréquente que dans le myélome Importance de l’infiltration médullaire probablement pronostique Index de prolifération faible : 0.7% (0-1.6) MM (1.6-3.6%) Blood Jan 25, 2011
Evolution vers un myélome symptomatique rarissime 1596 patients avec une amylose AL vus à la Mayo Clinic : seulement 6 évoluent vers un myélome avec atteinte osseuse ostéolytiques ou hypercalcémies (Rajkumar et coll, 1994)
Plus souvent Lambda que Kappa Certains gènes utilisés préférentiellement et influençant le type d’atteinte (Vl6 et atteinte rénale) Ig monoclonale rarement à un taux important Propriétés particulières liées au caractère amyloïdogène « Stress » des cellules produisant ces chaînes légères les rendant extrêmement sensibles à certains médicaments Toxicité cardiaque des oligomères de chaînes légères Activation de l’activateur du plasminogène (TPA) et fibrinolyse quasi-constante
Amylose AL: épidémiologie
• Dans les pays occidentaux : 6 à 10 cas par million d’habitants et par an (Kyle, 1992)
• Incidence en France : 400 à 500 nouveaux cas par an
• Age au diagnostic : 60 à 65 ans, moins de 10% des patients ont moins de 50 ans
• Un peu plus fréquent chez les hommes
Prise en charge amylose AL
1) Diagnostic
– Amylose
– Type d’amylose
2) Evaluation des atteintes et des facteurs pronostiques:
– Coeur ++++
3) Evaluation de la réponse :
– Chaînes légères libres +++
– NT-proBNP
Doit être précoce +++
Amylose : diagnostic
• Histologie d ’un tissu atteint biopsie d ’organe symptomatique (rein, cœur, nerf) presque toujours positif mais souvent non indispensable biopsies non invasives souvent suffisantes
Biopsy Done (n) Positive (%)
Sub cutaneaous fat 8 50,0
Skin 11 72,7
Kidney 39 100,0
Bone marrow 31 61,3
Heart 3 66,7
Rectum 13 53,8
Stomach 21 90,5
Salivary glands 33 81,8
Other 27 92,6
Amylose AL : diagnostic
Myélogramme
Diagnostic histologique des amyloses
• Mise en évidence des dépôts amyloïdes
– Après coloration au rouge Congo, sur coupes suffisamment épaisses (> 5µm)
– Biréfringence dichroïque jaune-verte en lumière polarisée
– Microscopie électronique
Frank Bridoux Poitiers
Frank Bridoux Poitiers
Protéines normales mutées (Amyloses héréditaires) ATTR
(+ amylose sénile : facteur temps)
Serum amyloid A protein (SAA) AA
b2 microglobuline (patients traités par dialyse) A b2
Chaînes légères d’immunoglobulines AL
avec composants communs :
Glycosaminoglycanes (GAG)
Serum amyloid P component (SAP)
Différentes formes d’amylose suivant la protéine responsable
Amylose pas toujours AL, proportion ?
En Tunisie ?? 51 pts > 65 ans 1997-2006 67% amylose AA
Profil étiologique de l’amylose en Tunisie chez le sujet âgé Khaoula Ben Abdelghani et al La tunisie Medicale - 2012 ; Vol 90 ( n°01 ) : 13 - 18
Principales formes d’amyloses systémiques�
Diagnostic histologique du type d’amyloses
• Test de Wright (résistance au permanganate) ne différencie que les AA des autres (pas toujours très bien) mais pas les AL des héréditaires
• Identification
– Technique :
• Immunofluorescence sur coupes congelées: 65-90%
• IHC sur coupes incluses en paraffine : 40-70%
– Anticorps spécifiques: SAA, CL kappa et lambda, fibrinogène, TTR, apoA1,
apoA2, lysozyme, chaînes lourdes d’Ig, LECT2…..
Picken MM. Current Opin Nephrol Hypertens 2007; 16: 196
Anti-lambda x 500
Chaîne a du fibrinogène
Diagnostic histologique des amyloses
• Si nature des dépôts amyloïdes toujours non identifiée?
– Immuno-microscopie électronique
Anti-lambda x 30.000
Anti-kappa x 30.000
Immunogold
Diagnostic histologique des amyloses
• Si nature des dépôts amyloïdes toujours non identifiée?
– Recherche d’une mutation amyloïdogène
• En particulier si présentation neurologique et/ou cardiaque
Diagnostic histologique des amyloses
• Si nature des dépôts amyloïdes toujours non identifiée?
– Microdissection laser (coupes en paraffine) puis digestion des dépôts amyloïdes et analyse par protéomique + spectrométrie de masse : spécificité + sensibilité ~ 100% ?
Vrana JA et al. Blood 2009; 114: 4957
Amylose sénile (TTR non mutée) : diagnostic de + en + fréquent ?
• IRM +++
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
• Facile dans certaines situations :
– purpura + ou - étendu
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
• Facile dans certaines situations :
– macroglossie
Amylose AL : présentations multiples
• Insuffisance cardiaque et/ou péricardite
• Syndrome néphrotique ou insuffisance rénale sans protéinurie (rare)
• Hépatomégalie avec cholestase anictérique ou insuffisance hépatique rapidement progressive (rare)
• Polyneuropathie avec dysautonomie ou mononévrite (rare)
• Pseudo hypertrophie musculaire ou polymyosite
• Macroglossie, hypertrophie glandes salivaires, agueusie, saignement digestif, ascite, ulcère gasto-duodénal, diarrhée, constipation ….
• Asplénie fonctionnelle, rupture splénique
• Anomalies de l’hémostase, fibrinolyse, déficit en facteur X …
• Pneumopathie interstitielle et/ou épanchements pleuraux
• Polyadénopathie
• Localisations cutanées diverses et atteinte des ongles
• Syndrome du canal carpien et polyarthopathie
• Localisations osseuses (fractures os longs et/ou tassements vertébraux)
Pourquoi un diagnostic précoce ?
• Pour éviter d’avoir ce type de courbe de survie
Médiane 7 mois
Pourquoi un diagnostic précoce ?
Survie des stades III médiocre, catastrophique si NT-proBNP > 8500
Pourquoi un diagnostic très précoce ?
Une symptomatologie
clinique est associée
avec une atteinte
d’organe déjà importante
Survie des patients avec
une atteinte cardiaque
symptomatique ou non
G. Merlini IMW Kyoto 2013
Diagnostic plus rapide ?
• Y penser quand : • Ig monoclonale + protéinurie faite d’albumine
• cardiopathie hypertrophique (+ microvoltage ECG)
• neuropathie (avec dysautonomie +++)
• hépatomégalie inexpliquée (fibroscan)
• syndrome du canal carpien
• dégout alimentaire (agueusie)
– Ig monoclonale : NT-proBNP systématique ?
Atteinte cardiaque (%) 61
Atteinte rénale (%) 65
Atteinte hépatique (%) 21
Atteinte neurologique (%) 25
Atteinte des tissus mous (%) 26
Atteinte du système digestif 23
Répartition des atteintes, base de données centre de référence
462 patients avec une amylose AL systémique
Age médian : 64 ans (29-90)
Amyloses localisées
Amylose AL systémique: multiplicité des atteintes
Amylose AL : atteinte rénale
• Atteinte la plus fréquente, au diagnostic :
– Présente chez 2/3 des patients
– prédominante chez 50%
• Syndrome néphrotique : 12% des PBR (en dehors diabète)
• Absence de protéinurie possible (atteinte interstitielle)
• Survient rarement dans l’évolution si non présente au diagnostic
Amylose : atteinte rénale
• Syndrome néphrotique souvent inaugural : protéinurie composée essentiellement d ’albumine, hématurie et hypertension rares
• Insuffisance rénale progressive avec protéinurie persistante au stade d’insuffisance rénale terminale
• Reins « fragiles », faible tolérance hypoperfusion, récupération souvent médiocre
albumine
Amylose AL : coeur
• Atteinte cardiaque : 60 % des patients au diagnostic
• Facteur majeur pour le pronostic
Kyle NEJM 1997
Médiane de survie 5 mois
Cardiopathie restrictive Fatigue Dyspnée Oedèmes
Diagnostic : echo et IRM
Amylose cardiaque
• Gros cœur + à l’ECG :
– microvoltage
– aspect de pseudo-nécrose
2D strain et diagnostic
Phelan et al, Heart 2012
AMYLOSE CARDIAQUE
CMH SARCOMERIQUE RETRECISSEMENT AORTIQUE
Réponse cardiologique
2011 2013
Pr T Damy, Dr S Guendouz, Dr CM Tissot - Journée Amylose Mondor 07/12/2013
Amylose AL : coeur
• Rares formes sans hypertrophie, atteinte des petits vaisseaux coronariens, ischémie diffuse
• Presque toujours hypotension
• Troubles du rythme ou de la conduction
fréquents – Bradycardie très mal tolérée
Traitement symptomatique : éviter les bradycardies
Accélération Pacemaker
NT-proBNP
Amylose AL : coeur
• Rares formes sans hypertrophie, atteinte des petits vaisseaux coronariens, ischémie diffuse
• Presque toujours hypotension
• Troubles du rythme ou de la conduction
fréquents – Bradycardie très mal tolérée – Pacemakers utiles (défibrillateurs ??)
Amylose cardiaque : traitement
• Difficile – Eviter
• inhibiteurs calciques • B-bloquants • IEC
– Diurétiques ++++, souvent à fortes doses, 500 mg de furosémide per os /jour en modulant suivant le poids, + thiazidique si nécessaire (Esidrex 25 mg/j)
– Cordarone
Marqueurs sériques d’atteinte cardiaque Score de la Mayo Clinic : NT-proBNP et troponine
Valeurs limites : • Troponine t : 0.035 mg/l • NT-proBNP : 332 ng/l
Stade 1 ; les 2 normales Stade 2 ; 1 normale, 1 élevée Stade 3 : les 2 élevées
Variations avec la fonction rénale
Avec tropo Ultra-sensible ? Pas encore évident
Seuil probablement 70 ng/ml
Diagnostic précoce = survie
Ce qu’il ne faudrait plus voir
• Vous avez une amylose cardiaque, il n’y a rien a faire, rendez-vous dans 6 mois
ou
• Cs cardio pour dyspnée d’effort /œdèmes /fatigabilité musculaire
– Echo cœur : fonction VG normale, « vous avez un cœur un peu gros parce-que vous êtes : sportif, hypertendu …..
– Coronarographie normale
Le problème n’est pas cardiaque
Homme de 66 ans
• Dyspnée depuis 6 mois NYHA III avec 500 mg furo + esidrex
• TA 8,5 systolique
• Nt-proBNP: 26000, Troponine T: 0,320
• Septum 18 mm
• FE : 30%
• Index cardiaque 1,8
• Strain :- 4,5%
Homme de 42 ans
• Premiers signes remontant à 3 mois avant la consultation avec une dyspnée d’aggravation progressive et des œdèmes
• Le jour de la consultation : – dyspnée de grade III de la NYHA
– fatigué avec un performans status à 2.
• Echographie cardiaque : Cardiopathie hypertrophique et restrictive. Septum mesuré à 18 mm avec une fraction d'éjection à 45 %, des pressions de remplissage augmentées et une dilatation bi auriculaire.
+
Chaînes légères Libres
NT-proBNP
Homme de 42 ans
Septembre 2008 octobre 2013
8 cycles chimiothérapie
2008 2014
NT-proBNP 9500 514 Tropo t 0,120 < 0,011 Septum : 18 mm 16 mm NYHA III I/II Lasilix 500 mg/j 40 mg 2j/semaine
Amylose AL systémique: multiplicité des atteintes
Hypotension orthostatique, souvent très invalidante
• Traitement:
– Bonne hydratation – Bas de contention – Minodrine (Gutron®, 2mg X 3 /J ou plus …) – Fludrocortisone – EPO ?
élimination> formation des dépôts
Amylose AL : traitement , diminuer la formation
élimination
En réduisant le taux sérique de la protéine responsable de la formation des dépôts pour que
La chimiothérapie ne joue pas sur les dépôts eux-mêmes
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Lambda
Kappa
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surfaceexposed surface
Lambda
Kappa
Amylose AL : traitement
• Si le taux de la protéine baisse les atteintes cliniques vont s ’améliorer, souvent très lentement et de façon différente suivant les organes
–Foie > rein > cœur > macroglossie
Kappa Gamma-GT
Amylose AL : traitement
• Si le taux de la protéine baisse les atteintes cliniques vont s ’améliorer, souvent très lentement et de façon différente suivant les organes
–Foie > rein > cœur > macroglossie
–Cœur : amélioration rapide clinique (et NT-proBNP) si les chaînes légères baissent de façon importante
–Rein : baisse parfois rapide de la protéinurie, + souvent lente après 6 mois
Amylose AL : traitement
• La réponse clinique peut être très retardée (> 1 an). Le traitement ne peut donc pas être monitoré sur l ’efficacité clinique beaucoup trop lente à apparaître
50 % baisse
M-Dex
O1/2007 01/2011
Evaluation de l’efficacité des traitements
• L ’efficacité va être jugée sur la baisse de la protéine responsable : la chaîne légère libre monoclonale
• Un dosage initial fiable
est indispensable
• Une évaluation rapide est fondamentale étant donné le pronostic catastrophique des patients non répondeurs
Gertz, Kos, 2007
EP avant traitement EP après Traitement
Suivi absolument indispensable avec le dosage de chaînes légères libres sériques
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Lambda
Kappa
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surfaceexposed surface
Lambda
Kappa
Evolution albumine patients cohorte avec atteinte rénale isolée
FLC : pratique
• Valeur absolue ou ratio ?
– Ratio :
• pas si taux élevés 100/1 et 100/0.5
• Surtout si taux faibles » 30 mg / 15 mg différent de 30 mg / 1 mg
– Plutôt valeur absolue • Attention aux insuffisances rénales
– Augmentation des 2 isotypes (k > l)
• Regarder les variations de la Chaîne légère non pathologique
FLC : attention à la fonction rénale
Kappa Lambda Rapport
Dialyse
FLC : pratique
• Attention aux excès d’antigènes
• Attention aux différences entre laboratoires pour le suivi d’un même malade (surtout si machine différentes et kits de dosage différents : Binding Site ou Siemens)
• Pas de décision sur un seul dosage
Quel Traitement ?
Quel Traitement ?
• Selon le type de prolifération B produisant les chaînes légères amyloïdogènes
– Plasmocytaire (IgG, IgA ou chaînes légères seules) traitement de myélome
– lymphoplasmocytaire (IgM) traitement de lymphome ou maladie de Waldenström
Amylose AL: survie à la fin des années 90
Kyle et al, NEJM April 1997
220 patients
Taux de réponse < 30% Très peu de RC 6 mois avant une réponse
Survie avec colchicine = Survie sans traitement = survie des non répondeurs
Essai multicentrique MAG + IFM 2000-2005
Traitement intensif
versus
Traitement conventionel
Survie suivant le bras de traitement
0
,2
,4
,6
,8
1
Sur
vie C
um.
0 10 20 30 40 50 60 70 80
months
3,906 1 0,0481
Chi-2 DDL P
56 mois
22 mois
M-Dex
Auto
100 patients en intention de traiter
20 décès
31 décès
Importance de la réponse ++++
69 patients avec atteinte rénale
Survie 3 ans 70 % versus 37%
0
,2
,4
,6
,8
1
Surv
ie C
um
.
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Temps
P< 0,02
M-Dex
Auto
Toujours vrai avec 10 ans de recul ?
Survie globale, janvier 2014
p=0,28
Bras Mdex : 17 Pts vivants Bras Auto : 13 Pts vivants
Toujours vrai avec 10 ans de recul ?
Pts survivant à 6 mois qui ont reçu leur tt
Auto (n = 29)
3 M-Dex (n = 37)
Patients non retraités : auto : 5 M-Dex : 8
Landmark, janvier 2014
p=0,76
Conclusion
• The outcome of treatment of AL amyloidosis with high-dose melphalan plus autologous stem-cell rescue was not superior to the outcome with standard-dose melphalan plus dexamethasone
Etude randomisée: conclusion
Nette superiorité du M-Dex comparé au tt
intensif pour les patients atteints d’amylose AL traités en multicentrique
M-Dex : traitement de référence en première ligne en 2007
Autres traitements nécessaires pour :
Temps mois
0
,2
,4
,6
,8
1
Su
rvie
Cum
.
0 10 20 30 40 50 60 70 80
0
,2
,4
,6
,8
1
Su
rvie
Cum
.
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Temps mois
Les patients à haut risque Les patients non répondeurs
Nouvelles drogues actives dans le myélome
Patients/déjà traités
Réponse/ RC/%
Auteurs/année
Thalidomide-Dex 31/31 48/19 Palladini 2005
CTD 75/44 74/21 Wechalekar 2007
Lenalidomide+- Dex 22/13 34/31
41/NR 47/21
Dispenzieri 2007 Sanchorawala 2007
Lenalidomide-MDex 26/0 58/23 Moreau 2010
Lenalidomide-CDex 23/7 35/24
55/8 60/11
Kastritis 2012 Kumar 2012
Pomalidomide-Dex 33/33 48/18 Dispenzieri 2012
Bortezomib Bortezomib-Dex
54/54 94/76
67/29 71/25
Reece 2011 Kastritis 2010
VCD 17/7 43/23
94/71 81/39
Mickael 2012 Venner 2012
MLN9708 22/22 53/13 Merlini 2012
M-Dex + Lenalidomide, essai phase I/II en France
M-Dex + lenalidomide (coordonateur P Moreau, Nantes) 5 mg puis 10 mg puis 15 mg 2O pts : pas de toxicité importante 20 mg : 4/7 pts : toxicité grade 3 15 mg semble être la bonne dose associée au M-Dex
Suivi 16 mois 80.8%
Survie avec M-Dex + lenalidomide
Lenalidomide (Revlimid®)
• Lenalidomide + Dex : environ 40% de réponse
• Lenalidomide + M-Dex : 60% de réponse globale et 40 % de réponses complètes
• Intéressant chez les patients réfractaires aux autres drogues, facile à administrer (oral), réponses progressives et pouvant être prolongées mais:
– Augmentation marqueurs cardiaques
– Toxicité rénale
Nouvelles drogues actives dans le myélome
Patients/déjà traités
Réponse/ RC/%
Auteurs/année
Thalidomide-Dex 31/31 48/19 Palladini 2005
CTD 75/44 74/21 Wechalekar 2007
Lenalidomide+- Dex 22/13 34/31
41/NR 47/21
Dispenzieri 2007 Sanchorawala 2007
Lenalidomide-MDex 26/0 58/23 Moreau 2010
Lenalidomide-CDex 23/7 35/24
55/8 60/11
Kastritis 2012 Kumar 2012
Pomalidomide-Dex 33/33 48/18 Dispenzieri 2012
Bortezomib Bortezomib-Dex
54/54 94/76
67/29 71/25
Reece 2011 Kastritis 2010
VCD 17/7 43/23
94/71 81/39
Mickael 2012 Venner 2012
MLN9708 22/22 53/13 Merlini 2012
Bortezomib-Dex, Haematologica Octobre 2007
18 patients
Taux de réponse: 94%
RC : 44%
MA. Dimopoulos and E Kastritis Blood 2011 118,4
OR
(%)
VGPR
(%)
CR
(%)
94
71
81,4%
51,4
41,9
87
Efficacité protocole VCD
Autogreffe en 2003 M-Dex + Revlimid Velcade FLC : 5000 mg/l Endoxan Dex
Stratégies thérapeutiques après 2007 en France
Traitement par M-Dex et rajout de velcade pour les non répondeurs
après 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque après 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque
Durée du traitement : 6 à 9 mois
Velcade pas toujours nécessaire
M-Dex 6 cycles Janvier 2006
Surveillance chaînes légères libres tous les 3 mois
Durée de traitement ? Quand retraiter ?
Réponse pas toujours très rapide
Juillet 2009 Décembre Mars 2010
Patiente de 50 ans
M-Dex
FLC Kappa
NT-proBNP
Atteinte cardiaque isolée Troponine normale
Patiente de 50 ans
M-Dex M-Dex + Velcade
FLC Kappa
NT-proBNP
0
,2
,4
,6
,8
1
Surv
ie C
um
.
0 10 20 30 40 50 60
Temps
Tps de Censure (III)
Survie Cum. (III)
Tps de Censure (II)
Survie Cum. (II)
Tps de Censure (I)
Survie Cum. (I)
Kaplan-Meier Graphe de Survie Cum. pour delai
Variable censure : dc
Facteur : stade
12,769 2 ,0017
12,686 2 ,0018
12,839 2 ,0016
13,033 2 ,0015
12,869 2 ,0016
Chi-2 DDL P
Logrank (Mantel-Cox)
Breslow -Gehan-Wilcoxon
Tarone-Ware
Peto-Peto-Wilcoxon
Harrington-Fleming (rho = ,5)
Tests de Rank pour delai
Variable censure : dc
Facteur : stade
2007-2010 : 67 pts traités à Limoges et Poitiers par M-Dex + nouvelles drogues pour les non-répondeurs
Stade 1 , n=25 Stade 2, n=13 Stade 3, n=29
Stratégies thérapeutiques après 2007 en France
Survie 40 % à 1 an
0
,2
,4
,6
,8
1
Surv
ie C
um
.
0 10 20 30 40 50 60
Temps
Tps de Censure (III)
Survie Cum. (III)
Tps de Censure (II)
Survie Cum. (II)
Tps de Censure (I)
Survie Cum. (I)
Kaplan-Meier Graphe de Survie Cum. pour delai
Variable censure : dc
Facteur : stade
12,769 2 ,0017
12,686 2 ,0018
12,839 2 ,0016
13,033 2 ,0015
12,869 2 ,0016
Chi-2 DDL P
Logrank (Mantel-Cox)
Breslow -Gehan-Wilcoxon
Tarone-Ware
Peto-Peto-Wilcoxon
Harrington-Fleming (rho = ,5)
Tests de Rank pour delai
Variable censure : dc
Facteur : stade
Mayo 242 pts, 1979-2000
Limoges + Poitiers 67 pts M-Dex + nouvelles drogues pour les non-répondeurs
Stage 1 , n=25 Stage 2, n=13 Stage 3, n=29
Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 18 (September 15), 2004: pp. 3751-3757
Etude Alchemy, Londres CTD ou M-Dex
1 an
MP 20%
M-Dex 40%
CTD 40 %
RCD 25 %
Blood, 2012, 11, 4860–4867.
Stratégies thérapeutiques après 2007 en France
2007 : Traitement par M-Dex
2009 : Ajout de velcade pour les non répondeurs
après 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque après 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque
2011: VCD (velcade, endoxan, dexamethasone) pour les stades III
Durée du traitement : 6 à 9 mois
• Données collectées dans 28 centres
• 355 patients avec une amylose systémique et :
– Biopsie positive pour le Rouge Congo
– Suivi avec dosage des chaînes légères libres
– Marqueurs cardiaques pour staging Mayo • NT-proBNP ou BNP et troponines
355 patients: traitements de première ligne
Réponses hématologiques en intention de traiter
Survie globale
Survie en fonction du stade de la Mayo Clinic
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
O v e
r a l l
S u r v
i v a
l
0 1 2 3 4 5
FU (Years)
Stage 1
Stage 2
Stage 3
Progrès en 10 ans
28 centres français M-Dex + nouveaux agents
242 pts, 1979-2000 355 pts, 2007-2012
Mayo Clinic essentiellement MP
http//www.cr.amylose-al.fr
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Arbre de décision, réunion 18 janvier 2013
149 patients ayant suivi les recommendations
149 patients ayant suivi les recommendations
Survie des patients éligibles ASCT (n=30)
VCD dans les stades III Mayo ?
Série rétrospective : 60 patients (Boston, Wisconsin Londres, France)
• 37 hommes, 23 femmes
• Age médian : 65 (44-83)
– ≥ 70 : 18 patients
– ≥ 80 : 3 patients
• Nombre d’organes atteints : 2 (1-5) – Coeur : tous
– Rein : 57%
– Foie : 20%
– Neuro : 13%
– Tube digestif: 13%
110
Réponses et survie globale
• Suivi médian :
– Patients vivants : 16.3 mois (12-50)
111
Survie 1 an 57%
Patients évaluables : 50 RC : 14 VGPR: 11 RP: 15
50% 80%
Survie globale
112
Survie suivant la valeur de NT-proBNP ou BNP
NT-proBNP > 8500 ng/ml ou BNP > 1100 p<0,0001
113
NT-proBNP<8500 ng/L or BNP<1100 ng/L n=34
NT-proBNP>8500 ng/L or BNP>1100 ng/L n=26
P<0,0001
Survie suivant la valeur de NT-proBNP ou BNP
NT-proBNP > 8500 ng/ml
114
Survie suivant la valeur de NT-proBNP ou BNP
NT-proBNP < 8500 ng/ml
115
Traitement des stades III
• VCD extrêmement efficace
• Bon pronostic avec VCD des patients jeunes de Stade III et des patients avec NT-proBNP< 8500 ng/ml
• Mais même un protocole très efficace ne peut améliorer la suvie des patients de stade III les plus graves
– Transplantation cardiaque si possible
– Dispositifs implantables ??
116
Transplantation cardiaque ? Homme de 58 ans
Kappa libres
O1/ 2006 07/2006 03/2007
Autogreffe VCD M-Dex
greffe cardiaque
Transplantation cardiaque ? Homme de 45 ans
greffe cardiaque
VCD Vmdex Revlimid Dex
21 patients
Survie 7,4 ans
Survie des pts dialysés 39 mois
Patients avec IgM
Probablement encore une place pour les traitements intensifs
Patiente de 62 ans, atteinte rénale isolée
IgM lambda,
FLC normales
4 cycles de R-Benda
Patiente de 62 ans, atteinte rénale isolée
IgM lambda,
FLC normales
4 cycles de R-Benda
Perspectives
• Nouvelles nouvelles drogues :
– Daratumumab, Pomalidomide, MLN9708 et Carlfizomib
ASH 2013 27 patients
Perspectives
• Elimination des dépôts : CPHPC + anti-SAP ou anticorps anti-conformationnel substance amyloïde
Conclusions
• Diagnostic précoce +++
• Ne pas se tromper de type d’amylose +++
• Traitement adapté à la sévérité (stade Mayo) et à la réponse +++ (dosage chaînes légères libres)
• Suivi rapproché avec dosage des chaînes légères libres
• Au moins VGPR
• 3 cycles après la meilleure réponse
• Nécessité de traitement innovant pour les stades III les plus graves
Conclusion : progrès en 20 ans
Année 80 : traitement conservateur (Harrisson) Années 90 : MP Années 2000 : M-Dex 2014 : M-Dex + Nouvelles drogues
Centre de référence « Amylose AL et autres maladies par dépôts d’immunoglobuline »
http//www.cr.amylose-al.fr
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