I FARMACI PER L’OSTEOPOROSI
Marco PaoloniMedicina Fisica e Riabilitativa
Dipartimento Scienze Anatomiche, Istologiche, Medico-Legali e dell’Apparato Locomotore
Sapienza, Università di Roma
I FARMACI PER L’OSTEOPOROSI
Terapia farmacologica dell’osteoporosiTerapia farmacologica dell’osteoporosi
• Farmaci che inibiscono il riassorbimento• BIFOSFONATI
• SERM’S
• DENOSUMAB• DENOSUMAB
• Farmaci che stimolano la formazione di osso• TERIPARATIDE
• RANELATO DI STRONZIO
BIFOSFONATIBIFOSFONATI Inibiscono il riassorbimento osseoInibiscono il riassorbimento osseo
Clodronato
AlendronatoRisedronatoNeridronatoPamidronato
Frith et al, J Bone Miner Res 1997Luckman et al, J Bone Miner Res 1998
ALENDRONATOALENDRONATO
• Amino-bifosfonato di seconda generazione
• Utilizzato come sale sodico
• 10 mg/die: osteoporosi post-menopausale e osteoporosi dell’uomo
• 70 mg/sett: osteoporosi post-menopausale
• 5-10 mg/die: prevenzione dell’osteoporosi indotta da cortisonici
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
COLONNACOLONNA Incremento BMD 95% CI Trattamento
5 mg/die (35 mg/sett) 5.81% 4.32 – 6.29 2 – 3 anni
10 mg/die (70 mg/sett) 7.48% 6.12 – 8.85 2 – 3 anni
ANCAANCA Incremento BMD 95% CI Trattamento
5 mg/die (35 mg/sett) 4.64% 4.27 – 5.01 3 – 4 anni
ALENDRONATO E BMDALENDRONATO E BMD
5 mg/die (35 mg/sett) 4.64% 4.27 – 5.01 3 – 4 anni
10 mg/die (70 mg/sett) 5.60% 4.80 – 6.39 3 – 4 anni
POLSOPOLSO Incremento BMD 95% CI Trattamento
5 mg/die (35 mg/sett) 1.83% 1.47 – 2.20 3 – 4 anni
10 mg/die (70 mg/sett) 2.08% 1.53 – 2.63 2 – 4 anni
Cranney et al, Endocr Rev 2002
ALENDRONATO E BMDALENDRONATO E BMD
Qin et al, 2007
Alendronate for the primary and secondary prevention ofAlendronate for the primary and secondary prevention of
osteoporotic fractures in postmenopausal womenosteoporotic fractures in postmenopausal women
11 trials, 12068 donne
10 mg/die (70 mg/settimana) RRR ARR Significativo
Fratture vertebrali (prevenzione primaria)
45% 2% SI
Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155
(prevenzione primaria)
Fratture vertebrali (prevenzione secondaria)
45% 6% SI
Fratture femore (prevenzione secondaria)
53% 1% SI
Fratture polso (prevenzione secondaria)
50% 2% SI
Alendronate for the primary and secondary prevention ofAlendronate for the primary and secondary prevention of
osteoporotic fractures in postmenopausal womenosteoporotic fractures in postmenopausal women
At 10 mg per day , both clinically important and statistically significant reductions in vertebral, non-vertebral, hip and wrist fractures were observed for secondary prevention
Authors’ conclusionsAuthors’ conclusions
Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155
(’gold’ level evidence)(’gold’ level evidence)
We found no statistically significant results for primary prevention , with the exception of vertebral fractures , for which the reduction was clinically important (’gold’ level evidence)(’gold’ level evidence)
ALENDRONATOALENDRONATO
EFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONIEFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI
‘For adverse events, we found no statistically significant differences in any
included study. However, observational data raise concerns regarding potential
risk for upper gastrointestinal injury and, less commonly, osteonecrosis of the
jaw’
Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155
CONTROINIDICAZIONI: anomalie dell’esofago e altri fattori che ne ritardano lo svuotamento, ipocalcemia, gravidanza, allattamento
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci
ALENDRONATO ALENDRONATO -- AVVERTENZEAVVERTENZE
Disturbi del tratto GI superioreStoria nell’anno precedente di ulcera, sanguinamento GI
attivo o interventi chirurgici al tratto GI superioreInsufficienza renale (ClCr <35ml/min)Prima di iniziare il trattamento correggere gli squilibri del
calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D e
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci
calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D eipocalcemia)
Prendere in considerazione un trattamento dentalepreventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia
ALN rapidly decreased back pain and improved QOL in postmenopausal women with
osteoporosis. The mechanism for pain relief effect of bisphosphonates remains uncertain,
although bisphosphonates are speculated to reduce pain in a variety of ways
• one possibility for the mechanisms may be concerned with bone resorption.
• bisphosphonates may suppress substance P, CGRP, and TNF-α, possibly
resulting in a reduction in pain.
RISEDRONATORISEDRONATO
• Amino-bifosfonato di terza generazione
• Utilizzato come sale sodico
• 5 mg/die o 35 mg/sett: osteoporosi post-menopausale
• 5 mg/die: prevenzione dell’osteoporosi indotta da cortisonici• 5 mg/die: prevenzione dell’osteoporosi indotta da cortisonici
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
COLONNACOLONNA Incremento BMD 95 % CI Trattamento
5 mg/die (35 mg/sett) 4.54% 4.12 - 4.97 1,5 – 3 anni
RISEDRONATO E BMDRISEDRONATO E BMD
ANCAANCA Incremento BMD 95% CI Trattamento
5 mg/die (35 mg/sett) 2.75% 2.32 - 3.17 1,5 – 3 anni
Cranney et al, Endocr Rev 2002
Risedronate for the primary and secondary prevention ofRisedronate for the primary and secondary prevention of
osteoporotic fractures in postmenopausal womenosteoporotic fractures in postmenopausal women
7 trials, 14049 donne
5 mg/die (35 mg/settimana) RRR ARR Significativo
Fratture vertebrali e non vertebrali(prevenzione primaria)
- - NO
Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD004523
(prevenzione primaria)
Fratture vertebrali (prevenzione secondaria)
39% 5% SI
Fratture femore (prevenzione secondaria)
26% 1% SI
Fratture non vertebrali (prevenzione secondaria)
20% 2% SI
Risedronate for the primary and secondary prevention ofRisedronate for the primary and secondary prevention of
osteoporotic fractures in postmenopausal womenosteoporotic fractures in postmenopausal women
At 5 mg/day a statistically significant and clinically important benefit in the secondary prevention of vertebral, non-vertebral an d hipfractures was observed, but not for wrist
Authors’ conclusionsAuthors’ conclusions
VertebralVertebral and nonand non--vertebralvertebral fracturesfractures: ’: ’goldgold’ ’ levellevel evidenceevidenceHip and Hip and WristWrist fracturesfractures: ‘silver’ : ‘silver’ levellevel evidenceevidence
There were no statistically significant reductions in the primary prevention of vertebral and non-vertebral fractures’silver’ ’silver’ levellevel evidenceevidence
Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD004523
RISEDRONATORISEDRONATO
EFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONIEFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI
‘For adverse events, we found no statistically significant differences in any
included study. However, observational data led to concerns regarding the
potential risk for upper gastrointestinal injury and, less commonly,
osteonecrosis of the jaw’
Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155
CONTROINIDICAZIONI: ipocalcemia, gravidanza, allattamento
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci
RISEDRONATO RISEDRONATO -- AVVERTENZEAVVERTENZE
Anomalie esofagee e altri fattori che rallentano il transito olo svuotamento (restringimenti, acalasia)
Insufficienza renale (ClCr <30 ml/min)Prima di iniziare il trattamento correggere gli squilibri del
calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D e
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci
calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D eipocalcemia)
Prendere in considerazione un trattamento dentalepreventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia
IBANDRONATOIBANDRONATO
• Amino-bifosfonato di terza generazione
• Per os 150 mg una volta al mese
• Via e.v. 3 mg (in 15-30 secondi) ogni 3 mesi
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
Trattamento dell’osteoporosi postTrattamento dell’osteoporosi post--menopausalemenopausale
IBANDRONATO E BMDIBANDRONATO E BMDMOBILE study n = 1609, randomized, double-blind, non-inferiority study comparing three doses of monthly oral ibandronate (50 + 50 mg, 100 mg and 150 mg) with daily oral ibandronate (2.5 mg) in women with postmenopausal osteoporosis
Reginster, J-Y et al. Ann Rheum Dis 2006
Change (%) from baseline in lumbar spine and proximal femur BMD at 2 years
IBANDRONATOIBANDRONATO
EFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONIEFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI
Reginster, J-Y et al. Ann Rheum Dis 2006
CONTROINIDICAZIONI: gravidanza, allattamento
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci
IBANDRONATO IBANDRONATO -- AVVERTENZEAVVERTENZE
Insufficienza renale (ClCr <30 ml/min)Prima di iniziare il trattamento controllare calcemia,
fosfatasemia magnesemiaPrendere in considerazione un trattamento dentale
preventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci
preventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia
CLODRONATOCLODRONATO
• Non-amino-bifosfonato
• Per os 400 mg/die
• Via i.m. 100 mg/3,3 ml 1/settimana
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci
Trattamento dell’osteoporosi postTrattamento dell’osteoporosi post--menopausalemenopausale
• Intermittent intramuscular clodronate administration increases bone
mineral density at vertebral and femoral sites in older women with
osteoporosis.
• There was a reduction in subjective back pain after this therapy.
DOMINGUEZ et al, 2005
Clodronato ed analgesia
Studi sul clodronato in modelli murini hanno evidenziato una riduzione
della nocicezione sia centrale che periferica (Bonabello A, 2003).
Un effetto antidolorifico del farmaco è stato osservato anche in pazienti
neoplastici con metastasi ossee e in pazienti con fratture vertebrali
osteoporotiche (Rovetta et al 2011).osteoporotiche (Rovetta et al 2011).
Inoltre, il clodronato sembra possedere anche un’attività antinfiammatoria
che suggerisce il suo utilizzo in pazienti con artriti infiammatorie, artrosi,
e altre malattie degenerative dello scheletro
Conclusions.
This study indicates that IA clodronate provides symptomatic and functional improvements at least as good as those obtained with HA
Rossini M et al. Rheumatology 2009;48:773-778
HA
Modulatori selettivi del recettore Modulatori selettivi del recettore
estrogenico (SERM)estrogenico (SERM)
Composti sintetici in grado di legarsi al recettore per gli
estrogeni e produrre effetti agonistici a livello osseo ed
epatico e antagonistici per mammella ed apparato genito-
urinario
TAMOXIFENE
RALOXIFENERALOXIFENE
RaloxifeneRaloxifene
• Rischio di fratture vertebrali <40% rispetto al placebo in donne
con osteoporosi post-menopausale
Seeman et al, Osteop Int 2006
Al pari di ogni terapia con estrogeni, si associa adAl pari di ogni terapia con estrogeni, si associa adaumentato rischio di eventi tromboembolici e puòaccentuare i fenomeni vasomotori postmenopausali.
RaloxifeneRaloxifene
POSOLOGIA : 60 mg 1 volta al giorno
INDICAZIONI: trattamento e prevenzione dell’osteoporosi post menopausale
CONTROINDICAZIONI: anamnesi positiva per TV, sanguinamenti uterini di ndd, carcinoma endometriale, insufficienza epatica, insufficienza renale grave, colestasi, gravidanza, allattamento
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
colestasi, gravidanza, allattamento
Rappresenta un’alternativa nelle donne che non possono assumere bifosfonati o che hanno avuto fratture malgrado il trattamento per 1 anno con tali farmaci o nelle donne in cui vi sia una diminuzione dei livelli di BMD sotto i livelli pre-trattamento
National Institute fo Clinical Excellence, 2005
INTERAZIONI: antagonismo dell’effetto anticoagulante
To improve upon the currently suboptimal level of therapeutic adherence
with bisphosphonates in postmenopausal osteoporosis, there is a need to
examine less-frequently dosed regimens that offer patients greater
convenience than weekly dosing Reid, Bone 2006
“Si consiglia di deglutire la compressa intera con “Si consiglia di deglutire la compressa intera con un bicchiere d’acqua a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima della colazione e di ogni altro medicinale; mantenere la stazione eretta o seduta per almeno 30 minuti e non sdraiarsi fino a dopo aver fatto colazione”
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
With no currently available “one-size-fits-all” therapy for
postmenopausal osteoporosis, treatment decisions for each
patient should be made on an individual basis, taking into
account the relative benefits and risks in different patient
populations.
Long-term use of bisphosphonates
resulted in persistent antifracture and
BMD increasing effects beyond 3 years
of treatment.
No unexpected adverse events were
identified in these studies and the long-
term tolerability profiles of
bisphosphonates remain favorable.
Data from the withdrawal extension
studies of alendronate and zoledronic
acid also showed that residual fracture
benefits were seen in patients who
discontinued treatment for 3 to 5 years
after an initial 3- to 5-year treatment
period.
Eriksen et al, Bone 2014
DenosumabDenosumab
Anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una
linea cellulare di mammifero mediante tecnologia del DNA
ricombinante
DenosumabDenosumab
Denosumab exerts its effects by binding to the receptor
activator of nuclear factor KB ligand (RANKL).
RANKL is a cytokine expressed by osteoblasts and is
necessary for osteoclastogenesis. necessary for osteoclastogenesis.
Overproduction of RANKL is hypothesized to contribute to the
development of postmenopausal osteoporosis.
By binding to and inhibiting the effects of osteoblast-
produced RANKL, denosumab inhibits osteoclast-medicated
bone resorption and decreases bone turnover
DenosumabDenosumab
Denosumab reduces osteoclast differentiation and activity by binding to the receptor activator of nuclear factor κB ligand (RANKL).
DenosumabDenosumabIndicazioni terapeutiche
Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad aumentato rischio di
fratture. Denosumab riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali, non
vertebrali e di femore.
Trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con
cancro alla prostata ad aumentato rischio di fratture. Negli uomini con cancro alla
prostata in trattamento con terapia ormonale ablativa, Denosumab riduce
significativamente il rischio di fratture vertebrali.
Posologia
La dose raccomandata di Denosumab è 60 mg somministrati come iniezione
sottocutanea singola una volta ogni 6 mesi nella coscia, nell’addome o nella parte
posteriore del braccio.
I pazienti devono ricevere un adeguato supplemento di calcio e vitamina D.
Farmaci che promuovono la Farmaci che promuovono la neoformazione ossea neoformazione ossea
• Teriparatide (frammento 1-34 del paratormone)
• Ranelato di Stronzio
TeriparatideTeriparatide
Berg et al, Nat Rev Drug Discov 2003
Girotra e al, Rev Endocr Metab 2006
TeriparatideTeriparatide
POSOLOGIA : per iniezione sottocutanea 20µg/die; durata massima del trattamento 18 mesi
INDICAZIONI: trattamento dell’osteoporosi post menopausale, su prescrizione dello specialista
CONTROINDICAZIONI: ipercalcemia persistente, malattie neoplastiche dello scheletro, metastasi ossee, malattie metaboliche delle ossa (Paget,
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
scheletro, metastasi ossee, malattie metaboliche delle ossa (Paget, iperparatiroidismo), aumentati livelli di FAL, precedente radioterapia allo scheletro, gravidanza, allattamento
Raccomandato nelle donne >65 anni che non possano assumere bifosfonati in caso di:-BMD estremamente bassa-BMD molto bassa, storia di fratture >2 e presenza di altri fattori di rischio per fratture
National Institue for Clinical Excellence, 2005
Ranelato di StronzioRanelato di Stronzio
In vitro:- aumenta la formazione dell’osso nelle colture di tessuto osseo, così
come la replicazione dei precursori degli osteoblasti e la sintesi del collagene nelle colture di cellule ossee;
- diminuisce il riassorbimento dell’osso riducendo la differenziazione degli osteoclasti e la loro attività di riassorbimento.
Questo determina un riequilibrio del turnover osseo a favore della sua formazione.sua formazione.
In vivo:- aumenta la massa trabecolare ossea, il numero e lo spessore delle
trabecoleQuesto determina un miglioramento della resistenza dell'osso .
Ranelato di Stronzio e BMDRanelato di Stronzio e BMD
Gli incrementi densitometrici (BMD) osservabili in corso di terapia con stronzio sono legati per il 50% ad un artefatto (peso atomico dello stronzio superiore a quello del calcio).
Arlot ME, et al. J Bone Miner Res 2008
41 biopsies of the iliac crests, obtained after 3 yrs of treatment with placebo (n=21) or SR at 2 g/day (n=20), were examined with CT at isotropic resolution of 20µm. Compared with placebo, SR treatment significantly improved trabecular structural model index (22%, P=0.01) shifting trabeculae from rod-like structure to plate-like pattern
Ranelato di StronzioRanelato di Stronzio
POSOLOGIA : 2 mg 1 volta al dì sciolti in acqua, preferibilmente al momento di coricarsi. Si consiglia di evitare l’assunzione di alimenti (calcio) e antiacidi 2 ore prima e dopo l’assunzione
INDICAZIONI: trattamento dell’osteoporosi post menopausale per ridurre il rischio di fratture vertebrali e dell’anca
CONTROINDICAZIONI: gravidanza, allattamento
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
CONTROINDICAZIONI: gravidanza, allattamento
Da utilizzare quando i bifosfonati sono controindicati o non tollerati
Scottish Medicine Consortium
INTERAZIONI: riduzione dell’assorbimento di chinolonici e tetracicline
Strontium Strontium ranelateranelate for preventing and treating for preventing and treating postmenopausal osteoporosispostmenopausal osteoporosis
There is ’silver’ ’silver’ levellevel evidenceevidence to support the efficacy of strontium ranelate for the reduction of fractures (vertebral and to a lesser extent non-vertebral) in postmenopausal
Authors’ conclusionsAuthors’ conclusions
to a lesser extent non-vertebral) in postmenopausal osteoporotic women and an increase in BMD in postmenopausal women with/without osteoporosisDiarrhea may occur however, adverse events leading to study withdrawal were not significantly increased with taking 2 g of strontium ranelate daily.
O’Donnell, et Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD005326.
• We investigated whether vitamin D supplementation affects BMD.
• 23 studies (mean duration 23·5 months, comprising 4082 participants, 92%
women, average age 59 years) met the inclusion criteria.
• There were six findings of significant benefit, two of significant detriment,
and the rest were non-significant. Only one study showed benefit at more
than one site.
• Results of our meta-analysis showed a small benefit at the femoral neck
(weighted mean difference 0·8%, 95% CI 0·2–1·4) with heterogeneity
among trials (I²=67%, p<0·00027).
• No effect at any other site was reported, including the total hip.
• We recorded a bias toward positive results at the femoral neck and total hip
OBJECTIVES : To determine the effects of vitamin D or related compounds, with or
without calcium, for preventing fractures in post-menopausal women and older men
MAIN RESULTS : We included 53 trials with a total of 91,791 participants.
31 trials examined vitamin D (including 25-hydroxy vitamin D) with or
Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 14;4:CD000227.
Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fr actures in post-menopausal women and older men .
Avenell A, Mak JC, O'Connell D.
31 trials examined vitamin D (including 25-hydroxy vitamin D) with or
without calcium in the prevention of fractures in community, nursing home or
hospital inpatient populations . Twelve of these 31 trials had participants with a
mean or median age of 80 years or over.
22 smaller trials examined calcitriol or alfacalcidol (1-alphahydroxyvitamin
D3), mostly with participants who had established osteoporosis .
Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 14;4:CD000227.
Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fr actures in post-menopausal women and older men .
Avenell A, Mak JC, O'Connell D.
AUTHORS' CONCLUSIONS:
Vitamin D alone is unlikely to prevent fractures in the doses and
formulations tested so far in older people. formulations tested so far in older people.
Supplements of vitamin D and calcium may prevent hip or any type o f
fracture .
There was a small but significant increase in gastrointestinal symptoms and
renal disease associated with vitamin D and calcium.
This review found that there was no increased risk of death from taking calcium
and vitamin D.
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