Huzursuz Bacaklar Sendromu/ Wıllıs-ekbom Hastalığı;
Tedavi Ve Komplikasyonları İle Başa Çıkma
Prof. Dr. Derya KARADENİZ
İstanbul Üniversitesi
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Nöroloji Anabilim Dalı
Uyku Bozuklukları Birimi
NEDEN TEDAVİ ?
• İnsomni / Diğer Uyku Bozuklukları (UPHB)
• Depresyon ve anksiyete
Yaşam kalitesi
• Kardiyovasküler risk
• Pramipeksol, Ropinirol, Rotigotin, L-Dopa, Pergolid, Lisurid, Kabergolin, Piribedil,
• Gabapentin Enakarbil, Gabapentin, Pregabalin, Karbamazepin, Valproik asit,
• Opioidler • Klonazepam, • Klonidin • Demir, Amantadin, Talipeksol, Alfa-
dihidroergokriptin, Valerian
- Kontrol grubu ile karşılaştırma ( Tedavi almayan HBS)
- Subjektif ve objektif bulguların karşılaştırılması
Öneri Kanıt Düzeyi Yarar/ Zarar değerlendirme
FDA Onay
Pramipeksol Standart Yüksek Yarar > Zarar Endikasyon +
Ropinirol Standart
Yüksek Yarar > Zarar Endikasyon +
Pergolid (Valvulopati)
Kulanılamaz Yüksek
Zarar > Yarar Onay kaldırıldı
L- Dopa
Belli koşullarda Yüksek
Yarar = Zarar
Onaylı/geri ödeme yok
Gabapentin Enakarbil
Belli koşullarda Yüksek Yarar / Zarar ?
Endikasyon +
Kabergolin (Valvulopati)
Belli koşullarda
Yüksek Yarar = Zarar
Onaylı /geri ödeme yok
Öneri Kanıt Düzeyi Yarar/ Zarar değerlendirme
FDA Onay
Gabapentin Opsiyonel Düşük Yarar / Zarar ?
Onaylı/geri ödeme yok
Pregabalin Opsiyonel Düşük Yarar = Zarar Onaylı/geri ödeme yok
Karbamazepin Opsiyonel Düşük Yarar = Zarar Onaylı/geri ödeme yok
Klonidin Opsiyonel Düşük Yarar / Zarar ?
Onaylı/geri ödeme yok
Demir Opsiyonel Çok Düşük Yarar / Zarar ?
Onaylı/geri ödeme yok
Opioidler Belli koşullarda Düşük Yarar > Zarar Onaylı /geri ödeme yok
• Pramipeksol, Ropinirol, Rotigotin, Sumanirol,L-Dopa, Pergolid, Kabergolin, Lisurid, Tergurid, Pergolid, Bromokriptin,
• Opioidler • Gabapentin Enakarbil, Gabapentin, Pregabalin,
Okskarbamazepin, Lamotrijin, Levatiresetam • Klonidin • Demir • Klonazepam • Valerian, Botoks, Bupropion, egzersiz, folat, B12, Mg, E vit.
-Tüm çalışmalar -Subjektif ve objektif veriler
Kısa süreli ( ‹6 ay) tedavide A düzeyi kanıt.
• Rotigotin
• Ropinirol
• Pramipeksol
• Gabapentin enakarbil
• Gabapentin
• Pregabalin
Uzun süreli tedavide
Rotigotin etkili.
Gabapentin enakarbil muhtemel etkili
Ropinirol, Pramipeksol, Gabapentin olası etkili
L- Dopa
kısa etkili DA
uzun etkili DA
A2delta Ligand
Opioid Klonazepam
Yan etkiler
Augmnt. +++ ++ + 0 ? 0
Tolerans +++ ++ ? + + ?
DDS 0 + 0/+ ? ? ?
Uykululuk ? ++ + +++ + ++
(-) mood 0 0 0 + + ++
Kilo alımı 0 0 0 ++ 0 0
Toksisite + + ++ + ++ +
Olumlu etkiler
Gece uykusu 0 + + ++ ++ ++
Gece HBS + ++ ++ ++ ++ 0
QoL ? ++ ++ ++ ? ?
↓ Ağrı + + + ++ +++ 0
İlaç Etkili Muhtemel Etkili
Pramipeksol 6 ay 1 yıl
Ropinirol 6 ay 1 yıl
Rotigotin 6 ay 5 yıl
L-Dopa - (yetersiz data) 2 yıl
Gabapentin enacarbil - 1 yıl
Pregabalin 1 yıl -
Gabapentin
- -
Tedavi etki süreleri;
Dopaminerjik İlaçlar; L-Dopa
L-Dopa / Karbidopa 25–200 mg L- Dopa / Benserazid 25-300 mg
L-Dopa / Carbidopa/ Entekabon 25-300 mg Etkinlik zamanı; hemen Yarı ömür; 1,5 – 2 saat Yan etkiler; ‘’ Augmentation’’ ve ‘’rebound’’ - Hergün tedavi ihtiyacı olmayan hastalarda
(İntermittan HBS) - Hafif HBS
Dopaminerjik İlaçlar; DA Agonistleri Pramipeksol (D3) ; 0,125-6 mg /gün
Etkinlik zamanı; İlk dozda Yarı ömür; 8-12 saat
Yan etkiler; Bulantı, hipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı, nazal
konjesyon, insomni Hipersomni; % 3-16 Uyku atakları % 1,2 • Duygulanım bozukluğu olan hastalarda (+ ) etki • 1/3 hastada ‘’augmentation’’ ( %4-22) Silber M ve ark., Sleep 2003 Winkelman J ve ark., Sleep Med. 2004
• 6 aya kadar etkili (A düzey) / 1 yıl muhtemel etkili (B düzey) / % 10-40 hastada 10 yıla kadar etkisi mümkün.
Garcia-Borreguero D ve ark. The long-term treatment of restless legs syndrome/Willis–Ekbom disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group. Sleep Medicine 2013
Dopaminerjik İlaçlar; DA Agonistleri Ropinirole (D3) ; 0.25-24 mg/gün
Etkinlik zamanı; 4-10 gün Yarı ömür; 6 saat
Yan etkiler; Bulantı, hipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı, nazal konjesyon, insomni
• ‘’Augmentation’’; % 2,3- 4 • 6 aya kadar etkili (A düzey) / 1 yıl muhtemel etkili (B
düzey) / 1 yılın üzerindeki etkisine ait yeterli data Ø.
Garcia-Borreguero D ve ark. The long-term treatment of restless legs syndrome/Willis–Ekbom
disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice
guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome
Study Group. Sleep Medicine 2013
Dopaminerjik İlaçlar; DA Agonistleri Rotigotin ‘’transdermal patch’’ (D3) ; 0,5- 4 mg /24 saat) (2,5-20 cm2)
Etkinlik zamanı; 1 hafta Yarı ömür; 5-7 saat 2008’de ABD’de piyasadan çekildi. (uygunuz absorbsiyon)
Yan etkiler; Deri iritasyonu, hipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı, nazofarenjit
• Hem kısa hem uzun vadede etkisi gösterilmiş tek ilaç.
• 6 aya kadar etkili (A düzey) / % 43 hastada 5 yıl muhtemel etkili (B düzey)
Garcia-Borreguero D ve ark. The long-term treatment of restless legs syndrome/Willis–Ekbom
disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice
guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome
Study Group. Sleep Medicine 2013
Dopaminerjik İlaçlar; DA Agonistleri
• Şiddetli HBS
• Obez hastalar
• Komorbid depresyon
• Kombinasyon tedavisi yapılabilir.
• Uzun etkili preperatları mevcut.
Anti-epileptik İlaçlar (Alfa 2 Delta Ligand)
Gabapentin enakarbil 600-1800mg Gabapentin 600-1800mg Pregabalin 25-300 mg Etkinlik zamanı; 3-6 gün Yarı ömür; 5-7 saat
Yan etkiler; Uykululuk, sedasyon, baş dönmesi, sıvı retansiyonu • Gabapentin enkarbil uzun vadede de etkili.
Anti-epileptik İlaçlar (Alfa 2 Delta Ligand)
– Sensoriyal huzursuzluk olarak ağrının ön planda olduğu HBS
– İnsomni ve uyku bozukluğu belirgin olan HBS
– Anksiyete bozukluğunun eşlik ettiği HBS
– Önceden ‘’impuls kontrol bozukluğu’’ tanımlayan HBS
Benzodiazepinler Klonazepam 0.5-2 mg
Yan etkiler; Tolerans ve bağımlılık - ‘’Augmentation’’ tedavisinde - Nadir kullanım gereken HBS (İntermittan HBS) - Dirençli HBS’de ekleme tedavisi olarak
Opiodler
Opioidler
– Oxycodone 2,5 - 20 mg – Methadone 5 - 20 mg – Tramadol 50-150 mg
Yan etkiler; Tolerans ve bağımlılık - ‘’Augmentation’’ tedavisinde - Dirençli HBS
Demir Tedavisi
• Oral Demir – Demir sülfat • IV Demir- Demir sükroz (Anaflaksi riski yok) • IV Demir- Demir dekstran (Anaflaksi riski var)
Sonuçlar çelişkili ! Ana tedavi olarak kanıt yok! • Tek kullanım alanı GEBELİK’de HBS • IV demir sükroz, gebelikte düşük ferritin ile
seyreden HBS’de semptomlarda remisyon sağlıyor.
Vadasz D ve ark. Sleep Med. 2013
• Ferritin düşüklüğünde ana tedaviye ilave olarak oral demir tedavisi
HBS Özellikleri Tedavi Seçenekleri
Gündüz de semptomlar (+) Uzun etkili ilaç Bölünmüş dozlarda kısa etkili ilaç
HBS ile ilişkili olmayan uyku yakınması veya şiddetli insomni
Αlfa 2δ Ligand
Komorbid insomni Αlfa 2δ Ligand
Gebelik riski DA ve Αlfa 2δ Ligand kullanılamaz !! Demir tedavisi
Böbrek yetmezliği Böbrekle atılmayan ilaçlar
Düşme riski olan hastalar DA
Ağrılı HBS Αlfa 2δ Ligand
Komorbid ağrı sendomu Αlfa 2δ Ligand
HBS Özellikleri Tedavi Seçenekleri
İmpuls kontrol bozukluğu öyküsü Αlfa 2δ Ligand
Alkol / madde bağımlılığı DA veya Αlfa 2δ Ligand
Çok şiddetli HBS DA
Aşırı kilolu, OUAS veya metabolik sendrom DA
Komorbid depresyon DA
Komorbid anksiyete bozukluğu Αlfa 2δ Ligand
Gündüz uykululuk Sebebi araştır.
İlaç etkileşimine duyarlılık Karaciğerden atılmayan ilaç seçilmeli
Tedavi Başlangıcı
• Ferritin değeri
• İlaç kullanımı sorgulanması
(SSRI, antipsikotik, antihistaminik, antidopaminerjik tedaviler)
• Kafein, alkol ve uyaranların kesilmesi
İntermittan HBS ? / Sürekli HBS?
Hafif ? / Şiddetli HBS ?
Tedavi Başlangıcı 1. DA agonistler / Αlfa 2δ Ligandlar 1. seçenek
tedavi.
(İntermittan HBS’de L-Dopa düşünülebilir).
2. Hastanın özelliklerine göre ilaç sınıfına karar verilir (komorbitiler).
3. Semptom başlama zamanına göre pozoloji belirlenir.
4. Gündüz semptomların varlığında uzun etkili ilaçlar / bölünmüş dozlarda kısa etkili ilaçlar ile başlanır (tolerans ve augmentation’a her zaman dikkat!)
Tedavi Başlangıcı
5. Αlfa 2δ Ligand; HBS’den bağımsız uyku bozukluğu, komorbid insomni, komorbid anksiyete, komorbid ağrı, DDS hikayesi olanlarda 1. seçenek
6. DA agonistleri; şiddetli HBS, obezite, komorbid depresyon, düşme riski, kognitif bozuluğu olanlarda 1. seçenek
7. Düşük/ortalama dozlarda semptomların devam etmesi durumunda, kombinasyon tedavisi (Data yok!)
Dopaminerjik Tedavi Komplikasyonları
1- Etkinliğin ortadan kalkması / tolerans
2- Dopamin disregülasyon sendromu
3- ‘’Augmentation’’
4- ‘’Rebound’’
HBS doğal seyrinden ayırt etmeli!
1-Etkinliğin ortadan kalkması / tolerans
L Dopa ve kısa etkili DA ile uzun süreli
tedavinin komplikasyonudur.
• Hastalığın doğal progresyonundan ayırt edilmeli !
• Hastalığın alevlenmesinden ayırt edilmeli !
(Yaşam stili değişikliği, antidepresan , antipsikotik, antihistaminik ilaç başlanımı, anemi, alkol kullanımı, psikojenik faktörler, mevsim değişikliği)
1- Etkinliğin ortadan kalkması / tolerans
• Serum ferritin kontrolu; ‹75 μg/mL ise oral demir replasmanı
+
Mevcut tedavinin en fazla kabul edilen doza kadar yükseltilmesi
Doz arttırmadan farklı sınıf ilaç ilavesi ve titrasyon yapılması
Farklı sınıf ilaca geçilmesi
2- İmpuls Kontrol Bozukluğu (Dopamin Disregülasyon Sendromu)
• DA ile ortaya çıkar.
• Patolojik kumar oynama, kompulsif alışveriş, kompulsif yeme, hiperseksüalite.
• Dopaminerjik mesokortikolimbik sistemde değişiklikler
SPECT çalışmaları; ventral striatumda artmış dopamin salınımı , sağ hemisfer yapılarında perfüzyon artışı (n. accumbens, amygdala ve orbitofrontal korteks)
FMRI çalışmaları ; Ventral striatumda değişiklik
• Genetik yatkınlık Cornelius JR ve ark., Sleep 2010
Stiasny-Kolster K, ve ark., Mov Disord 2004
Cilia R, ve ark., Arch Neurol 2008
Abler B, ve ark., Brain 2009
2- İmpuls Kontrol Bozukluğu (Dopamin Disregülasyon Sendromu)
HBS;
• patolojik kumar oynama % 7,
• hiperseksüelite % 5
• kompulsif yeme % 23
• Ort. doz; pramipekole 1.25 mg ( 0.5–2 mg) ropinirole 3.6 mg ( 0.5–6 mg).
• Semptom başlama zamanı; 9.5 ay ( 0.5–104 ay)
• Kadın> Erkek
• Yüksek doz DA ile
Cornellius JR ve ark. Sleep 2010
2- İmpuls Kontrol Bozukluğu (Dopamin Disregülasyon Sendromu)
Her kontrolde sorgulanmalı !
• Semptomların ortadan kalktığı doza dönülmesi
• Dopaminerjik olmayan tedaviyi geçilmesi
(Çekilme semptomlarına dikkat)
3- ‘’Augmentation’’
• Semptomların daha erken saatlere kayması
• İstirahatte, semptom latansının kısalması
• Semptomların daha şiddetli olması ve tedaviye yanıt süresinin uzaması
• Semptomların kol, gövde veya karına da yayılması
Uzun süreli dopaminerjik tedavinin komplikasyonudur (Tramadol ile de bildirilmiştir).
• Tüm dopaminerjik ilaçlar altında;
% 20 risk
Yılda % 8 risk
Richard P. Allen ve ark., Sleep Medicine 2011
3- ‘’Augmentation’’
Risk faktörleri: • Hastalığın şiddetli olması • Yüksek doz tedavi • Tedavi süresinin uzunluğu • Düşük serum ferritin düzeyi
3- ‘’Augmentation’’ L- Dopa; % 14,2 - 82%
- Doz 200 mg
- Süre; 4-6 ay
• 6 aylık, prospektif, çok merkezli çalışma ( European RLS Study Group)
Augmentation % 60
Doz 200-600 mg
Süre 71 gün Hogl B, ve ark., J Neurol; 2009.
Pramipeksol; 1/3 hastada ‘’augmentation Silber M ve ark., Sleep 2003
- 1 yıl sonra % 20,
- 2 yıl sonra % 30
- Doz; 0,500 mg Winkelman J ve ark., Sleep Med. 2004
Uzun süreli çalşmalar (2-8 yıl) - % 42,
- Ortalama süre 16.5 ay,
- Doz; 0,8 – 1 mg Melissa C ve ark., Sleep Medicine 2012
3- ‘’Augmentation’’ Ropinirol; % 1,5-4
• propspektif çok merkezli çalışma,
% 3,5
Ort. Doz 1,8 mg
Ortalama süre 66 hafta
Garcia Borreguero D., Mov. Disord. 2012
• propspektif çok merkezli çalışma,
% 4
Ort. Doz 1,8 mg,
Süre; 36-52 hafta Trenkwalder C ve ark., , Lancet Neurol; 2008. Rotigotin; % 13, Doz; 1-4 mg (5 yıllık çalışma) Oertel W, Lancet Neurol, 2011
% 9.7
Garcia Borreguero D., Mov. Disord. 2012
3- ‘’Augmentation’’ • Nörodejenerasyon olmayan, dopamin
sentezi normal bir beyinde, kompansatuar ‘’down regulation’’mekanizmalarının olmaması nedeniyle dopamin konsantrasyonunun aşırı artması
• Genetik yatkınlık
• Dopaminin sirkadiyen özelliğinde değişiklik
‘’Augmentation’’;’’Max Planck Institute Criteria’’-2007
A. Aşağıdakilerin tümü: 1-Semptom artışının en az 1 hafta ve minimum 5 gün süreli olması 2- Semptom artışının medikal durum, yaşam şekli değişikliği veya
hastalığın progresyonu ile açıklanamaması 3. Önceden tedaviye (+) yanıt + B veya C B. Semptomlarda doz artışı ile kötüleşme, doz azaltımı ile düzelme C. 1- Semptomların en az 4 saat önce ortaya çıkması veya 2- Semptomların en az 2-4 saat önce ortaya çıkması ile birlikte, a- semptom latansının kısalması veya b- diğer vücut bölgelerine yayılması
‘’Augmentation’’; ‘’NIH Criteria’’-2003
1- Semptomların tedavi öncesine göre en az 2 saat önce ortaya çıkması
VEYA 2-Aşağıdakilerden en az 2’si; Semptomlarda doz artışı ile kötüleşme, doz azaltımı ile
düzelme Semptom latansının kısalması Vücudun diğer bölgelerine yayılması Tedaviye cevap süresinin kısalması Uyanıklıkta periyodik bacak hareketlerinin (PLMW)
ortaya çıkması veya artması VE (A+B) A- En az bir hafta ve minimum 5 gün B- Diğer medikal, psikiyatrik, davranışsal veya farmakolojik
nedenlerin dışlanması
AUGMENTASYON ŞİDDET DERECELENDİRME SKALASI
TEDAVİ ALTINDA YAPILAN DEĞERLENDİRME
3- ‘’Augmentation’’ Ayırıcı Tanı
• Tolerans
• ‘’Rebound’’
• Hastalığın doğal progresyonu
• Alevlenme
• Akatizi
3- ‘’Augmentation’’ Korunma
1- Mimimum dozda kal !
Maksimum dozlar; Ropinirole; 4 mg- 2 mg’da kalmayı tercih et!
Pramipeksol; 0,7mg – 0,50mg’da kalmayı tercih et!
L- Dopa; 200 mg’ı aşma!
2- Serum Ferritin değerlerini kontrol et ! ( 50 tercihan 75 μg/mL )
3- Yaşam stili değişikliklerini sorgula ve kontrol et! (antidepresan , antipsikotik, antihistaminik ilaç, kafein, alkol kullanımı)
‘’Augmentation’’ En düşük dozda kal. Ferritin ‹50 μg/mL ise oral demir. SSRI, Dopamin antagonistleri, antihistaminikleri ve alkolu kes.
- Aynı dozu daha erken saate çek. - Uzun etkili DA geç. - Gabapentin veya opioid ekle /geç
Hafif Şiddetli
Düşük dozda Yüksek dozda
- İki doza böl, ilk dozu daha erken saate çek, ilk doz > son doz. -Uzun etkili DA geç.
-L-Dopa dan uzun etkili DA geç. -Opioid veya Gabapentin’e geç (3 ay sonra değerlendir). -Düşük doz uzun etkili DA + Opioid veya Gabapentin kombinasyonu yap.
devam ediyorsa
4- ‘’Rebound’’ • L- Dopa ve kısa etkili DA kullanımda
ortaya çıkan, semptomların sabah erken saatlerde ortaya çıkması hali
• % 35
İlacın yarılanma ömrü veya doz tekrarına bağlı
• Uzun Etkili DA’ne geçilir.
• Kombinasyon tedavisi düşünülebilir.
Top Related