21.12.2013

1

Üriner İnkontinansta Hormonların Etkisi : Kombine Tedaviler

Dr. Tevfik Yoldemir

Marmara Üniversitesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D.

tevfik@yoldemir.com

Dişi üriner sistem yollarında ve kontinans mekanizmasında östrojen

• Beyin korteksi, limbik sistem, hippocampus ve serebellumdaöstrojen reseptörleri (Maggi A, 1985)

• Detrusor fonksiyonuna direkt etki

– muskarinik reseptör modifikasyonu (Batra S, 1989)

– ekstrasellüler Ca ion hareket inhibisyonu (Elliot RA,1992)

• Östradiol ritmik spontan kontraksiyonların amplitüd ve frekansını azaltır (Shenfield OZ,1998)

• Mesanenin duyu eşiği östrojen ilavesi ile artabilir (Fantl JA,1988)

• Östrojen reseptörleri proksimal ve distal uretra skuamözepitelinde, vajen ve pubokoksigeus kasında (Balkeman PJ, 1996)

Dişi üriner sistem yollarında ve kontinans mekanizmasında östrojen -2• Östrojen uretral kapanma basıncını arttırır (Bahtia NN, 1989)

• Dişi uretrasında östrojenin vazodilatatör etkisi (Jackson S,1998)

• Östrojen cevabına bağlı uretral submukoza ve uretralsfinkterde kan akımı (Versi -Cardozo,1986)

• Bağ doku metabolizması ve kollajen yapımı östrojen ile stimüle edilir (James M,1999)

Östrojen ve üriner sistem semptomları

• Üriner semptomlar menstruel siklusun zamanına göre değişir (Hextall A, 1999)

• Detrusor instabilite (DI) prevalansı menstruel kanamadan uzaklaşınca artar

• Fonksiyonel uretra uzunluğu siklus ortası ve erken lutealdönemde artar (Van Geelen, 1981)

• Uretral direnci arttırır, mesanenin duyu eşik değerini arttırır – Uretral düz kasta alfa-adrenoreseptör duyarlılığını arttırır (Kinn AC,1988)

– Detrüsor kasın gevşemesini sağlar (Matsubara S,2002)

• Progesteronun mesane ve uretrada istenmeyen etkileri– İrritatif mesane semptomları artar (Cutner A,1993)

– HRT alan inkontinanslı kadınlarda üriner kaçak (Benness C, 1991)

Menapozda urolojik semptomlar

• En az bir urolojik semptom %23-40 (Barlow DH,1997)

• 60 yaş üzerinde %15-30 (Robinson D,2001)

• 60 yaş üzerinde mikst inkontinans (MI) %55, saf stres inkontinans (SSI) %25, saf urge inkontinans (SUI) %9 (Diokno AC,1986)

• Plasebo etkisi %56 kadar yüksek (Fantl JA,1994)

• Östrojen tedavisiyle artmış maksimum mesane kapasitesi ve daha yüksek volümlü ilk işeme isteği (Cardozo L,1993)

• Subjektif iyileşme – vajinal östrojen kremi (Bhatia NN,1989)

• Günlük 2 mg östriol (Faber F,1977)

Kadınlarda: Üriner İnkontinans PrevalansıEPINCONT Çalışması [n=27.936]

Hannestad et al, J Clin Epidemiol 2003;53:1150-1157

21.12.2013

2

Curr Med Res Opin 2004;20;(6):791-801

Inkontinans Spektrumu

Prevalans – Üriner inkontinansAvrupa

0

10

20

30

40

50

60

70

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

Fransa (n=3.881)

Almanya (n=3.824)

İspanya (n=6.444)

İngiltere (n=2.931)

Toplam (n=17.080)Neurourol Urodyn 2000

Hunskaar et al, BJU Int 2004;93:324-330

Pre

vala

ns

[%]

Avusturya (n=1.260)

Menapozda urolojik semptomlar -2

• Baskılanmayan mesane kontraksiyonları östrojen ile azalır (Simunic V,2003)

• Östrojen uretra epitelini kalınlaştırır (Fantl JA, 1994)

• Östradiol vajinal tablet - urgency’de subjektif rahatlama (Benness

C, 1992)

• Östrojenin stres inkontinansa etkisi yok ( Fantl JA,1996; Jackson S,1999)

• Hormon kullananlarda hafif inkontinansta kötüleşme (%38 vs %28) (Grady D,2001)

Alt üriner sistem disfonksiyontedavisinde östrojen

• Artmış uretra kapanma basıncı– Artmış uretral hücre maturasyonu– Artmış uretral kan akımı– Uretral düz kasında artmış alfa-adrenerjik reseptör hassasiyeti

• Proksimal uretraya abdominal basıncın aktarımında iyileşme

• Periuretral kollajen yapımının stimülasyonu• İşemenin nöronal kontrolünde iyileşme• Mesanenin sensor eşiğinin artması• Yaşam kalitesinin iyileşmesi• Azalmış üriner sistem enfeksiyonları

Uriner inkontinans yönetiminde östrojenler

• Hormones and Urogenital Therapy (HUT) komitesi (Fantl JA,1994)

– 1969-1992, 166 makale, meta-analiz

– RCT %64-75 subjektif iyileşme; plasebo %10-56

• UI olan postmenapozal kadınlarda östrojen tedavisi (Zullo MA,1998)

– Subjektif sonuçlarda istatistiksel fark, urodinamik sonuçlar benzer

• 2763 postmenapozal ; <80 yaş, oral CE+MPA/placebo (Grady D,2001)

– İyileşme %26 vs %21 ; semptomlarda kötüleşme %27 vs %39; Haftalık inkontinans epizotları plasebo grubunda 0.1 azaldı, HRT alanlarda 0.7 arttı.

– HRT - Stres ve urge inkontinansta kötüleşme; gündüz idrar sıklığında ve nokturide fark yok

Stres inkontinans (SI) yönetiminde östrojenler

• Maksimal uretral basınçta oral östrojenlerle artış

– Semptomatik iyileşme var (Rud T,1980) ; yok (wilson PD,1987)

• CE+MPA (Fantl JA,1996) veya EV (Jackson S,1999) subjektif veya objektif sonuçlarda fark yok

• Oral veya vajinal E + fenilpropanolamine (alfa-adrenerjikagonist)

– Kombine tedavi , ilaçlar tek kullanıldığından daha iyi

– Tüm gruplarda subjektif (Beisland HO,1984) ancak kombine grupta objektif (Hilton P,1990) iyileşme

21.12.2013

3

Urge inkontinans (UI) yönetiminde östrojenler

• Çift kör, plasebo kontrollü - Oral östriol miks ve UI subjektifiyileşme (Samsioe G,1985)

• Çift kör, çok merkezli – 3mg/gün östriol etki yok (Cardozo LD, 1993)

• 17 beta östradiol vaj tab – urgency semptomlarında iyileşme (Benness C,1992)

• Çift kör, randomize, plasebo kontrollü – sık işeme, urgency, urge ve SI iyileşme (Eriksen PS, 1992)

• Östradiol salgılayan vaj.halka / östriol vaj.pesser (Lose G, 2000)

– UI %58 vs %58; SI %53 vs %59; noktüri %51 vs %54

• HUT komitesi (2001) östrojen UI, noktüri ve sık işeme semptomlarında plaseboya göre daha üstün; lokal uygulama sistemik uygulamaya göre daha üstün

HRT- Inkontinans

• 28 RCT; 2926 kadın; farklı HRT, E dozları, yol, süre (Moehrer,2003)

– Tüm inkontinans gruplarında iyileşme

– Oral tedavi özellikle UI iyileşme sağlıyor

– E+P semptomlardaki iyileşmede azalmaya neden olabilir

• 39436 postmenapozal; 50-75 yaş; 4 yıl takip (Grodstein,2004)

– Yaşa bağlı rölatif inkontinans riski 1.54 oral E; 1.68 TD E; 1.34 E+P

– Hormon bırakma ile RR 1.14; 10 yıl sonunda no HT ile aynı

• HERS yazı grubu (Steinauer JE,2005)

– Haftalık inkontinans %64 HRT vs %49 no HT ; yaştan bağımsız

– 4 yıl HT haftalık UI epizotlarında %12, SI epizotlarında %16 artış

Grodstein,2004

Obstet Gynecol 2004;103:254–60.

Grodstein,2004

Obstet Gynecol 2004;103:254–60.

Grodstein,2004

Obstet Gynecol 2004;103:254–60.

Grodstein,2004

Obstet Gynecol 2004;103:254–60.

21.12.2013

4

Steinauer JE,2005

Obstet Gynecol 2005;106:940–5

Steinauer JE,2005

Obstet Gynecol 2005;106:940–5

Steinauer JE,2005

Obstet Gynecol 2005;106:940–5

HRT- Inkontinans -2

• 23 296 kadın, 50-79 yaş, bazal ve 1 yıl sonunda (Hendrix SL,2005)

• 16 608 , E+P

– Bazalde semptomu olmayan CEE+MPA alan grupta 1 yıl sonunda SI RR 1.87; MI RR 1.49

– Bazalde semptomları olanlarda kaçak miktarında artış RR 1.2; sıklıkta artış RR 1.38; günlük aktivitelerde kısıtlanma RR 1.08; rahatsızlık derecesinde artış RR 1.22

• 10 739 , E – Bazalde semptomu olmayan CEE alan grupta 1 yıl sonunda SI RR 2.15;

MI RR 1.79; UI RR 1.32

– Bazalde semptomları olanlarda kaçak miktarında artış RR 1.59, sıklıkta artış RR 1.47; günlük aktivitelerde kısıtlanma RR 1.29; rahatsızlık derecesinde artış RR 1.50

Hendrix SL,2005

JAMA. 2005;293(8):935-948

Hendrix SL,2005

Bazal Değerler

JAMA. 2005;293(8):935-948

21.12.2013

5

Hendrix SL,2005

JAMA. 2005;293(8):935-948

Başlangıçta asemptomatik , 1 yıl sonunda

Hendrix SL,2005

JAMA. 2005;293(8):935-948

Başlangıçta asemptomatik , 1 yıl sonunda

Hendrix SL,2005

JAMA. 2005;293(8):935-948

Başlangıçta asemptomatik , 1 yıl sonunda

Hendrix SL,2005Başlangıçta asemptomatik , 1 yıl sonunda

JAMA. 2005;293(8):935-948

Hendrix SL,2005Başlangıçta semptomatik , 1 yıl sonunda ürinerinkontinansmiktarına etkisi

JAMA. 2005;293(8):935-948

Hendrix SL,2005Başlangıçta semptomatik , 1 yıl sonunda ürinerinkontinanssıklığına etkisi

JAMA. 2005;293(8):935-948

21.12.2013

6

Hendrix SL,2005Başlangıçta semptomatik , 1 yıl sonunda ürinerinkontinansnedenli kıstlanmayaetkisi

JAMA. 2005;293(8):935-948

Hendrix SL,2005Başlangıçta semptomatik , 1 yıl sonunda ürinerinkontinansnedenli sıkıntıya etkisi

JAMA. 2005;293(8):935-948

HRT- Inkontinans -3

• Ultra Low Dose Transdermal Estrogen Assesment (ULTRA) trial

– Çok merkezli, randomize, çift kör (Waetjen, 20005)

– 60-80 yaş, en az 5 yıl postmenapoz, 14 μg östradiol

– Etki yok

• RCT , oral CEE veya topikal östrojen krem (Long CY, 2006)

– Uriner frekans ve noktüri azalmış; urge ve SI fark yok

• RCT, çift kör, plasebo kontrollü, 17 β östradiol 25 mg vsj.tab(Cardozo LD,2001)

– Urgency semptomlarında iyileşme

• Topikal östrojen ile antimuskarinikler OAB tedavisinde sinerjistik etki göstermez (Serati M,2008)

Vajinal mikronize 17β östradiol

Int J Gynecol Obstet 82 (2003) 187–197

Intravajinal östriol

Menopause 2004;11:49-56

Uretra basınç profili

Intravajinal östriol

Menopause 2004;11:49-56

Uretrosistometri

21.12.2013

7

Sistemik östrojen RCT, plasebo kontrollu

Int Urogynecol J (2006) 17: 541–545

Vajinal östrojen RCT, plasebo kontrollü

Int Urogynecol J (2006) 17: 541–545

Townsend M,2009

Am J Obstet Gynecol. 2009 January ; 200(1): 86.e1–86.e5

Townsend M,2009

Am J Obstet Gynecol. 2009 January ; 200(1): 86.e1–86.e5

Townsend M,2009

Am J Obstet Gynecol. 2009 January ; 200(1): 86.e1–86.e5

SONUÇLAR

• Mevcut 1 derece kanıt – östrojen tedavisi kontinant olan kadınlarda yeni başlayan inkontinans riskini arttırır; öncesinde inkontinans olanlarda da kötüleşmeye neden olur.

• Rahatsız edici menapozal şikayetlere yönelik hormontedavisi önerirken inkontinans gelişme riskinin olduğu veya mevcut inkontinansın artabileceği anlatılmalıdır. (genel olarak yılda %1.6 insidans, veya haftalık inkontinansepizotlarında yaklaşık bir artış- HT kesilmesiyle geriye dönebilir.)

• Herhangi bir östrojen herhangi bir uygulama ile stres veya urge inkontinans tedavisi için postmenapozal dönemde verilmemelidir.

21.12.2013

8

Sabrınız için teşekkür ederim.

Dr. Tevfik Yoldemir

tevfik@yoldemir.com