Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
HOOFDSTUK IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Mc Murry: pagina 343-384
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.1 Inleiding (Mc Murry: p 343-344)
X
C+
-
elektrofielcentrum
C XNu: - C Nu + X -
C C
H
X
Nu: -
C C + Nu- H + X -
substitutie
eliminatie
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Walden inversie
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.2 Stereochemie van de nucleofiele substitutie (Mc Murry: p 344-346)
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
R — Y + Nu:- R — Nu + Y:-
Y = Cl, Br, I, OTos, Nu = nucleofiel O S
O
O
CH3OTos =
Inversie van configuratie
tijdens de substitutie van
tosylaat door acetaat anion
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.3 Kinetiek van de nucleofiele substitutie (Mc Murry: p 346-347)
Kinetiek van de reactie: relatie tussen de reactiesnelheid en de reactantconcentratie
HO:- + CH3 — Br: HO — CH3 + :Br:-••
••
••
••
••
••
••
••
Reactiesnelheid = snelheid waarmee reactant verdwijnt
= k x [RX] x [-OH]
met [RX] = CH3Br concentratie
[-OH] = -OH concentratie
k = snelheidsconstante (L/mol • s)
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.4 De SN2 reactie (Mc Murry: p 347-349)
Het nucleofiel valt aan langs de achterzijde van
de te breken binding: 180° ten opzichte van het
vertrekkende halogeenatoom.
• Eén-stapsreactie
• Reacties grijpen plaats met
inversie aan het koolstofcentrum.
• De reactie vertoont tweede-orde
kinetiek
SN2 reactie: substitutie, nucleofiel,bimoleculair
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.5 Karakteristieken van de SN2 reactie (Mc Murry: p 349-356)
Snelheid van de substitutiereactie: bepaald door G‡, het verschil in energie tussen het
beginproduct (substraat of reactant; grondtoestand) en de transitietoestand (TTS)
Beïnvloeding van G‡ door verandering in
reactiecondities
verandering van het energieniveau van het substraat
verandering van het TTS niveau
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Het substraat: sterische effecten in de SN2 reactie
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
H3C
CH3
CH3
Br H3C
CH3
CH3
CH2 Br H3C
CH3
H
Br H3C
H
H
Br H
H
H
Br
Minder reactief Meer reactief
tertiair neopentyl secundair primair methyl
Relatieve reactiviteit
< 1 1 500 40.000 2.000.000
C C
ClR
R R
Nu: -
geen reactieCl
Nu: -
geen reactie
Vinylisch halogenide Aryl halogenide
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Cyclische substraten
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Het aanvallende nucleofiel
Nu:- + R — Y R — Nu + Y:-Negatief geladen nucleofiel Nu:-
neutraal
Nu: + R — Y R — Nu+ + Y:-Neutraal nucleofiel Nu:
positief geladen
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Minder reactief Meer reactief
CH3 — Br + Nu:- CH3 — Nu + Br-
Nu = H2O CH3CO2- NH3 Cl- OH- CH3O - I- CN- HS-
Relatieve reactiviteit
1 500 700 1000 16.000 25.000 100.000 125.000 125.000
Nucleofiliciteit trends:
• Geladen nucleofielen zijn meer reactief dan niet-geladen nucleofielen
• nucleofiliciteit stijgt bij stijgende periode:
* HS- > HO-
* I- > Br- > Cl-
• Nucleofiliciteit loopt ongeveer parallel met basiciteit
Polariseerbaarheid !
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Ambidente nucleofielen
Basiciteit versus nucleofiliciteit voor thiosulfaat- en sulfietdianion:
• zuur-base reactie: meest basische centrum (alcoholaat) reageert met het proton
• vrij elektronenpaar op zwavel heeft meer intrinsiek nucleofiele eigenschappen
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
De leaving groep
Leaving groep uitgestoten met een negatieve lading:
beste leaving groep = beste stabilisatie van negatieve lading
beste stabilisatie van anion = zwakste base (laagste pKa voor geconjugeerd zuur)
Leaving groep L- pKa van H-L relatieve reactiviteit
I- < -10 30.000
Br- -9 10.000
Cl- -7 200
F- +3 1
RCOO- +5 ca 0
CN- +10 0
RO-, HO- +16 0
NH2-
+35 0
CH3- +50 0Minder reactief
Meer reactief
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
R — F R — OH R — OR’ R — NH2
Ondergaan normaal geen SN2 reactie
Oplossing voor substitutie van hydroxylgroep: via derivatisatie
Nu:- R — L Nu — R :L- / L pKa (H-L / H-L+)
Breken van C-O binding
O S
O
O
CH3
2+
H3CTosylaat R-OTs
(alkyl)-p-tolueensulfonaat
O S
O
O
CH3
2+
-6
-2H3C OH2
hydroxoniumgroep H2O
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Het solvent
OR
H
X: HH
H
OR
OR
RO
Protisch solvent gesolvateerde anionen verlaagde nucleofiliciteit door verlaagde
grondtoestandenergie
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Dipolair aprotisch solvent gesolvateerde kationen naakte anionen
verhoogde nucleofiliciteit door verhoogde
grondtoestands energie
H
O
NH3C
CH3
N C
H3C
H3C H
O+
Dimethylformamide (DMF)
PMe2N
O
NMe2NMe2
+
Hexamethylfosforzuurtriamide(HMPTA)
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Karakteristieken van de SN2 reactie: samenvatting
Substraat: methyl en primaire best
Nucleofiel: basische geladen nucleofielen
meer effectief dan neutrale
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Leaving groep: meer stabiele anionen
Solvent: polaire aprotische solventen
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.6 De SN1 reactie (Mc Murry: p 356-357)
Minder reactief Meer reactief
Relatieve reactiviteit
< 1 1 12 1.200.000
H3C
CH3
CH3
BrH3C
CH3
H
BrH3C
H
H
BrH
H
H
Br
SN1 reactie : substitutie, nucleofiel, unimoleculair
R — Br + H2O R — OH + HBr
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.7 Kinetiek van de SN1 reactie (Mc Murry: p 357-359)
Eerste-orde proces: reactiesnelheid = snelheid van verdwijnen van halogeenalkaan
= k x [RX]
Verklaring: verschil in snelheidsbepalende stap (SBS)
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
• Twee-stapsreactie
• Reacties grijpen plaats met
racemisatie aan het
koolstofcentrum.
• De reactie vertoont eerste-orde
kinetiek
SN1 reactie: substitutie, nucleofiel,unimoleculair
Snelheidsbepalende stap
intermediair
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Twee-stapsreactie:
a) vorming carbokation b) reactie van carbokation met nucleofiel
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.8 Stereochemie van de SN1 reactie (Mc Murry: p 359-361)
Stereochemie van de SN1 reactie: een enantiomeer zuiver substraat geeft een racemisch product
Maar !
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Cl
CH2CH2CH2CHCH3
CH3CH2CH3
CH3H2O
HO
CH2CH2CH2CHCH3
CH3CH2CH3
CH3OH
H3CHCH2CH2CH2C
H3CH3CH2C
H3C
(R)-6-Chloro-2,6-dimethyloctaan
+
40% R (retentie)60% S (inversie)
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.9 Karakteristieken van de SN1 reactie (Mc Murry: p 361-367)
Het substraat
• Hammond postulaat: elke factor die het hoge-energie intermediair stabiliseert, leidt ook tot
stabilisatie van de TTS die ertoe leidt.
• SBS in de SN1 reactie: spontane unimoleculaire dissociatie van het substraat mvv carbokation
Hoe meer stabiel het carbokation, hoe sneller de SN1 reactie
Hammond postulaat: link tussen reactiesnelheid en stabiliteit van intermediair
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
methyl < primair < allyl benzyl secundair < tertiair
Minder stabiel Meer stabiel
H C
H
H
H3C C
H
H
H3C C
CH3
CH3
C CH
H
H
C
H H
H3C C
CH3
H
CH2
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Allylische en benzylische substraten: zeer reactief zowel in SN1 als in SN2
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
De leaving groep
Minder reactief Meer reactief
H2O < Cl- < Br- < I- < TosO- Leaving groep
In de SN1 reactie: neutraal water kan optreden als leaving groep
bv. bij bereiding van een halogeenalkaan uit een tertiair alcohol met HBr
of HCl
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Het nucleofiel
Nucleofiel komt pas tussen na de SBS
Beinvloedt de reactiesnelheid niet
zelfde reactiesnelheid voor HCl, HBr of HI
Neutrale nucleofielen even effectief als geladen
SN1 reacties dikwijls onder neutrale of zure omstandigheden
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Het solvent
Solventeffecten in SN2 reacties:
vooral te wijten aan stabilisatie of destabilisatie van het nucleofiel reactant
Solventeffecten in SN1 reacties:
vooral te wijten aan stabilisatie of destabilisatie van de transitietoestand
solvatatie van het carbokation
Gerelateerd met solvent polariteit
diëlektrische polarisatie:
mate waarin een solvent kan
optreden als isolator voor
elektrische ladingen
Zie tabel p 411
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
H3C
CH3
CH3
Cl + ROH H3C
CH3
CH3
OH + HCl
Ethanol 40% water / 80% water / water60% ethanol 20% ethanol
Relatieve reactiviteit
1 100 14.000 100.000
Minder reactief Meer reactiefSolvent
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Substraat: tertiaire, allylische en benzylische best
Nucleofiel: bij voorkeur niet basisch om eliminatie te voorkomen (zie verder)
neutrale nucleofielen werken goed
Karakteristieken van de SN1 reactie: samenvatting
Leaving groep: meer stabiele anionen verlagen de energie van de TTS
leidend tot het carbokation
Solvent: polaire solventen solvateren het carbokation en verhogen de
reactiesnelheid
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
X
C+
-
elektrofielcentrum
C XNu: - C Nu + X -
C C
H
X
Nu: -
C C + Nu- H + X -
substitutie
eliminatie
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.10 Eliminatiereacties van halogeenalkanen: Zaitsev regel (Mc Murry: p 367-369)
CH3CH2CHCH3
BrCH3CH2O- Na+
CH3CH2OH
H3CHC CHCH3 H3CH2CHC CH2+
2-bromobutaan 2-buteen (81%) 1-buteen (19%)
Zaitsev’s regel: Bij de eliminatie van HX uit een halogeenalkeen wordt bij
voorkeur het meest gesubstitueerde alkeen gevormd.
Eliminatie van HX uit een halogeenalkaan: excellente methode voor het bereiden van alkenen
twee mogelijke mechanismen E1 en E2
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.11 De E2 reactie (Mc Murry: p 369-372)
• Eén-stapsreactie
• De reactie vertoont tweede-
orde kinetiek
E2 reactie: eliminatie, bimoleculair
Reactiesnelheid = k x [RX] x [base]
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
2-bromo-2-methylbutaan 2-methyl-2-buteen (70%)
2-methyl- 1-buteen (30%)
CH3CH2CCH3
BrCH3CH2O- Na+
CH3CH2OHH3CHC CCH3 H3CH2CC CH2
+
CH3
CH3 CH3
-karakter in de TTS: Zaitsev produkt
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
H3CHC CCH3 H3CH2CC CH2
+CH3 CH3
base
H3C CH C CH2
Br
CH3 HH
Kinetische aciditeit van C-H: Hofmannprodukt
KOEt, EtOH 7 : 3KOtBu, tBuOH 3 : 7KOCEt3, Et3COH 1 : 9
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Stereochemie van E2-eliminaties
E2 reacties vereisen periplanaire geometrie
C C
H
X
H
X
C C
H X HX
antiperiplanair synperiplanair
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Bewijs voor het mechanisme: voorkeur voor antiperiplanaire geometrie
C C
PhBr
H HPh
Br
H
Br Ph
Ph
Br
H
KOH
Ethanol
base : H
PhBr
Ph
PhPhBrH
Meso-1,2-dibromo-1,2-difenylethaan
(E)-1-bromo-1,2-difenyletheen
Vorming van puur E-alkeen !Geen isomeer Z-alkeen
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.12 Het deuterium isotoop effect (Mc Murry: p 374)
Tweede bewijs voor het E2 mechanisme
CH2Br
H
H
CH CH2base
CH2Br
D
D
CD CH2base
1-bromo-2-fenylethaan
1-bromo-2,2-dideuterio-2-fenylethaan
Snellere reactie
Tragere reactie
C-H / C-D wordt gebroken in de snelheidsbepalende stap deuterium isotoop effect
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.13 Eliminatiereacties en cyclohexaanconformatie (Mc Murry: p 372-373)
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.14 De E1 reactie (Mc Murry: p 374-376)
• Twee-stapsreactie
• De reactie vertoont eerste-
orde kinetiek
E1 reactie: eliminatie, unimoleculair
Snelheidsbepalende stapIntermediair
carbokation
Reactiesnelheid = k x [RX]
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
De beste E1 substraten: ook de beste SN1 substraten
competitie tussen SN1 en E1.
CH3
C
CH3
ClH3CH2O, ethanol
65°C
CH3
C
CH3
OHH3C
H
H
H3C
H3C
+
2-chloro-2-methylpropaan
2-methylpropanol64%
2-methylpropeen36%
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Bewijs voor E1: geen deuterium isotoop effect
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
IX.15 Samenvatting van reactiviteit: SN1, SN2, E1, E2 (Mc Murry: p 376-378)
Halogeenalkaan SN1 SN2 E1 E2
RCH2X / zeer gunstig / treedt op met sterke basen
(primair)
R2CHX met benzylische in competitie met benzylische bevoordeligd(secundair) en allylische met E2 en allylische met sterke basen
substraten substraten
R3CX bevoordeligd / treedt op in bevoordeligd(tertiair) in hydroxyl- competitie met met sterke basen
bevattende SN1 reactiesolventen
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Biologische substitutiereacties
HO
HO
CHCH2NH2
OH
N
NN
N
NH2
O
OHOH
HH
HH
CH2SHOOCHCH2CH2C
CH3H2N
+
HO
HO
CHCH2NH
OH
N
NN
N
NH2
O
OHOH
HH
HH
CH2SHOOCHCH2CH2C
H2N
+
CH3
norepinefrine S-adenosylmethionine
adrenaline
Hoofdstuk IX: nucleofiele substitutie en eliminatie
Biologische substitutiereacties
ClCH2CH2SCH2CH2 Clinterne SN2 reactie
ClCH2CH2S
CH2
CH2
Cl-
SN2 reactie H2N proteïne
ClCH2CH2SCH2CH2NH proteïne
mosterdgas
gealkyleerd proteïne
Top Related