F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 1 (celkem 35)
sp. zn. SUKLS213595/2018
1. HZ
Hodnocení žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady
léčivého přípravku BUCCOLAM
ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu
N05CD08 0168502 BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML
N05CD08 0168503 BUCCOLAM 5MG ORM SOL 4X1ML
N05CD08 0168504 BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL 4X1,5ML
N05CD08 0168505 BUCCOLAM 10MG ORM SOL 4X2ML
(dále též „BUCCOLAM“)
Léčivá látka: midazolam pro bukální podání
Ústav nezjistil existenci totožných registrovaných přípravků s jiným stavem registrace.
Žadatel:
Shire Services
IČ: 898258897
rue Montoyer 47, 1000 Bruxelles
Belgické království
Zastoupena:
SHIRE CZECH s.r.o.
IČ: 03866696
Národní 135/14, 110 00 Praha 1
(dále jen „Shire Services“)
Posuzovaný přípravek je generikem.
Posouzení žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady, resp. stanovení maximální ceny
výrobce, bylo provedeno v souladu s ustanovením § 39a, § 39b a § 39c zákona č. 48/1997
Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů,
ve znění pozdějších předpisů, a další související zákony (to vše dále jen „zákon o veřejném
zdravotním pojištění“), přičemž byly zejména posouzeny:
a) terapeutická účinnost a bezpečnost,
b) závažnost onemocnění, k jejímuž léčení je určen,
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 2 (celkem 35)
c) účastníkem řízení předložené hodnocení nákladové efektivity a dopadu na finanční
prostředky zdravotního pojištění způsobeného užíváním léčivého přípravku nebo potraviny
pro zvláštní lékařské účely, s vyjádřením nákladů na 1 pacienta a odhadovaný počet
pacientů léčených za rok, a to v případech stanovení nebo změny výše a podmínek úhrady
nebo hloubkové nebo zkrácené revize u léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní
lékařské účely, u kterých je požadováno rozšíření podmínek úhrady vedoucí ke zvýšení počtu
léčených pacientů, zvýšení úhrady oproti základní úhradě nebo 1 další zvýšená úhrada oproti
stávajícímu stavu nebo oproti ostatním léčivým přípravkům nebo potravinám pro zvláštní
lékařské účely v referenční skupině,
d) veřejný zájem,
e) vhodnost cesty podání, lékové formy, síly a velikost balení,
f) obvyklé dávkování,
g) nezbytná délka léčby,
h) míra součinnosti osoby, které je podáván,
i) jeho nahraditelnost jiným léčivým přípravkem nebo potravinou pro zvláštní lékařské
účely, hrazenou ze zdravotního pojištění a porovnání jejich cen a stanovených úhrad s cenou
posuzovaného léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely,
j) předpokládaný dopad úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění,
k) doporučené postupy odborných institucí a odborníků, a to vždy z hlediska nákladové
efektivity a s ohledem na dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění.
Hodnocení Ústavu je komplexní a je provedeno s ohledem na ustanovení § 39b odst. 2 písm.
a) až k) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Uvedená kritéria hodnocení se vztahují ke
všem částem uvedeným dále v tomto dokumentu.
Při hodnocení Ústav postupoval rovněž v souladu s vyhláškou č. 384/2007 Sb., o seznamu
referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) a
vyhláškou č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném
zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“).
Datum zahájení řízení: 16. 5. 2018
Dne 16. 5. 2018 Ústav obdržel žádost o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady
ze zdravotního pojištění léčivého přípravku BUCCOLAM, kód SÚKL 0168502, 0168503,
0168504 a 0168505, žadatele společnosti Shire Services.
Doručením této žádosti bylo zahájeno správní řízení vedené pod sp. zn. SUKLS213595/2018.
Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním
pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 3 (celkem 35)
Žádný z účastníků řízení této možnosti ve stanovené lhůtě nevyužil.
Dne 5. 6. 2018 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl228129/2018 cenové reference pro stanovení
maximální ceny a úhrady.
Dne 6. 6. 2018 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl228882/2018 Seznam referenčních zdrojů.
Dne 20. 9. 2018 Ústav obdržel pod č. j. sukl329868/2018 podání žadatele, ve kterém upřesnil,
že navrhuje stanovit léčivému přípravku BUCCOLAM podmínky úhrady ve zněním uvedeném
ve formuláři žádosti („L/NEU“).
Ústav vzal podání žadatele na vědomí.
Indikace, pro které je navrhována základní úhrada
• Návrh žadatele:
Léčba dlouhotrvajících, akutních, konvulzivních záchvatů u kojenců, batolat, dětí a
dospívajících (od 3 měsíců do < 18 let).
• Stanovisko Ústavu:
Text SPC v části 4.1 Terapeutické indikace odpovídá navrženým indikacím léčivého přípravku
BUCCOLAM.
V textu SPC jsou dále uvedeny informace, že přípravek BUCCOLAM smí rodiče/pečovatelé
používat pouze, pokud byla u pacienta diagnostikována epilepsie. U kojenců mezi 3-6 měsíci
věku má léčba probíhat v nemocničním prostředí, kde je možný monitoring a je dostupné
resuscitační vybavení.(1)
Posouzení terapeutické zaměnitelnosti
Léčivý přípravek BUCCOLAM obsahuje léčivou látku midazolam (ATC kód N05CD08) ve formě
orálního roztoku a je určen pro bukální aplikaci.
Léčivá látka midazolam pro bukální aplikaci (ATC kód N05CD08) není uvedena ve vyhlášce č.
384/2007 Sb. a není terapeuticky zaměnitelná se žádnou referenční skupinou uvedenou v této
vyhlášce.
Midazolam je derivát ze skupiny imidazobenzodiazepinů, po orálním podání rychle vstřebává,
maximální plazmatické koncentrace se u dětí dosahuje do 30 minut. Midazolam má
antikonvulzivní účinek. Vyznačuje se také sedativním a spánek navozujícím účinkem výrazné
intenzity a také anxiolytickým a myorelaxačním účinkem. (1)
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 4 (celkem 35)
Farmakologický účinek midazolamu je charakterizován krátkým trváním z důvodu rychlé
metabolické transformace. Midazolam se vylučuje především ledvinami (60–80 % injekčně
aplikované dávky) jako alfa-hydroxymidazolam konjugovaný s kyselinou glukuronovou. Méně
než 1 % dávky léčivého přípravku se objeví v moči v nezměněné podobě.
Shrnutí bezpečnostního profilu:
Publikované klinické studie ukazují, že midazolam byl orálně podán přibližně 443 dětem se
záchvaty. Respirační deprese se objevuje s výskytem až do 5 %, ačkoli to je známá komplikace
konvulzivních záchvatů, stejně jako je známé spojení s použitím midazolamu. Jedna epizoda
pruritu byla posouzena jako pravděpodobně související s bukálním podáním midazolamu.
Midazolam je nutné používat s opatrností u pacientů s chronickou respirační insuficiencí,
neboť midazolam může dýchání dále potlačovat. (1)
Vzhledem k vyššímu poměru metabolitu k původní látce u mladších dětí nelze vyloučit
opožděnou respirační depresi jako důsledek vysokých koncentrací aktivního metabolitu ve
věkové skupině 3-6 měsíců. Proto je nutné omezit používání přípravku BUCCOLAM ve věkové
skupině 3-6 měsíců pouze na použití pod dohledem zdravotnického pracovníka tam, kde je
dostupné resuscitační vybavení, kde lze monitorovat respirační funkci a kde je dostupné
vybavení pro asistovanou ventilaci, pokud je to potřeba. (1)
Terapeutickou indikací je dle platného SPC léčba dlouhotrvajících, akutních, konvulzivních
záchvatů u kojenců, batolat, dětí a dospívajících. Přípravek BUCCOLAM smí rodiče/pečovatelé
používat pouze, pokud byla u pacienta diagnostikována epilepsie. (1)
Status epilepticus (SE) představuje záchvat nebo sérii záchvatů trvající 30 či více minut, bez
úplného návratu vědomí. Pokud záchvat přetrvává déle než 5 minut, obvykle bez podání
medikace pokračuje alespoň 30 minut. (4) SE je stav způsobený buď selháním mechanismů
odpovědných za ukončení záchvatu, nebo aktivací mechanismů, které vedou k abnormálně
dlouho trvajícímu záchvatu (déle než 5 minut u GTCS, déle než 10 minut u nekonvulzívního
SE). Pokud záchvat trvá déle než 30 minut, může vést k ireverzibilnímu poškození mozku.
Většina záchvatů skončí spontánně do 5 minut, s delším trváním pravděpodobnost
spontánního ukončení záchvatu klesá. Proto je nutné považovat každý konvulzivní záchvat
trvající déle než 5 minut nebo opakující se záchvaty, mezi nimiž pacient nenabude vědomí, za
časný status epilepticus. (16)
Bukální midazolam může představovat vhodnou alternativu rektálního diazepamu při léčbě
akutních dlouhodobých konvulzivních záchvatů u pediatrických pacientů. Ústní dutina a
rektum mají obdobnou plochu a pH, mají bohaté krevní zásobení a absorpce probíhá přímo
do systémové cirkulace, čímž je zabráněno vysokému metabolismu léčivých látek při prvním
průchodu játry. Objem aplikované tekutiny je malý, její aspirace proto nepředstavuje riziko –
aspirace slin, pokud k ní během epileptického záchvatu dojde, zřejmě také nevede
k respiračnímu omezení. (4)
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 5 (celkem 35)
Postavení v doporučených postupech:
Podle aktuálně platných doporučení American Epilepsy Society Guideline (9) jsou diazepam pro
rektální aplikaci, intramuskulární, intranasální a bukální midazolam pravděpodobně efektivní
při zástavě záchvatů trvajících alespoň 5 minut (úroveň doporučení B).
Dle doporučení agentury NICE (8) je bukální midazolam terapií první linie mimo-nemocniční
péče u dětí, mladistvých a dospělých při dlouhotrvajících nebo opakovaných záchvatech. Takto
je doporučován bukální midazolam také autory Trinka et al. v publikaci Pharmacotherapy for
Status Epilepticus, kde je uveden jako možnost prvoliniové léčby akutních tonicko-klonických
záchvatů včetně konvulzivního SE u dětí, pokud není k dispozici žilní přístup nebo je jeho
provedení obtížné. (10)
Dle českého aktuálního Souboru minimálních diagnostických a terapeutických standardů u
pacientů s epilepsií (EpiStop 2017) (16) je léčba časného (> 5 min) generalizovaného
konvulzivního status epilepticus (u dospělých) následující:
Diazepam i.v. 10–20 mg (0,2 mg/kg/dosi) během 2 min, tuto dávku lze po 5 minutách
opakovat.
Diazepam 10 mg rektálně nebo midazolam 5–15 mg (0,15 mg/kg) i.m.
U dětí do 3 let se podává diazepam i.v. v dávce 0,5 mg/kg, u dětí starších 0,3 mg/kg pro dosi.
Při aplikaci rektální se u dětí pod 15 kg tělesné hmotnosti doporučuje dávka diazepamu 5 mg,
nad 15 kg 10 mg pro dosi. Jednorázová maximální dávka diazepamu u starších dětí zpravidla
nepřekračuje 10 mg, celková denní dávka pak 20–40 mg.
Jednorázová dávka midazolamu pro děti do 3 let činí 0,15–0,3 mg/kg i.v., pro starší děti 0,1
mg/kg i.v. Midazolam lze v akutní situaci aplikovat i intramuskulárně (0,2–0,3 mg/kg pro dosi),
nazálně, bukálně nebo rektálně. (16)
Dle českého Cerebrovaskulárního manuálu (11) je doporučený terapeutický postup při záchvatu
trvajícím 5-10 minut následující: „Pokud není žilní přístup, pak: Dormicum (midazolam) 10 mg
bukálně, Dormicum (midazolam) 10 mg i.m., Diazepam 10 mg rektálně. (Poloviční dávky u
starších pacientů nebo při váze < 50 kg, dávky lze ev. opakovat za 10 min..)“
Bukálně podaný midazolam dále uvádí jako obvykle používanou rychle účinkující
antikonvulzivní léčivou látku např. systematické review „Management protocols for status
epilepticus in the pediatric emergency room: systematic review article“ (12) nebo také review
„Management of Status Epilepticus in Children“ (13), či „Review and update of the Hong Kong
Epilepsy Guideline on status epilepticus“ 14.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve čtyřech studiích kontrolovaných rektálně podávaným diazepamem a jedné studii s
intravenózně podávaným diazepamem u celkového počtu 688 dětí bylo vymizení viditelných
známek záchvatů do 10 minut pozorováno u 65 % až 78 % dětí, kterým byl orálně podáván
midazolam. Ve dvou z těchto studií pak bylo vymizení viditelných známek záchvatů do 10
minut bez opětovného návratu do 1 hodiny po podání pozorováno u 56 % až 70 % dětí.
Frekvence a závažnost nežádoucích účinků hlášených u orálně podávaného midazolamu v
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 6 (celkem 35)
průběhu publikovaných klinických studií byla podobná nežádoucím účinkům hlášeným ve
srovnávací skupině používající rektálně podávaný diazepam. (1)
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s přípravkem BUCCOLAM u podskupiny pediatrické populace < 3 měsíce věku na základě
toho, že tento specifický léčivý přípravek nepředstavuje pro tyto pediatrické pacienty
významný terapeutický prospěch oproti existujícím způsobům léčby. (1)
Pro posouzení účinnosti a bezpečnosti léčivého přípravku BUCCOLAM se s ohledem na
předmětnou populaci jeví jako relevantní zejména studie McIntyre et al., 2005 (3), na jejímž
základě byl LP BUCCOLAM registrován:
1) Studie McIntyre et al., 2005 (3):
Studie McIntyre, 2005, byla randomizovaná, kontrolovaná studie, která srovnávala bukální
midazolam (LP BUCCOLAM) a rektální diazepam u dětí a adolescentů s akutními tonicko-
klonickými křečemi ve věku 6 měsíců až 18 let. Studie probíhala ve 4 zdravotnických zařízeních
ve Velké Británii. Pacienti mohli být zařazeni pokud:
- u nich záchvat trval při příjezdu na ambulanci (bez ohledu na stanovenou diagnózu epilepsie)
a neměli v tom okamžiku zajištěn žilní přístup
- měli již stanovenou diagnózu epilepsie.
Zařazeny tedy mohly být děti jak s febrilními křečemi, tak s dříve stanovenou diagnózou
epilepsie, nebo se mohlo jednat o první epileptickou ataku.
Zařazení pacienti byli randomizováni buď k terapii bukálním midazolamem, nebo k léčbě
rektálním diazepamem. Studie nebyla zaslepena, aby nedošlo k prodlení léčby v případě, že
by byl aktivní lék (a odpovídající placebo) podán rektálně a současně bukálně. Dávka LP byla
podána podle věku dítěte, což je při akutní intervenci v klinické praxi obvyklé, na rozdíl od
aplikace podle hmotnosti. U obou LP byla takovým postupem zachována srovnatelná odchylka
v podané dávce.
Design studie umožnil, aby se 1 pacient účastnil studie vícekrát. Důvodem byla obava z časové
prodlevy, pokud by bylo vyhledáváno, zda je pacient do studie již zařazen. Proto se finální
vyhodnocení týkalo spíše počtu záchvatů než počtu pacientů. Celkově bylo hodnoceno 219
záchvatů u 177 pacientů; z toho bylo záchvatů 109 léčeno bukálním midazolamem a 110
rektálním diazepamem.
Přibližně v polovině záchvatů se jednalo o první záchvat u zařazeného pacienta. Podíl pacientů
s přednemocniční léčbou byl porovnatelný v obou skupinách. Z celkového počtu pacientů bylo
23 % ve věku 5-9 let; 9 % bylo 10-18 let a ostatní byli ve věku 1-4 let.
Léčeno bylo 26 % zařazených s febrilními křečemi, bez medikace antiepileptiky; 10 % mělo při
přijetí febrilní stav a současně užívalo antiepileptika; 42 % užívalo antiepileptika a nebylo
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 7 (celkem 35)
febrilních. Zbytek pacientů byl zařazen do skupiny „ostatní“, z nich se u 24 dětí jednalo o první
záchvat křečí a nebyla stanovena diagnóza epilepsie.
Účinnost:
Primárním sledovaným cílovým parametrem byla úspěšnost terapie, tzn. ukončení
viditelných známek záchvatu do 10 min po podání LP, bez deprese dýchání a bez
opakovaných záchvatů v průběhu 1 hodiny po podání léčiva. Deprese dýchání byla
definována jako pokles saturace kyslíku nebo poruchy dýchání vyžadující použití kyslíkové
masky, případně intubaci.
Pokud záchvat přetrvával po dobu delší než 10 minut a pacient měl žilní přístup, mohla být
podána záchranná medikace (lorazepam i.v.). Podáním lorazepamu byla primární léčba
(diazepam nebo midazolam) považována za neúspěšnou.
Dále byl sledován další výskyt záchvatů v průběhu 6 hodin a 24 hodin po úvodní atace. Doba
trvání záchvatu před příjezdem do zdravotnického zařízení byla rovněž dokumentována na
základě údajů rodičů.
Primární cílový parametr (úspěšnost terapie) byl dosažen častěji u skupiny s midazolamem
(56 % vs. 27 %), stejný trend (53 % vs. 28 %) byl patrný i v případě, že se jednalo o první
záchvat. Po adjustaci všech epizod (s ohledem na centrum, věk, diagnózu epilepsie, febrilní
stav, užívání antiepileptik, předchozí léčbu a trvání záchvatu před podáním léčiva) použitím
logistické regrese byl midazolam účinnější vs. diazepam (OR 4,1; 95% CI 2,2-7,6; p˂0,001).
Superiorita byla zjištěna i pro výskyt prvních záchvatů (OR 3,5; 95% CI 1,8-7,0; p=0,008).
Medián doby do odeznění záchvatu byl kratší v případě midazolamu (8 min; IQR 5-20 minut)
vs. diazepam (15 minut; IQR 5-31 minut); HR 0,7; 95% CI 0,5-0,9; p=0,01.
I v případě prvních záchvatů byla doba do odeznění kratší (10 min vs. 15 min; HR 0,7; 95% CI
0,5-0,96; p=0,03).
U více dětí léčených midazolamem odezněly křeče do 10 minut (p˂0,001) a to při hodnocení
všech i iniciálních záchvatů. Naopak méně midazolamem léčených dětí mělo záchranou
medikaci - i.v. lorazepam; p=0,02.
Bezpečnost:
Deprese dechového centra se vyskytla srovnatelně v obou skupinách, a to u 5,5% pacientů. U
5 pacientů byla nutná intubace, z toho u 2 po aplikaci bukálního midazolamu a u 3 po aplikaci
rektálního diazepamu.
Doplňující klinické studie posuzující účinnost a bezpečnost bukálního midazolamu:
2) Studie Scott et al., 1999 (4):
Scott et al., 1999, monocentrická studie hodnotila účinnost bukálního midazolamu vs.
rektálního diazepamu u dětí a adolescentů s epilepsií a protrahovanými záchvaty. Studie byla
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 8 (celkem 35)
prováděná v ústavní péči internátní školy pro děti a adolescenty s těžkou epilepsií a jinými
poruchami, jde o zařízení s dostupností zdravotnického personálu včetně lékaře. Všichni
zařazení pacienti měli stanovenou diagnózu závažné epilepsie a byli na antiepileptické,
kombinované terapii. I v tomto případě mohli být pacienti zařazení vícekrát. V případě
záchvatu byli randomizováni a obdrželi danou terapii. Hodnocena byla mj. doba do odeznění
záchvatu (absence viditelných známek křečí a adekvátní reakce na zevní podněty).
Studie zahrnovala pouze malý počet pacientů (14 v každé skupině, ve věku 5 – 19 let) a
hodnotila 79 záchvatů (40 ve skupině midazolamu a 39 ve skupině rektálního diazepamu).
Účinnost:
Odpověď na léčbu (definovaná jako ukončení záchvatu do 10 minut od podání léčivé látky)
byla častější ve skupině midazolamu (75 % vs. 59 %; p=0,16). S ohledem na malý počet
hodnocených záchvatů nebyly výsledky statisticky významné.
Medián doby od podání léku do skončení záchvatu byl 6 minut (IQR (interquartile range) 4-10
minut pro midazolam) vs. 8 minut pro diazepam (IQR 4-12 minut). Ani v tomto případě nebyl
rozdíl statisticky významný.
Bezpečnost:
Během studie nebyly pozorovány závažnější NÚ, včetně kardiovaskulárních.
Za limitaci této studie lze považovat nízký počet pacientů i hodnocených záchvatů, za
pozitivum pak homogenitu sledované populace pacientů, tedy skutečnost, že všichni pacienti
měli shodnou základní diagnózu - těžkou epilepsii.
3) Studie Mpimbaza et al., 2008 (5):
Jedná se o nejrozsáhlejší studii co do počtu zařazených dětí, která porovnávala účinnost a
bezpečnost bukálního midazolamu a rektálního diazepamu v léčbě záchvatů křečí u 330 dětí
na pohotovosti nemocnice v Ugandě.
Tato zaslepená klinická studie zahrnovala děti ve věku 3 měsíce až 12 let se záchvaty křečí,
které trvaly více jak 5 minut. Většina pacientů (94,8%) byla ve věku mezi 3 měsíci a 5 lety.
Značná část dětí zařazených v této studii měla malárii (222 z celkových 330). Převážná část
pacientů (92,1%) měla v anamnéze horečku a 71,5% pacientů mělo zdokumentovanou teplotu
≥37,5 °C. 81,5% záchvatů bylo generalizovaných, z toho 92,5% tonicko-klonických. Nejčastější
stanovenou diagnózou byla těžká malárie, následovaná „mozkovou“ malárií, bakteriální
meningitidou, pneumonií a epilepsií.
Účinnost:
Primárním cílem studie bylo odeznění záchvatu do 10 minut bez rekurence během další
hodiny.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 9 (celkem 35)
K selhání léčby došlo u 30,3 % ve skupině midazolamu vs. 43 % u diazepamu (p=0,016), pokud
byli zahrnuti pouze pacienti bez malárie, bylo selhání zaznamenáno u 26,5 % vs. 55,9 %
(p=0,002).
V této studii byl rovněž zaznamenán vyšší podíl rekurencí do 1 hodiny u diazepamu (17,5 % vs.
8 %; p=0,026).
Dalšími sledovanými parametry byla mj. doba do odeznění záchvatu trvajících méně než 10
minut a míra rekurence záchvatu během následující hodiny a během následujících 24 hodin.
69,1% záchvatů ve skupině diazepamu skončilo do 10 minut po podání léčivé látky, ve skupině
s bukálním midazolamem to bylo 75,8% (p=0,175). Medián doby do ukončení záchvatu byl u
diazepamu 4,4 minuty, u bukálního midazolamu 4,8 minut. K opakování záchvatu v průběhu
hodiny po podání medikace došlo u 17,5% pacientů léčených diazepamem a 8% pacientů
léčených bukálním midazolamem (p=0,026). Riziko opakování záchvatu během 24 hodin po
podání medikace bylo vyšší u pacientů léčených diazepamem (46,3%) oproti pacientům
s bukálním midazolamem (39,1%). Medián doby do opakování záchvatu byl u těchto pacientů
1,8 hodiny po aplikaci diazepamu a 5,11 hodiny po aplikaci bukálního midazolamu (p=0,001).
Bezpečnost:
Bylo hodnoceno riziko respirační deprese, definované jako perzistentní snížení saturace
kyslíkem pod 92% nebo snížení intenzity respirace vyžadující asistovanou ventilaci, byl
sledován krevní tlak a jeho pokles.
Tato studie prokázala porovnatelnou bezpečnost a snášenlivost bukálního midazolamu a
rektálního diazepamu.
Za značnou limitaci této studie považuje Ústav zejména velké procento pacientů s malárií a
s horečkou a dále pak i skutečnost, že v ní byla sledována neevropská populace.
4) Metaanalýza Brigo et al., 2015 (6):
V roce 2015 byla publikovaná meta-analýza studií nepřímo porovnávající účinnost a
bezpečnost midazolamu podávaného různými aplikačními cestami. Do analýzy bylo zahrnuto
15 studií s celkem 1662 záchvaty u 1331 pacientů, z toho 1303 pacientů bylo mladších 16ti let,
komparátorem midazolamu byl v těchto studiích rektální či intravenózní diazepam.
Účinnost byla hodnocena jako počet pacientů s klinicky ukončeným záchvatem do 15 minut
od začátku podávání sledované léčby. Bezpečnost a snášenlivost byly hodnoceny jako počet
pacientů, kteří zaznamenali závažný nežádoucí účinek (útlum dýchání a/nebo hypotenzi).
Výstupy byly analyzovány s kalkulací OR s 95% intervalem spolehlivosti.
Do této analýzy bylo zařazeno pět klinických studií (s celkem 769 hodnocenými záchvaty),
které se zabývaly porovnáním bukálního midazolamu a rektálního diazepamu. Mezi těmito
studiemi nebyla detekována statisticky významná heterogenita.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 10 (celkem 35)
V parametru odeznění záchvatu byla prokázána superiorita bukálního midazolamu vs.
rektálně podaný diazepam (OR 1,78; 95% CI 1,11-2,85; p=0,02). Ve výskytu nežádoucích
účinků nebyl prokázán statisticky významný rozdíl.
Souhrn:
Posuzovaná intervence
Midazolam pro bukální podání
Cílová populace Pediatričtí pacienti ve věku od 6 měsíců do < 18 let s
dlouhotrvajícími, akutními, konvulzivními záchvaty.
Postavení v aktuálních
terapeutických doporučeních:
Doporučen jako možnost terapie první linie při
začínajícím status epilepticus. (8,9,10,11)
Vhodné komparátorové
terapie dle aktuálních
terapeutických doporučení
(hrazené ze zdravotního
pojištění):
Diazepam pro rektální aplikaci.
Úroveň důkazů o účinnosti a
bezpečnosti posuzované
intervence:
IB – randomizované klinické studie McIntyre et al, 2005;
Scott et al., 1999; Mpimbaza et al., 2008
Zásadní limitace odborných
podkladů (pro účely stanovení
úhrady)
Ne
Závěr o účinnosti a bezpečnosti
terapie
Účinnost – vyšší oproti rektálně aplikovanému
diazepamu
Bezpečnostní profil porovnatelný s rektálně
aplikovaným diazepamem.
Míra klinického přínosu Rychlý nástup účinku a vyšší účinnost oproti
komparátoru při léčbě akutního konvulzivního záchvatu
u dětských pacientů, nižší míra opakování takového
záchvatu při obdobné bezpečnosti.
Referenční indikací je léčba dlouhotrvajících, akutních, konvulzivních záchvatů u dětí ve
věku od 3 měsíců do méně než 18 let.
V této indikaci jsou posuzované léčivé přípravky v zásadě terapeuticky zaměnitelné
s obdobnou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 11 (celkem 35)
V současné době jsou na trhu k dispozici také léčivé přípravky obsahující midazolam v jiných
aplikačních formách:
Midazolam pro parenterální a rektální podání (ve formě injekčního/infuzního roztoku nebo
rektálního roztoku) je krátkodobě působící, spánek navozující léčivá látka, která má u dětí tyto
indikace:
- SEDACE PŘI ZACHOVÁNÍ VĚDOMÍ před a v průběhu diagnostických nebo terapeutických
zákroků s lokální anestézií nebo bez ní,
- ANESTÉZIE – jako premedikace před úvodem do anestézie,
- SEDACE NA JEDNOTKÁCH INTENZIVNÍ PÉČE.
Midazolam pro perorální podání (nehrazený ze zdravotního pojištění) je dle platného SPC
léčivého přípravku DORMICUM indikován ke:
- Krátkodobé léčbě nespavosti. Benzodiazepiny jsou indikovány pouze v případě, že porucha
je závažná, zneschopňující nebo způsobuje jedinci výraznou nepohodu.
- Sedaci při premedikaci před chirurgickými nebo diagnostickými výkony.
S ohledem na odlišné klinické použití nelze považovat bukálně podaný midazolam za
terapeuticky zaměnitelný s parenterálně či rektálně podaným midazolamem ani s perorálně
podaným midazolamem (uvedené aplikační formy tohoto léčiva nejsou indikovány při status
epilepticus).
Pro iniciální léčbu status epilepticus je možné i v terénních podmínkách použít diazepam pro
rektální podání:
Diazepam pro rektální podání (LP Diazepam Desitin Rectal Tube) je oproti léčivým přípravkům
BUCCOLAM určen pro širší populaci pacientů (dětem od 6 měsíců, ale i dospělým) a má širší
indikační spektrum:
- status epilepticus;
- akutní klinická intervence při stavech úzkosti, napětí a vzrušenosti;
- premedikace před chirurgickými nebo diagnostickými zákroky a k pooperační medikaci;
- stavy se zvýšením svalového tonu;
- tetanus a febrilní křeče.
Výsledky výše popsaných relevantních klinických studií prokázaly ve společné indikaci
bukálního midazolamu a rektálního diazepamu (kterou je léčba status epilepticus, resp. léčba
dlouhotrvajících, akutních, konvulzivních záchvatů u dětí ve věku 6 měsíců až ˂18 let) vyšší
účinnost bukálního midazolamu oproti rektálně aplikovanému diazepamu, a to ve
sledovaných parametrech: ukončení probíhajícího záchvatu do 10 min, doba do odeznění
záchvatu/rychlost nástupu účinku, výskyt dalšího záchvatu do 60 minut a do 6 a 24 hodin po
podání léčiva, nutnost podání další/záchranné medikace (např. i.v. lorazepam).
Vzhledem k výše uvedenému nepovažuje Ústav bukální midazolam za terapeuticky
zaměnitelný s jinými antiepileptiky.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 12 (celkem 35)
Zařazení do referenční skupiny
• Návrh žadatele:
Léčivý přípravek nezařazený do žádné referenční skupiny.
• Stanovisko Ústavu:
Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost,
bezpečnost a klinické využití posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 39c
odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravky svými vlastnostmi
(viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídají žádné skupině léčivých přípravků v zásadě
terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným
klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č.
384/2007 Sb., a proto přípravky BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML, kód SÚKL 0168502,
BUCCOLAM 5MG ORM SOL 4X1ML, kód SÚKL 0168503, BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL 4X1,5ML,
kód SÚKL 0168504 a BUCCOLAM 10MG ORM SOL 4X2ML, kód SÚKL 0168505 do žádné
referenční skupiny nezařazuje.
Posouzení inovativnosti
• Návrh žadatele:
Léčivý přípravek není vysoce inovativní.
• Stanovisko Ústavu:
Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o
veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k
léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje
zásadní zlepšení léčby.
Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011
Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem:
Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce
závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň
o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků
ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o
40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití
o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců,
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 13 (celkem 35)
k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo
které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %.
Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce
závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší
účinnost určenou podle ustanovení § 27 odst. 2 obdobně.
A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce
závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě
nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje
dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky
lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit
dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky
představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech,
kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje
odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky
jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy
údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou
terapii.
S ohledem na skutečnost, že držitel rozhodnutí o registraci nepožaduje posouzení
předmětného přípravku jakožto vysoce inovativního, se Ústav posouzením kritérií
inovativnosti a stanovením dočasné úhrady v tomto správním řízení nezabýval.
Maximální cena
Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce.
• Návrh žadatele:
Kód SÚKL Název léčivého
přípravku Doplněk názvu
Maximální cena
(Kč)/balení, návrh žadatele
0168502 BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML 1903,00
0168503 BUCCOLAM 5MG ORM SOL 4X1ML 1903,00
0168504 BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL 4X1,5ML 1903,00
0168505 BUCCOLAM 10MG ORM SOL 4X2ML 1903,00
• Stanovisko Ústavu:
Přípravek (p. č. 1): 0168502 BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML
Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro posuzovaný přípravek stanovena
maximální cena výrobce dle ustanovení § 39a odst. 2 písm. a) tohoto zákona.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 14 (celkem 35)
Do cenového srovnání byly zahrnuty přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí,
které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti
balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb.
Ve Francii (EUR) byla nalezena cena výrobce.
Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené ve Španělsku (EUR) byla odečtena DPH ve výši
4,00 %, degresivní obchodní přirážka lékárny a degresivní obchodní přirážka distributora.
Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené v Itálii (EUR) byla odečtena DPH ve výši 10,00
%, marže lékárny 30,35 % a marže distributora 3,00 %.
Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové
dokumentace tohoto správního řízení.
Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 vyhlášky
č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní
bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní
řízení zahájeno, tedy za období 1. čtvrtletí 2018.
Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního
koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného
přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Francie (1744,36 Kč), Španělsko (1765,52
Kč), Itálie (2077,06 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce
inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním
pojištění.
Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o
více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních
zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích
referenčního koše je výslednou maximální cenou.
Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh žadatele
0168502 BUCCOLAM 1862,31 Kč 1903,00 Kč
2,5MG ORM SOL 4X0,5ML
Návrh žadatele není nižší než maximální cena zjištěná Ústavem. Ústav stanovil maximální
cenu ve výši zjištěné Ústavem.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 15 (celkem 35)
Přípravek (p. č. 2): 0168503 BUCCOLAM 5MG ORM SOL 4X1ML
Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro posuzovaný přípravek stanovena
maximální cena výrobce dle ustanovení § 39a odst. 2 písm. a) tohoto zákona.
Do cenového srovnání byly zahrnuty přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí,
které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti
balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb.
Ve Francii (EUR) byla nalezena cena výrobce.
Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené ve Španělsku (EUR) byla odečtena DPH ve výši
4,00 %, degresivní obchodní přirážka lékárny a degresivní obchodní přirážka distributora.
Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené v Itálii (EUR) byla odečtena DPH ve výši 10,00
%, marže lékárny 30,35 % a marže distributora 3,00 %.
Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové
dokumentace tohoto správního řízení.
Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 vyhlášky
č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní
bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní
řízení zahájeno, tedy za období 1. čtvrtletí 2018.
Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního
koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného
přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Francie (1744,36 Kč), Španělsko (1765,52
Kč), Itálie (2077,06 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce
inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním
pojištění.
Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o
více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních
zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích
referenčního koše je výslednou maximální cenou.
Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh žadatele
0168503 BUCCOLAM 1862,31 Kč 1903,00 Kč
5MG ORM SOL 4X1ML
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 16 (celkem 35)
Návrh žadatele není nižší než maximální cena zjištěná Ústavem. Ústav stanovil maximální
cenu ve výši zjištěné Ústavem.
Přípravek (p. č. 3): 0168504 BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL 4X1,5ML
Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro posuzovaný přípravek stanovena
maximální cena výrobce dle ustanovení § 39a odst. 2 písm. a) tohoto zákona.
Do cenového srovnání byly zahrnuty přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí,
které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti
balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb.
Ve Francii (EUR) byla nalezena cena výrobce.
Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené ve Španělsku (EUR) byla odečtena DPH ve výši
4,00 %, degresivní obchodní přirážka lékárny a degresivní obchodní přirážka distributora.
Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené v Itálii (EUR) byla odečtena DPH ve výši 10,00
%, marže lékárny 30,35 % a marže distributora 3,00 %.
Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové
dokumentace tohoto správního řízení.
Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 vyhlášky
č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní
bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní
řízení zahájeno, tedy za období 1. čtvrtletí 2018.
Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního
koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného
přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Francie (1744,36 Kč), Španělsko (1765,52
Kč), Itálie (2077,06 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce
inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním
pojištění.
Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o
více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních
zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích
referenčního koše je výslednou maximální cenou.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 17 (celkem 35)
Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh žadatele
0168504 BUCCOLAM 1862,31 Kč 1903,00 Kč
7,5MG ORM SOL 4X1,5ML
Návrh žadatele není nižší než maximální cena zjištěná Ústavem. Ústav stanovil maximální
cenu ve výši zjištěné Ústavem.
Přípravek (p. č. 4): 0168505 BUCCOLAM 10MG ORM SOL 4X2ML
Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro posuzovaný přípravek stanovena
maximální cena výrobce dle ustanovení § 39a odst. 2 písm. a) tohoto zákona.
Do cenového srovnání byly zahrnuty přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí,
které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti
balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb.
Ve Francii (EUR) byla nalezena cena výrobce.
Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené ve Španělsku (EUR) byla odečtena DPH ve výši
4,00 %, degresivní obchodní přirážka lékárny a degresivní obchodní přirážka distributora.
Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené v Itálii (EUR) byla odečtena DPH ve výši 10,00
%, marže lékárny 30,35 % a marže distributora 3,00 %.
Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové
dokumentace tohoto správního řízení.
Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 vyhlášky
č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní
bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní
řízení zahájeno, tedy za období 1. čtvrtletí 2018.
Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního
koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného
přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Francie (1744,36 Kč), Španělsko (1765,52
Kč), Itálie (2077,06 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce
inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním
pojištění.
Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o
více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 18 (celkem 35)
zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích
referenčního koše je výslednou maximální cenou.
Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh žadatele
0168505 BUCCOLAM 1862,31 Kč 1903,00 Kč
10MG ORM SOL 4X2ML
Návrh žadatele není nižší než maximální cena zjištěná Ústavem. Ústav stanovil maximální
cenu ve výši zjištěné Ústavem.
Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (dále jen „ODTD“)
• Návrh žadatele:
Žadatel nenavrhuje pro posuzované léčivé přípravky žádnou konkrétní výši ODTD.
• Stanovisko Ústavu:
Referenční
skupina
Léčivá
látka ATC ODTD
Frekvence
dávkování
DDD dle
WHO
Doporučené
dávkování
dle SPC
---
Midazolam
pro
bukální
aplikaci
N05CD08
1,0000
předplněná
stříkačka
1 x
v případě
potřeby
nestanovena
Jedna
předplněná
stříkačka
v síle
zvolené
podle věku
pacienta.
ODTD léčivé látky midazolam pro bukální aplikaci byla stanovena dle ustanovení § 15 odst. 4
vyhlášky č. 376/2011 Sb. („Pokud nelze obvyklou denní terapeutickou dávku stanovit vzhledem
k charakteru přípravku a různému rozsahu dávkování s ohledem na individualizaci použití,
použije se pro stanovení obvyklé denní terapeutické dávky jedna dávka přípravku nebo, není-li
to možné, vhodná jednotka hmotnosti přípravku“). ODTD byla stanovena v referenční indikaci
léčba dlouhotrvajících, akutních, konvulzivních záchvatů u kojenců, batolat, dětí a
dospívajících.
Definovaná denní dávky (dále jen „DDD“) pro midazolam pro bukální aplikaci (zkratka SL dle
ATC/DDD indexu) nebyla Světovou zdravotnickou organizací (WHO) stanovena. (2)
Dle platného SPC (1) je dávkování přípravků BUCCOLAM následující:
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 19 (celkem 35)
Standardní dávky:
Věkové rozpětí Dávka Barva štítku
3 až 6 měsíců hospitalizace 2,5 mg Žlutá
> 6 měsíců až < 1 rok 2,5 mg Žlutá
1 rok až < 5 let 5 mg Modrá
5 let až < 10 let 7,5 mg Nachová
10 let až < 18 let 10 mg Oranžová
Pečovatelé smí podat pouze jednu dávku midazolamu. Pokud záchvat neskončí do 10 minut
po podání midazolamu, je nutné vyhledat okamžitou lékařskou pomoc a zdravotníkovi předat
prázdnou injekční stříkačku, podle níž získá informace o dávce, kterou pacient dostal.
Pokud se záchvaty znovu objeví po počáteční odpovědi, nelze druhou nebo opakovanou dávku
podat bez konzultace s lékařem.
Celý objem roztoku je nutné pomalu aplikovat do prostoru mezi dásní a tváří.
Laryngotracheální aplikaci je nutné zamezit, aby se předešlo náhodné aspiraci roztoku. V
případě nutnosti (u větších objemů a/nebo menších pacientů) je nutné přibližně polovinu
dávky pomalu podat na jednu stranu úst, a poté druhou polovinu pomalu podat na druhou
stranu. (1)
Dle českých doporučení EpiStop 2017 činí jednorázová dávka midazolamu pro děti do 3 let činí
0,15–0,3 mg/kg i.v., pro starší děti 0,1 mg/kg i.v. Midazolam lze v akutní situaci aplikovat i
intramuskulárně (0,2–0,3 mg/kg pro dosi), nazálně, bukálně nebo rektálně. (16) Dle českého
Cerebrovaskulárního manuálu (11) je doporučený terapeutický postup při záchvatu trvajícím 5-
10 minut následující: „Pokud není žilní přístup, pak: Dormicum (midazolam) 10 mg bukálně,
Dormicum (midazolam) 10 mg i.m., Diazepam 10 mg rektálně. (Poloviční dávky u starších
pacientů nebo při váze < 50 kg, dávky lze ev. opakovat za 10 min..)“. Dle „Management
protocols for status epilepticus in the pediatric emergency room: systematic review article“ (12)
a „Review and update of the Hong Kong Epilepsy Guideline on status epilepticus“ (14) se podává
midazolam bukální v bolusové dávce 5-10 mg, dle „Management of Status Epilepticus in
Children“ (13) v dávce 0,5 mg/kg.
Ústav navrhuje stanovit ODTD v souladu s ustanovením § 15 odst. 4 vyhlášky č. 376/2011 Sb.
ve výši jedné dávky přípravku – tj. jedné předplněné stříkačky - a to vzhledem k charakteru
přípravku a různému rozsahu dávkování s ohledem na individualizaci použití.
Vzhledem k výše uvedenému Ústav navrhuje stanovit ODTD ve výši 1 předplněná stříkačka,
frekvence dávkování 1 x v případě potřeby (záchvatu).
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 20 (celkem 35)
Základní úhrada
• Návrh žadatele:
Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu
Základní úhrada
(Kč)/balení, návrh
žadatele
0168502 BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL
4X0,5ML 1785,42
0168503 BUCCOLAM 5MG ORM SOL 4X1ML 1785,42
0168504 BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL
4X1,5ML 1785,42
0168505 BUCCOLAM 10MG ORM SOL 4X2ML 1785,42
• Stanovisko Ústavu:
Léčivá látka: midazolam pro bukální podání (N05CD08)
Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s ustanovením § 39c odst. 4 zákona o
veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že posuzované léčivé přípravky (dále jen
„přípravky“) s obsahem léčivé látky midazolam pro bukální podání (dále jen „posuzovaná
skupina“) nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., stanovil
Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené.
Základní úhrada byla stanovena dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném
zdravotním pojištění.
Základní úhrada ve výši 436,0888 Kč za ODTD vychází z nejnižší ceny výrobce v přepočtu na
ODTD referenčního přípravku BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML (cena výrobce
1744,35534000 Kč) zjištěné ve Francii.
Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném
zdravotním pojištění
Vzhledem k tomu, že žádný z přípravků z posuzované skupiny nebyl v uplynulém ukončeném
kalendářním čtvrtletí v ČR obchodován, byly do cenového srovnání zařazeny přípravky, které
jsou předmětem tohoto správního řízení.
Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení, tedy ke dni 16. 5. 2018.
Ceny byly zjišťovány u přípravků se silou v rámci intervalu.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 21 (celkem 35)
Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní
přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na Kč čtvrtletním
průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období dle
ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné čtvrtletí jako pro vyhodnocení
dostupnosti výše.
ODTD byly stanoveny způsobem popsaným v části „Stanovení obvyklé denní terapeutické
dávky (ODTD)“.
Ve Francii (EUR) byla nalezena cena výrobce.
Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového
trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období podle ustanovení § 11 vyhlášky
č. 376/2011 Sb., tj. za stejné období jako pro vyhodnocení dostupnosti výše.
Zjištěné ceny výrobce byly vyděleny počtem ODTD v balení. Následně byl vybrán přípravek s
nejnižší cenou za ODTD (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) – referenční
přípravek. Referenčním přípravkem je BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML zjištěný ve
Francii.
Léčivá
látka
ODTD LP Síla Velikost
balení
Cena výrobce* Počet
ODTD/balení
midazolam
pro bukální
podání
1
předplněná
stříkačka
BUCCOLAM
2,5MG
ORM SOL
4X0,5ML
1
předplněná
stříkačka
4
předplněné
stříkačky
1744,35534000
Kč
4,00000000
* cena výrobce v Kč očištěná o národní daně a obchodní přirážky přepočtená směnným kurzem mezi
státem, kde byla zjištěna, a Českou republikou
Základní úhrada za jednotku lékové formy – midazolam pro bukální podání (ODTD 1
předplněná stříkačka)
Frekvence dávkování: 1x denně
Interval: od 0,5 předplněné stříkačky do 2 předplněných stříkaček
1 předplněná stříkačka (ODTD) 436,0888 Kč (1744,35534000 Kč/4,00000000)
Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle ustanovení § 18 vyhlášky č.
376/2011 Sb.
Úhrada byla u všech sil stanovena ve stejné výši jako u dávky výchozí pro ODTD, jelikož se
jedná o přípravky nezařazené do referenční skupiny, které mají cenu stejnou pro všechny síly
(„flat price“).
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 22 (celkem 35)
Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením § 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb.
Jelikož Ústav neobdržel souhlas všech zdravotních pojišťoven se zvýšením úhrady ve veřejném
zájmu, Ústav základní úhradu podle ustanovení § 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nenavýšil.
Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením § 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb.
Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu za ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru
druhé a třetí nejnižší ceny téhož přípravku (referenčního přípravku). Nejnižší cena výrobce
zjištěná ve Francii je o 9,20 % nižší než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce téhož
přípravku zjištěných v ostatních zemích EU. Podmínka odchylky pro navýšení úhrady uvedená
v ustanovení § 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla splněna.
Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném
zdravotním pojištění
Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. b)
zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a
nákladově efektivní terapie.
Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném
zdravotním pojištění
Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. c)
zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohodnutá nejvyšší cena
léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k
vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená
podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a), nebo b) téhož zákona.
Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném
zdravotním pojištění
Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. d)
zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohoda o úhradě léčivého
přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k
podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle
ustanovení § 39c odst. 2 písm. a), b), nebo c) téhož zákona.
Snížení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění
Ústav neshledal důvody pro snížení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 3 zákona o
veřejném zdravotním pojištění.
Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním
pojištění
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 23 (celkem 35)
Léčivá látka midazolam pro bukální podání je zařazena do skupiny číslo 143 přílohy č. 2 zákona
o veřejném zdravotním pojištění (antiepileptika ze skupiny benzodiazepinů a karboxamidů),
protože klinickým použitím a chemickou strukturou odpovídá názvu této skupiny přílohy č. 2.
Úhrada za balení posuzovaných přípravků byla stanovena jako součin úhrady za jednotku
lékové formy a počet jednotek lékové formy v balení.
Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML,
kód SUKL 0168502 (1744,36 Kč), je nižší než návrh žadatele (1785,42 Kč) a pro výši úhrady
tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.
Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku BUCCOLAM 5MG ORM SOL 4X1ML, kód
SUKL 0168503 (1744,36 Kč), je nižší než návrh žadatele (1785,42 Kč) a pro výši úhrady tohoto
přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.
Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL 4X1,5ML,
kód SUKL 0168504 (1744,36 Kč), je nižší než návrh žadatele (1785,42 Kč) a pro výši úhrady
tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.
Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku BUCCOLAM 10MG ORM SOL 4X2ML, kód
SUKL 0168505 (1744,36 Kč), je nižší než návrh žadatele (1785,42 Kč) a pro výši úhrady tohoto
přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.
Informativní přepočet na maximální úhradu pro konečného spotřebitele publikovanou
v Seznamu cen a úhrad léčiv:
Kód SÚKL Název LP Doplněk názvu Výše úhrady na hodnotu
publikovanou v Seznamu cen a
úhrad (Kč)
0168502 BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML 2336,29
0168503 BUCCOLAM 5MG ORM SOL 4X1ML 2336,29
0168504 BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL 4X1,5ML 2336,29
0168505 BUCCOLAM 10MG ORM SOL 4X2ML 2336,29
Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden
dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD
v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného
dne 9. 11. 2011.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 24 (celkem 35)
Úprava úhrady oproti základní úhradě
• Návrh žadatele:
Žadatel nenavrhuje žádnou úpravu úhrady oproti základní úhradě.
• Stanovisko Ústavu:
Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb., nebyla
provedena, jelikož o úpravu úhrady nebylo žádáno.
Další zvýšená úhrada
• Návrh žadatele:
Žadatel nepožaduje stanovení jedné další zvýšené úhrady.
• Stanovisko Ústavu:
Na základě hodnocení posuzovaného přípravku nebyla nalezena specifická indikace ani určitá
skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. O stanovení
další zvýšené úhrady nebylo žádáno.
Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet
• Stanovisko žadatele:
Dne 16. 5. 2018 byla pro účely stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku
BUCCOLAM žadatelem předložena analýza nákladové efektivity a dopadu na rozpočet.
Kompletní dokumenty, jež byly Ústavu k hodnocení předloženy, jsou součástí spisu správního
řízení.
1. Nákladová efektivita
Níže Ústav shrnuje základní parametry předložené analýzy nákladové efektivity. Podrobné
informace včetně výsledků hodnocení, případně označení relevantních scénářů pro
rozhodnutí, jsou uvedeny v textu v části „Stanovisko Ústavu“.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 25 (celkem 35)
• Shrnutí základních parametrů předložené analýzy
Parametr Popis parametru
Splnění
požadavků
na
hodnocení
Cíl analýzy
prokázání nákladové efektivity LP BUCCOLAM v indikaci
terapie epilepsie (dlouhotrvající, akutní, konvulzivní
záchvaty)
ANO
Hodnocená
intervence midazolam, orální roztok ANO
Komparátor diazepam, rektální roztok ANO
Farmakoekonomický
model rozhodovací strom ANO
Perspektiva plátce - zdravotních pojišťoven ČR ANO
Cílová populace děti od 3 měsíců do 18 let ANO
Časový horizont 6 let ANO
Typ hodnocení
(parametr přínosu) cost-utility analysis (QALY) ANO
Údaje o účinnosti a
bezpečnosti
McIntyre et al., 2005(3)
Lee et al., 2014(15) ANO
Údaje o kvalitě života Panel Delphi, Lee et al., 2014(15) ANO
Náklady přímé náklady ANO
Diskontní sazba 3 % ANO
Výsledek (základní
scénář) – dominantní ANO
Jednocestná analýza
senzitivity Dominantní – 843 tis. Kč/QALY ANO
Probabilistická
analýza senzitivity 80 % ANO
Pozn.: Předložená analýza nákladové efektivity vyhovuje minimálním požadavkům na úplnost a kvalitu
dle metodiky SP-CAU-028 pouze v případě, kdy vyhovují všechny uvedené dílčí parametry hodnocení.
• Stanovisko Ústavu:
a. Farmakoekonomický model a základní nastavení analýzy
Žadatel pro potřeby analýzy nákladové efektivity adaptoval zdravotně-ekonomický model na
podmínky ČR, jehož struktura je typická pro epilepsii. Model umožňuje projekci výsledků
klinických studií v léčbě akutního dlouhotrvajícího konvulzivního záchvatu a zároveň je s jeho
pomocí možné kombinovat klinické výsledky s údaji o kvalitě života pacientů a náklady na
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 26 (celkem 35)
jejich léčbu, přičemž uvažuje stavy, které mohou být považovány za klíčové v průběhu daného
onemocnění. Ústav z těchto důvodů použití popsaného modelu akceptuje.
Analýza typu cost-utility s parametrem přínosu QALY byla realizována z perspektivy plátce
zdravotní péče s uplatněním 3% diskontní sazby. Diskontní sazba byla jedním ze vstupů
jednocestné analýzy senzitivity.
Ústav uvádí, že základní nastavení analýzy bylo zvoleno správně a odpovídá metodice Ústavu
SP-CAU-028.
b) Komparátor
Žadatelem zvolený komparátor – diazepam, rektální roztok je v terapii akutního
dlouhotrvajícího konvulzivního záchvatu v daném stádiu a linii léčby u cílové populace
pacientů přijímán jako obvyklý a současně je hrazený z prostředků veřejného zdravotního
pojištění. Volba komparátoru je rovněž v souladu s českými a zahraničními doporučenými
postupy (viz část „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“). Ústav proto považuje zvolený
komparátor za relevantní pro účely analýzy nákladové efektivity.
b. Cílová populace
Cílovou populaci tvořili pacienti s akutním dlouhotrvajícím konvulzivním záchvatem.
Definovaná cílová populace resp. její charakteristiky se shodují s populací vstupující do
farmakoekonomického modelu, populací v podkladové studii McIntyre et al., 2005 i s populací
uvedenou v SPC léčivého přípravku BUCCOLAM.
c. Časový horizont
Zvolený 6letý časový horizont je s ohledem na charakter a průběh daného onemocnění
akceptovatelný. V analýze senzitivity byla použita délka modelace v délce 1 roku.
d. Zdrojová data analýzy
Údaje o účinnosti a bezpečnosti
Údaje o účinnosti a bezpečnosti midazolamu, orální roztok v porovnání s diazepamem,
rektální roztok u cílové populace pacientů v léčbě dlouhotrvajících akutních konvulzivních
záchvatů pocházely z klinické studie McIntyre et al., 2005(3) a cost-efectiveness studie Lee et
al., 2014(15). Studie McIntyre et al., 2005(3) je detailně popsána v části Posouzení terapeutické
zaměnitelnosti.
Ústav údaje o účinnosti hodnocené a komparované intervence pocházející ze studie McIntyre
et al., 2005(3) a Lee et al., 2014(15) akceptuje.
Údaje o kvalitě života
Údaje o kvalitě života pacientů pocházely z Delphi panelu expertů. Kvalita života byla měřena
pomocí metody EQ–5D. Uvedené hodnoty použitých utilit byly publikované ve studii Lee et al.,
2014.(15)
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 27 (celkem 35)
V rámci stanovení kvality života pro pediatrickou populaci, byli lékaři z Delphi panelů požádáni
o odhad utilit/disutilit při záchvatu pomocí dotazníku EQ-5D-5L. Uvedený postup byl nutný
z toho důvodu, že se jedná o pediatrickou populaci, u které je obtížné získat hodnoty utilit
standardní formou, identickou jako u dospělé populace.
Ústav údaje o kvalitě života pacientů s dlouhotrvajícím akutním konvulzivním záchvatem
pocházející z Delphi panelu expertů, resp. studie Lee et al., 2014(15), akceptuje.
e. Náklady (costing)
V souladu se zvolenou perspektivou plátce žadatel v analýze nákladové efektivity uvažoval
pouze přímé náklady. Jednalo se o náklady na farmakoterapii, ambulantní péči, transport a
hospitalizaci. Údaje o čerpání péče (resource use) pocházely z panelu expertů doloženého
žadatelem. Jednotkové náklady žadatel převzal z platného Seznamu hrazených léčivých
přípravků (SCAU180401) a platné legislativy. Náklady na BUCCOLAM vycházely z navržené
úhrady ve výši 584,07 Kč/1 stříkačka, tato úhrada je v souladu s Ústavem navrhovanou výší
úhrady.
Ústav uvádí, že akceptuje žadatelem uvažované náklady.
f. Výsledek
Předložená analýza nákladové efektivity ukazovala dominantní výsledek základního scénáře.
Ústav tento výsledek z výše uvedených důvodů považuje za relevantní.
g. Nejistota a analýza senzitivity
Pro kvantifikaci nejistoty spjaté s hodnocením nákladové efektivity midazolamu, orální roztok
žadatel přeložil analýzu scénářů, jednocestnou a probabilistickou analýzu senzitivity.
V analýze scénářů žadatel testoval vliv diskontace (0% a 5%), zkrácení časového horizontu na
1 rok, počet záchvatů za rok (5 záchvatů/rok) a zahrnutí pouze nákladů na farmakoterapii.
Pouze při zohlednění samotné medikace (bez přednemocniční, ambulantní a hospitalizační
péče) nebyl přípravek BUCCOLAM dominantní intervencí. V tomto případě byl ICER ve výši 843
tis. Kč/QALY.
V jednocestné analýze senzitivity žadatel testoval vliv všech parametrů, které mohou mít
významný vliv na výsledek přeloženého hodnocení nákladové efektivity. Výsledek byl nejvíce
ovlivněn pravděpodobností výskytu dalšího záchvatu při léčbě přípravkem BUCCOLAM a
pravděpodobností trvání záchvatu delší než 10 minut po podání přípravku BUCCOLAM.
Žádný z předložených scénářů nepřekračoval Ústavem akceptovanou hranici ochoty platit ve
výši 1,2 mil. Kč/QALY.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 28 (celkem 35)
V rámci pravděpodobnostní analýzy senzitivity žadatel představil graf cost-effectiveness plot
(CEP) a křivku cost-effectiveness acceptability curve (CEAC). Z předložené CEAC vyplynulo,
že při nastavení hranice na akceptovatelnou hodnotu 1,2 mil. Kč/QALY lze midazolam, orální
roztok považovat za nákladově efektivní s pravděpodobností 80 %.
Ústav uvádí, že na základě výsledků předložených analýz senzitivity lze konstatovat,
že nejistota spojená s hodnocením nákladové efektivity midazolamu, orální roztok byla
v dostatečné míře diskutována.
h. Limitace analýzy
Ústav v předložené analýze nenalezl zásadní limitace, jež by znemožňovaly relevantně
posoudit nákladovou efektivitu hodnocené intervence.
i. Závěr
V předložené analýze nákladové efektivity žadatel srovnával náklady a přínosy midazolamu,
orální roztok v porovnání s diazepamem, rektální roztok v léčbě dlouhotrvajících akutních
konvulzivních záchvatů u dětí a adolescentů ve věku od 3 měsíců až do 18 let v podmínkách
České republiky.
Na základě výše uvedeného Ústav považuje výsledek analýzy nákladové efektivity za
relevantní a konstatuje, že midazolam, orální roztok lze v předmětné indikaci u zvolené cílové
populace považovat za nákladově efektivní intervenci, neboť nepřekračuje Ústavem
akceptovanou hranici ve výši 1,2 mil. Kč/QALY.
K použité akceptovatelné hranici poměru nákladů a přínosů Ústav uvádí, že v souladu s
požadavkem § 15 odst. 8 věty druhé zákona o veřejném zdravotním pojištění byla analyzována
správní řízení s terapeutickými postupy, které při vyšších nákladech přinášely vyšší
terapeutický účinek. Z analýzy proběhlých správních řízení vyplynulo, že 97 % terapeutických
postupů má tento poměr nižší než 1,2 milionu Kč/QALY. Terapeutické postupy s poměrem
nákladů a přínosů pod hranicí 1,2 milionu Kč/QALY tak lze považovat za nákladově efektivní,
neboť splňují podmínku danou ustanovením § 15 odst. 8 věty druhé zákona o veřejném
zdravotním pojištění. Detailní popis provedené analýzy je součástí metodiky Ústavu SP-CAU-
028.
• Analýza dopadu na rozpočet
Níže Ústav shrnuje základní parametry předložené analýzy dopadu na rozpočet. Podrobné
informace včetně výsledků hodnocení, případně označení relevantních scénářů pro
rozhodnutí, jsou uvedeny v textu v části „Stanovisko Ústavu“.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 29 (celkem 35)
• Shrnutí základních parametrů předložené analýzy
Parametr Popis parametru
Splnění
požadavk
ů na
hodnocení
Hodnocená intervence midazolam, orální roztok ANO
Komparátor diazepam, rektální roztok ANO
Zdroj údajů o počtu
pacientů ČSÚ, Komárek et al., 2007, panel expertů ANO
Náklady přímé (shodné jako v NEF) ANO
Výsledek úspora 9,2–úspora 18,4 mil. Kč v prvním až pátém
roce ANO
Rok 1 2 3 4 5
Počet pacientů léčených
hodnocenou intervencí 1 988 2 784 3 181 3 579 3 977
Penetrace na trh* 25 % 35 % 40 % 45 % 50 %
Dopad na rozpočet (mil.
Kč) úspora 9,2
úspora
12,8
úspora
14,7
úspora
16,5
úspora
18,4
Minimum (mil. Kč) úspora 4,9 úspora 6,8 úspora 7,8 úspora 8,8 úspora 9,8
Maximum (mil. Kč) úspora
11,0
úspora
15,4
úspora
17,6
úspora
19,8
úspora
22,0
* Penetrace na trh je již zohledněna v počtech pacientů léčených danou terapií.
• Stanovisko Ústavu:
a. Počty pacientů
Ústav akceptuje postup a odhad velikosti cílové populace na základě údajů z ČSÚ, publikace
Komárek et al., 2007 a panelu expertů. Penetraci léčivého přípravku BUCCOLAM na trh žadatel
odhadl na 25–50 % v prvním až pátém roce.
Ústav míru penetrace resp. odhadovaný počet skutečně léčených pacientů s ohledem
charakter onemocnění a potenciál hodnocené intervence považuje za akceptovatelný a
očekávatelný.
b. Komparátor
Ústav považuje zvolený komparátor – diazepam, rektální roztok za relevantní komparátor pro
analýzu dopadu na rozpočet.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 30 (celkem 35)
c. Náklady a jejich kalkulace
V souladu se zvolenou perspektivou plátce žadatel v analýze dopadu na rozpočet uvažoval
pouze přímé náklady. Jednalo se o náklady na farmakoterapii, ambulantní péči, transport a
hospitalizaci. Náklady na BUCCOLAM vycházely z navržené úhrady ve výši 584,07 Kč/1
stříkačka. Tato úhrada je v souladu s Ústavem navrženou výší úhrady. Struktura a výše
nákladů byly totožné jako v analýze nákladové efektivity.
Ústav uvádí, že akceptuje žadatelem uvažované náklady.
d. Výsledek
Předložená analýza dopadu na rozpočet ukazovala výsledek základního scénáře ve výši úspor
9,2 až 18,4 mil. Kč v prvním až pátém roce. Ústav tento výsledek z výše uvedených důvodů
považuje za relevantní.
e. Analýza senzitivity
Pro kvantifikaci nejistoty spjaté s hodnocením dopadu na rozpočet midazolamu, orální roztok
žadatel přeložil jednocestnou analýzu senzitivity.
V jednocestné analýze senzitivity žadatel testoval vliv všech parametrů (velikost cílové
populace ±20 %, tržní podíl ±10 %, náklady na rektální diazepam ±20 % a 5 záchvatů za rok),
které mohou mít významný vliv na výsledek přeloženého hodnocení dopadu na rozpočet. Ve
všech předložených scénářích docházelo k úspoře prostředků z veřejného pojištění.
Ústav uvádí, že na základě výsledků předložené analýzy senzitivity lze konstatovat, že nejistota
spojená s hodnocením dopadu na rozpočet midazolamu, orální roztok byla v dostatečné míře
diskutována.
f. Závěr
V předložené analýze žadatel odhadoval dopad do rozpočtu při vstupu přípravku BUCCOLAM
do systému veřejného zdravotního pojištění v České republice.
Na základě relevantního scénáře předloženého žadatelem lze předpokládat, že v následujícím
pěti letech bude léčivým přípravkem BUCCOLAM léčeno 1 988–3 977 pacientů, což bude mít
za následek dopad na rozpočet veřejného zdravotního pojištění ve výši úspor 9,2–18,4 mil. Kč
v prvním až pátém roce.
Ústav kalkulovaný dopad na rozpočet, považuje za očekávatelný a z důvodu úspory prostředků
veřejného zdravotního pojištění za akceptovatelný.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 31 (celkem 35)
Podmínky úhrady
• Návrh žadatele:
Žadatel v žádosti a v jejím upřesnění ze dne 20. 9. 2018 (ve spisu pod č. j. sukl329868/2018)
navrhuje omezit úhradu posuzovaných léčivých přípravků preskripčním omezením:
L/NEU
• Stanovisko Ústavu:
Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady předmětných léčivých přípravků v
souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění.
Farmakologické vlastnosti léčivých přípravků vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm.
a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 33 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011
Sb., a proto jim Ústav navrhuje stanovit tyto podmínky úhrady:
L/NEU
Odůvodnění:
Ústav s ohledem na účinnost a bezpečnost terapie předmětným léčivým přípravkem stanovil
preskripční omezení na lékaře se specializací v oboru neurologie, dětská neurologie,
s možností přenositelnosti preskripce na lékaře jiné odbornosti.
Dle platného SPC je LP BUCCOLAM možné použít pouze u pacientů, u nichž byla
diagnostikována epilepsie. Ústav má za to, že tuto diagnózu stanovuje pouze odborný lékař se
specializací v oboru neurologie či dětská neurologie, proto navrhuje stanovit posuzovaným
léčivým přípravkům preskripční omezení s touto limitací.
Ústav nenavrhuje stanovit posuzovaným přípravkům indikační omezení, neboť je toho názoru,
že SPC jasně stanovuje možnosti použití předmětných léčivých přípravků a populaci cílových
pacientů není třeba nijak více konkretizovat či omezovat.
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 32 (celkem 35)
Závěr hodnotící zprávy
I. Výše maximální ceny
Ústavem stanovená výše maximální ceny léčivého přípravku BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL
4X0,5ML, kód SUKL 0168502 (1862,31 Kč), je nižší než návrh žadatele (1903,00 Kč) a pro výši
maximální ceny tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.
Ústavem stanovená výše maximální ceny léčivého přípravku BUCCOLAM 5MG ORM SOL
4X1ML, kód SUKL 0168503 (1862,31 Kč), je nižší než návrh žadatele (1903,00 Kč) a pro výši
maximální ceny tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.
Ústavem stanovená výše maximální ceny léčivého přípravku BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL
4X1,5ML, kód SUKL 0168504 (1862,31 Kč), je nižší než návrh žadatele (1903,00 Kč) a pro výši
maximální ceny tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.
Ústavem stanovená výše maximální ceny léčivého přípravku BUCCOLAM 10MG ORM SOL
4X2ML, kód SUKL 0168505 (1862,31 Kč), je nižší než návrh žadatele (1903,00 Kč) a pro výši
maximální ceny tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.
II. Výše a podmínky úhrady
Kód
SÚKL
Název
přípravku Doplněk názvu
Maximální cena
(Kč) / balení,
návrh žadatele
Maximální cena (Kč) /
balení, stanovisko Ústavu
0168502 BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL
4X0,5ML 1903,00 1862,31
0168503 BUCCOLAM 5MG ORM SOL
4X1ML 1903,00 1862,31
0168504 BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL
4X1,5ML 1903,00 1862,31
0168505 BUCCOLAM 10MG ORM SOL
4X2ML 1903,00 1862,31
Kód
SÚKL
Název
přípravku
Doplněk
názvu
Úhrada (Kč)
/ balení,
návrh
žadatele
Úhrada (Kč) /
balení,
stanovisko
Ústavu
Výše úhrady (Kč)
/balení pro
konečného
spotřebitele
0168502 BUCCOLAM 2,5MG
ORM SOL
4X0,5ML
1785,42 1744,36 2336,29
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 33 (celkem 35)
Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML,
kód SUKL 0168502 (1744,36 Kč), je nižší než návrh žadatele (1785,42 Kč) a pro výši úhrady
tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.
Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku BUCCOLAM 5MG ORM SOL 4X1ML, kód
SUKL 0168503 (1744,36 Kč), je nižší než návrh žadatele (1785,42 Kč) a pro výši úhrady tohoto
přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.
Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL 4X1,5ML,
kód SUKL 0168504 (1744,36 Kč), je nižší než návrh žadatele (1785,42 Kč) a pro výši úhrady
tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.
Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku BUCCOLAM 10MG ORM SOL 4X2ML, kód
SUKL 0168505 (1744,36 Kč), je nižší než návrh žadatele (1785,42 Kč) a pro výši úhrady tohoto
přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.
Ústav navrhuje stanovit výše uvedeným léčivým přípravkům následující podmínky úhrady:
L/NEU
Dne: 5. 10. 2018
Vypracovali: PharmDr. Alena Drábková, Mgr. Petra Chytilová
Koordinátor: Ing. Mgr. Jitka Berdárová
Sekce cenové a úhradové regulace SÚKL
Podpis: elektronicky
0168503 BUCCOLAM 5MG
ORM SOL
4X1ML
1785,42 1744,36 2336,29
0168504 BUCCOLAM 7,5MG
ORM SOL
4X1,5ML
1785,42 1744,36 2336,29
0168505 BUCCOLAM 10MG
ORM SOL
4X2ML
1785,42 1744,36 2336,29
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 34 (celkem 35)
Reference:
1. SPC léčivého přípravku BUCCOLAM, Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a
PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL, 2018 [cit. 2018-05-31]. Dostupné
z:http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php
2. DDD_DLE_WHO_MIDAZOLAM, dostupné z: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/
3. Mc Intyre J. et al.; Safety and efficacy of buccal midazolam versus rectal diazepam for
emergency treatment of seizures in children: a randomised controlled trial. Lancet
2005; 366: 205-210.
4. Scott RC. Besag FM. Neville BG. Buccal midazolam and rectal diazepam for treatment
of prolonged seizures in childhood and adolescence: a randomised trial. Lancet 1999;
353: 623-626.
5. Mpimbaza A, Ndeezi G, Staedke S, Rosenthal PJ, Byarugaba J. Comparison of buccal
midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan
children: A randomized clinical trial. Pediatrics 2008;121:e58–64.
doi:10.1542/peds.2007-0930.
6. Brigo F et al. A common reference-based indirect comparison meta-analysis of buccal
versus intranasal midazolam for early statuts epilepticus. CNS Drugs 2015; 29(9): 741-
57.
7. Rozhodnutí v revizním správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých
přípravků s obsahem léčivé látky diazepam pro rektální podání, vedené Ústavem pod
sp. zn. SUKLS144414/2015, které bylo vydáno dne 29. 6. 2016 a nabylo právní moci
dnem 20. 7. 2016
8. Epilepsies: diagnosis and management; NICE Clinical guideline [CG137]; Published
date: January 2012 Last updated: April 2018; dostupné z:
https://www.nice.org.uk/guidance/cg137/chapter/1-Guidance#prolonged-or-
repeated-seizures-and-convulsive-status-epilepticus-2
9. Glauser T. et al.; Evidence-Based Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus
in Children and Adults: Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy
Society; American Epilepsy Society Guideline; J. Epilepsy Currents, Vol. 16, No. 1
(January/February) 2016, pp.: 48-61
10. Trinka E. et al.; Pharmacotherapy for Status Epilepticus; Journal Drugs (2015) 75:1499–
1521
DOI 10.1007/s40265-015-0454-2 dostupné z:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4559580/pdf/40265_2015_Article_4
54.pdf
11. Cerebrovaskulární manuál; Status epilepticus, aktualizováno 28. 11. 2017, dostupné z:
http://www.cmp-manual.cz/101-epilepsie-se.html
12. Au CC, Branco RG, Tasker RC; Management protocols for status epilepticus in the
pediatric emergency room: systematic review article; J Pediatr (Rio J). 2017;93:84-94;
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2017.08.004
F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 35 (celkem 35)
13. Smith D.M. et al.; Management of Status Epilepticus in Children; Journal of Clinical
Medicine 2016, 5, 47; doi:10.3390/jcm5040047; www.mdpi.com/journal/jcm
14. Fung Eva LW et al.; Review and update of the Hong Kong Epilepsy Guideline on status
epilepticus; Hong Kong Med J; Volume 23 Number 1; February 2017; dostupné z:
http://www.hkmj.org/system/files/hkmj166025.pdf
15. Lee DC et al. A comparison of the cost-effectiveness of treatment of prolonged acute
convulsive epileptic seizures in children across Europe. Health Economics Review 2014;
4:6.
16. Marusič P. et al.; EpiStop 2017; SOUBOR MINIMÁLNÍCH DIAGNOSTICKÝCH A
TERAPEUTICKÝCH STANDARDŮ U PACIENTŮ S EPILEPSIÍ, dostupné z: www.epistop.cz
17. Cenové reference ke stanovení úhrady a maximální ceny vložené do spisu dne 5. 6. 2018
pod č. j. sukl228129/2018
Top Related