HỘI CHỨNG NHƢỢC CƠ
PGS.TS Cao Phi Phong
Cập nhật 2015/ thuchanhthankinh.com
Ca lâm sàng
Bn nữ 43 tuổi, có triệu chứng đường hô hấp trên 1 tuần
nay. Nhập viện vì nhìn đôi, nói khó và nuốt khó. BN khai
sụp mi, bn trả lời các câu hỏi chính xác
Không có tiền căn bệnh nội khoa, không bệnh mãn tính hay
phẫu thuật. BN có sử dụng heroin đường TM
Khám: đồng tử 7mm, sụp mi, chi trên yếu hơn 2 chi dưới,
pxgx giảm
Chẩn đoán ?
Non-contrast Cranial CT: bình thường
DNT: Protein/glucose bình thường, 0 RBC/WBC, áp
suất bình thường, Gram stain – không vi trùng
Lab : WBC = 7, Hct =42, Platelets = 263, sinh hóa:
bình thường
Bn 11 tuổi, sụp mi từ thơ ấu, vận nhãn ngoài hạn chế, phản xạ
đồng tử chậm, vẹo cột sống(lordosis)
BN nặng hơn khi điều trị mestinon
Chẩn đoán?
Giải phẫu học
Tiếp hợp thần kinh cơ(Neuromuscular Junction:NMJ) Thành phần:
Màng tiền xi-nap (Presynaptic)
Màng hậu xi-nap (Postsynaptic)
Khe xi-nap (Synaptic cleft)
Màng tiền xi-nap chứa túiAcetylcholine(ACh) và phóng thíchvào khe xi-nap tùy thuộc vàocalcium
ACh kích thích ACh receptors (AChR) trên màng hậu xi-nap
Neuromuscular Junction (NMJ)
Thụ thể Acetylcholine(AChR) là kênh sodium mở ra khi kếtnối ACh
Khử cực từng phần mànghậu xi-nap và gây điện thếkích thích sau xi-nap (excitatory postsynaptic potential)
Nếu kênh sodium mở vàngưỡng điện thế đạt được, điện thế hoạt động của cơđược tạo ra ở màng hậu xi-nap
Sơ đồ xi-nap
Điện thế động mở kênh voltage-gated Ca2+ ↑Ca2+ thấm qua
Ca2+
Ca2+
channelPresynaptic
terminal
Actionpotential
Ca2+
Ca2+
channel
↑Ca2+ Ach phóng thích từ các túi ở xi-nap
ACh
Presynapticterminal
Na+
Synaptic cleft
Na+
ACh
Receptormolecule
ACh kết nối Ach receptors mở kênh ligand-gated Na+
Ligand= gốc kết hợp
↑Na+ thấm qua khử cực tạo điện thế động ở màng
hậu xi-nap
Na+
Actionpotential
Actionpotential
Na+
AChreceptor
site
Acetylcholinesterase
Aceticacid
CholineACh
Ach →acetic acid + choline
▲Ach-Esterase
Presynapticterminal
Synapticvesicle
ACh
Aceticacid
Choline
CholineACh
ở tận cùng tiền xi-nap
Choline + acetic acid → Ach → Synaptic vesicles
Bệnh lý
Tiền xi-nap
Hậu xi-nap
AChR
5 protein sub units: 2 alpha,beta,delta,gamma
ACh kết nối 2 alpha sub units mở kênh ion
K+ ra ngoài, Na+ và Ca+ vào trong
Ligand- Gated Ion Channel
2α + β + ε + δ
AChR
MW = 250.000
Có 5 subunits quanh kênh trung tâm
2 α, 1 β, 1 δ, 1 γ or ε subunits
Khi cả 2 vị trí Ach kết nối, kênh mở ra cho phép đi qua
của cation
Thần kinh vận động điều hòa và thoái hóa của receptor
Ach Abs gây bệnh?
Ba cơ chế:
A: ức chế chức năng trực tiếp ngăn chận kết nối
ACh và mở kênh ion
B: nối chéo (cross-linking) AChR bởi 2 kháng thể
làm gia tăng hư hỏng.
C: sự tiêu huỷ qua trung gian bổ thể màng sau xi-
nap làm tổn thương hình thái và mất AChR.
Cơ chế quan trọng thường gặp trong bệnh nhược
cơ tuy nhiên chưa có bằng chứng trong hội chứng
Lambert-Eaton và Neuromyotonia mắc phải
Anti-AchR Abs trong nhược cơ?
Anti-AChR antibody bao nhiêu phần trăm trong nhược cơ toàn
thể và nhược cơ mắt ?
85-90% : generalized adult MG
50% : childhood MG
50-70% : Ocular MG
MUSK
>40% bệnh nhân không Anti-AchR Abs
“Seronegative”
MuSK
MuSK (Muscle-Specific Kinase) là thụ thể tyrosine kinase cần
thiết cho sự hình thành và duy trì tiếp hợp thần kinh cơ. Nó được
hoạt hóa proteoglycans nguồn gốc thần kinh tên gọi agrin
Sự tụ tập AChR và sự biệt hóa ở hậu xi-nap do tương tác phức
tạp giữa 3 protein
(1)Agrin: proteoglycans do thần kinh tiết ra
(2) Co-receptor LRP4 (low-density lipoprotein receptor-related
protein 4)
(3)Thụ thể chuyên biệt tyrosin kinase ở cơ
LRP4 và MUSK hoạt động như giàn đỡ cho nhiều nối kết hợp
Proteoglycans : là một hợp chất chính của chất nền ngoại bào, nơi mà chúng có xu hướng tạo thành phức hợp lớn
Sơ đồ phức hợp MuSK-Lrp4-ColQ
Perlecan (PLC) also known as basement membrane-specific heparan sulfate proteolycan core
protein
CoIQ:AChE Q subunit, acetylcholinesterase-associated collagen, or ColQ is the collagen-tail
subunit of acetylcholinesterase found in the neuromuscular junction. In humans it is encoded by
the COLQ genee
LRP4 như receptor cho agrin và co-receptor cho tyrosine kinase MUSK
trong cơ. Sự hoạt hóa membrane tyrosine kinase MUSK thì cần thiết gây tụ
tấp acetylcholine receptor (AChR) trong thành lập tiếp hợp thần kinh cơ
(endplates). MUSK thành lập phức hợp với LRP4, nhưng không nối trực
tiếp agrin. Agrin tăng cường nối LRP4 tạo phức hợp MUSK với LRP4 và
gây transphosphorylation của MUSK.
Dok 7
Dok7: downstream of tyrosine kinase 7(tải xuống tyrosinkinase 7)
(1) Dok-7 điều hòa sự thành lập neuromuscular synapse qua
hoạt hóa MuSK
(2) Sự hoạt hóa bởi ligand AGRIN,(gốc kết hợp)
MuSK signals qua proteins Dok-7 và RAPSYN ,
Gây “kết cụm“ acetylcholine receptors (AChR).
Cell signaling downstream MuSK cần thiết Dok-7
Dok 7
Homozygous mutation Dok-7: congenital myasthenic
syndrome(CMS) chỉ ảnh hưởng cơ thân và chi, hầu hết
không ảnh hưởng mặt, mắt, chức năng miệng và hầu
họng( nhai, nuốt và nói).
Salbutamol có thể giảm triệu chứng CMS do Dok-7
mutations
Dok-7 là postsynaptic protein nối kết và hoạt hóa MuSK protein, dẫn
đến kết cụm AChR (clustering) và gấp nếp đặc biệt ở màng hậu xi-nap.
Rapsyn
Rapsyn: receptor aggregating protein at the synapse (thụ thể
kết tập protein tại xi-nap)
Rapsyn
Trong neuromuscular junction con đường cần thiết cho sự
tồn tại duy trì cấu trúc xi-nap và dẫn đế sự kết tập, định vị
AChR trên nếp gấp hậu xi-nap
Con đường này bao gồm AGRIN, muscle-specific tyrosine
kinase (MUSK), acetylcholine receptors (AChRs) và protein
rapsyn kết cụm AChR, mã hóa bởi RAPSN gene
Phần lớn đột biến chủ yếu gây CMS được tìm thấy
trong AChR subunits và rapsyn genes
MuSK (muscle- specific kinase)
Thụ thể tyrosine kinase trong cơ; IgG
So sánh BN Anti-AChR Ab, BN Anti-MuSK antibodies:
Trẻ hơn nhưng có thể bất cứ tuổi nào
Nữ nhiều hơn
Lâm sàng giống MG với Anti-AChR Ab hay triệu chứng không điển hình
Teo cơ (lưỡi)
suy hô hấp
MuSK
Có thể khó điều trị hơn và yếu thường trực
Ít đáp ứng với AchEI
Rất hiếm khi có thymoma; hiệu quả thymectomy = không chắc chắn
Thường KHÔNG thấy nhược cơ thể mắt đơn thuần (1 ca báo cáo)
Thường KHÔNG thấy Anti-AChR Ab positivity (1 ca báo cáo)
Rối loạn dẫn truyền thần kinh- cơ
1. Thiếu hụt phóng thích acetylcholine,
2. Sự đáp ứng màng sau xi-nap với acetylcholine
hay độ nhạy cổng điện thế kênh sodium.
3. Thay đổi hình thái học các thành phần trước và
sau xi-nap hay màng đáy
Rối loạn dẫn tuyền thần kinh- cơ
Bệnh sinh chia 2 nhóm
(1) Hội chứng nhược cơ bẩm sinh
(sai sót di truyền ở tiếp hợp thần kinh-cơ )
(2) Hội chứng nhược cơ mắc phải
(rối loạn do tự miễn và độc chất)
Rối loạn dẫn truyền thần kinh- cơPRESYNAPTIC
i.e. Lambert-Eaton syndr.; botulism, ChAT deficiency
SYNAPTIC
i.e. COLQ
- Acetylcholine receptor subunit epsilon là protein mà ở người được mã
hóa CHRNE gene (congenital myasthenic syndrome): protein tao AChR
- receptor- liên hệ protein của xi-nap là protein mà ở người được mã hóa
bởi RAPSN gene: Rapsyn
Acetylcholinesterase-liên hệ collagen, hay ColQ là collagen-tail subunit của
acetylcholinesterase tìm thấy trong neuromuscular junction. Ở con
người được mã hóa COLQ gene
POSTSYNAPTIC
i.e. Myasthenia Gravis, penicillamine intoxication, curare
intoxication, CHRNE or RAPSN
ChaT: choline acetyltransferase
ColQ/AChE (collagen-like tail subunit)
SNAREs:soluble NSF attachment protein receptor
Dok7: downstream of tyrosine kinase 7
LRP4: low-density lipoprotein receptor-related
protein 4
Protein SNARE giữ vai trò đưa các nang
chứa acetylcholine đến màng trước xi-
nap, SNARE là vị trí tấn công
neurotoxins của vi trùng trong
botulism và tetanus.( N-
ethylmaleimide-sensitive factor, NSF )
Rapsyn: receptor aggregating
protein at the synapse
1
2
AChR
3 4
5
6
Từ "SNAP (Soluble NSF
Attachment Protein) REceptor")
Congenital myasthenic syndrome
(CMS)
1) Hội chứng nhƣợc cơ bẩm sinh do các
sai sót di truyền ở tiếp hợp thần kinh-cơ
Hội chứng nhươc cơ bẩm sinh(CMS)
Rối loạn thần kinh cơ di truyền, (do thiếu hụt ở xi-nap)
Triệu chứng tượng tự hội chứng Lambert-Eaton và
myasthenia gravis.
Khác biệt CMS không có rối loạn tự miễn, CMS liên quan
thiếu hụt về gien (genetic) ảnh hưởng protein tiếp hợp thần
kinh cơ
Về lâm sàng khó phân biệt với các rối lọan tự miễn, ngọai trừ
bệnh xảy ra lúc sinh hay rất sớm ở trẻ em và không đáp ứng
điều trị miễn dịch
Thiếu hụt Postsynaptic thường gây CMS
(bất thường AChR).
Phân loại CMS
Presynaptic Defect Thiếu hụt Choline Acetyl Transferase
Ít túi ở xi-nap
Lambert-Eaton like CMS
Synaptic Defect thiếu hụt ACh Esterase
Postsynaptic Defects Kinetic abnormality of AChR
AChR deficiency
Rapsyn
Dok-7
No identified Defect
1. ChaT: choline acetyltransferase
2. Acetylcholinesterase-associated collagen:
COLQ gene
3. Acetylcholine receptor subunit epsilon:
CHRNE gene
4. Receptor-associated protein of the
synapse: RAPSN gene
5. Homozygous mutation Dok-7
Thiếu AChR - Đột biến lặn gien AchR - Thiếu AChR
Đột biến lặn gien Rapsyn - Giảm AchR màng sau
xi-nap
Bất thường động học AChR- Đột biến trội hay lặn
gien AchR gây mất động học- Hội chứng kệnh
chậm và nhanh
Thiếu hụt choline acetyltransferase, Đột biến lặn
gien choline acetyltransferase, Tổng hợp
acetylcholine thiếu hụt
Thiếu hụt acetylcholinesterase, Đột biến ColQ lặn
gây thiếu acetylcholinesterase
Hội chứng nhược cơ bẩm sinh với yếu cơ gốc (thể đai chi)
Dok-7 Đột biến lặn tổn thương Dok-7 kết hợp với
MuSK
Mutations in AChR subunits, 55%
Low-expressor in e subunit, 34%
Low expressor in other AChR subunits, 3%
Slow channel mutations, 12%
Fast channel mutations, 6%
Rapsyn, 15%
ColQ, 15%
Dok-7, 9%
ChAT, 6%
Nav1.4, Plectin, Agrin, MuSK, Laminin b2 <1%
Xác định tính thường xuyên của đột biến(Frequencies of identified mutations)
Khởi phát trong năm đầu sự sống (mặc dù có thể
muộn hơn)
Yếu cơ liên quan mắt, hành tủy và chi
Decremental EMG response at 2-3 Hz stimulation
(giảm bớt đáp ứng)
Negative test: anti AChR, MuSK and P/Q type
calcium channel
Bệnh nhƣợc cơ bẩm sinh(CMS)
PRENATAL
-Giảm vận động
thai nhi
-Polyhydramnios
-Arthrogryposis
(chứng co cứng
khớp)
Bệnh nhƣợc cơ bẩm sinh(CMS)
Triệu chứng
INFANCY
-Hypotonia
-yếu cơ
- Khóc yếu
Nuôi ăn khó khăn
Đợt khó thở tái
phát
CHILDHOOD
Mõi cơ
Suy hô hấp
Ophtalmoplegia
Diplopia
Ptosis
Strabismus
Dysarthria
Dysphonia
Dysphagia
NEONATAL PERIOD, CHILDHOOD
SMA
Congenital muscular dystrophy
Infantile myotonic dystrophy
Mitochondrial myopathy
Infantile botulism
Moebius syndrome
OLDER AGES
SMA
Peripheral neuropathy
LGMD(limb-girdle muscular dystrophy)Mitochondrial myopathy
Seronegative myasthenia
gravis
Bệnh nhƣợc cơ bẩm sinh(CMS)
(Proximal spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive disease caused by a genetic defect in the SMN1gene)
Chẩn đoán phân biệt
Möbius syndrome(Moebius)
Extremely rare congenital neurological disorder which is characterized by
FACIAL PARALYSIS and the inability to move the eyes from side to side.
Most people with Möbius syndrome are born with complete facial PARALYSIS
and cannot close their eyes or form facial expression
Chẩn đoán và điều tri CMS
CMS thường khó chẩn đoán do nhiều chẩn đoán phận biệt
và không có cận lâm sàng chuyên biệt.
Chẩn đoán cơ sở đột biến là then chốt, khi chắc chắn đột
biến sẽ điều trị chuyên biệt.
Whole exome sequencing(WES) thường dùng như công cụ
chẩn đoán và cho phép khởi đầu điều trị chuyên biệt
Exome sequencing is a technique for sequencing all the protein-coding genes in a genome (known as the EXOME)
Chẩn đoán và điều tri CMS
Điều trị tùy thuộc loại bệnh(category).
Mặc dù triệu chứng tương tự myasthenia gravis, điều trị
trong MG thì không tác dụng trong CMS .
MG điều trị ức chế miễn dịch, nhưng CMS không do rối loạn
miễn dịch, CMS là thiếu hụt về gien và đáp ứng thuốc điều
trị khác
CMS tiền xi-nap nguyên nhân phóng thích không đầy đủ
Ach và điều trị cholinesterase inhibitors.[
Chẩn đoán và điều tri CMS
(1) Postsynaptic fast-channel CMS (ACh receptors do
not stay open long enough) điều trị cholinesterase
inhibitors và 3,4-diaminopyridine.
(2) Postsynaptic slow-channel CMS thì điều trị với
quinidine hay fluoxetine, chặn lại ACh receptor.
Chẩn đoán và điều tri CMS
Ephedrine đã được dùng trong clinical trials và cho thấy có
hiệu quả trong DOK7 CMS.
Phần lớn bn dung nạp và cải thiện sức cơ ấn tượng
Cần nghiên cứu thêm xác định đáp ứng lâu dài và liều đáp ứng
Ngoài Ephedrine, còn biết salbutamol, có thể cải thiện sức cơ.
Hiệu quả ephedrine bị trì hoãn và cải thiện xảy ra trong nhiều
tháng, liều 15-90mg/ngày
CONGENITAL MYASTHENIC SYNDROMES
PRESYNAPTIC CHAT (cholinacetyltransferase) thiếu hụt
- Khó thở tái phát, bệnh xảy đi xảy lại đến sớm
- Prophylactic anticholinesterase
Sự khan hiếm synaptic vescicles và giảm phóng
thích
- Cải thiện với pyridostigmine
Congenital LEMS-like
- Điều trị guanidine và 3,4 DAP
3,4-diaminopyridine (3,4-DAP) blocks potassium channels in
nerve terminals, resulting in an increase in acetylcholine release
CONGENITAL MYASTHENIC SYNDROMES
SYNAPTICThiếu hụt Endplate AChE (COLQ)
- Bất lực nặng ở trẻ em, đáp ứng phản xạ ánh
sáng chậm
- Kéo dài thời gian tác dụng acethylcoline ở
khe xi-nap
- Điều trị không thành công, một số báo cáo
đáp ứng ephedrine
-Steroids +/-
-1 case use of atracurium (block of AChR)
- Ineffective anticholinesterases, high dose
có thể lâm sàng xấu đi
•11 yo, weak since infancy with ptosis, restricted EOM, sluggish
pupillary reflex, lordosis
•Worsening with Mestinon, some response to pseudo-ephedrine
Ampl (mV) over Study
0
5
10
1 2 3 4 5
20 yo, Ptosis since infancy
Delayed walking, Ophthalmoparesis
generalized weakness
No reponse to mestinon, 3,4-DAP, Quinidine, fluoxetine
Improved with ephedrine
Mutation found in ColQ
CONGENITAL MYASTHENIC SYNDROMES
POSTSYNAPTIC
PRIMARY KINETIC ABNORMALITY (mutations
AChR subunits)
Slow channel (AChR channel mở kéo dài)
- thường khởi phát trể đến 10 tuổi hay đầu niên
thiếu (early childhood)
- chọn lọc liên hệ cổ, cổ tay và cơ duỗi ngón
- dùng quinidine sulfate 15-60 mg/kg/day chia
4-6 liều
- cẩn thận dùng fluoxetine, không dùng 3,4,DAP
- Autosomal Dominant
Kệnh chậm
(Slow-Channel Syndrome)
Bệnh sinh
Prolonged AChR opening ↑ cations and Ca++
Ca++ excess activation of protease, lipase, free
radicals end-plate myopathy
Depolarization block
Family M.
Slow channel
Intra familial
variability
for severity
mild
severe
G153S
Fast channel (AChR channel mở ngắn)
- thường khởi phát sớm triệu chứng hô hấp và hành tủy
- đáp ứng một phần với anticholinesterases và3,4 DAP
- đáp ứng tốt khi không có phối hợp giảm AChR
ε/
Thiếu hụt thụ thể Ach
Hầu hết ca mutation ε-subunit AchR
Đáp ứng tốt AChE Inh ± DAP
Myasthenic symptoms since infancy
Very good response to mestinon
Both have been misdiagnosed as myasthenia gravis and
both thymectomised
Mutation in CHRNE ( ε-subunit of AchR)
DOK7 Synaptopathylâm sàng
Khó đi lại sau giai đoạn vận động bình thường
Proximal muscles weakness > distal
Ptosis thường có, EOM ít gặp
EMG luôn luôn bất thường
decrement amplitude và/hay
jitter and blocking on single-fiber studies (rung và ức chế)
Không đáp ứng anticholinesterase, đôi khi xấu hơn
Đáp ứng ephedrine
Rối loạn dẫn truyền thần kinh- cơ
TỰ MIỄN (AUTOIMMUNE)
Myasthenia Gravis
Lambert-Eaton syndrome
ĐỘC CHẤT và/hay THUỐC (TOXIC and/or
DRUG-INDUCED)
Botulism, venoms
Penicillamine, curare, quinines, procainamide
DI TRUYỀN (GENETIC)
Congenital myasthenic syndromes
(2) Hội chứng nhƣợc cơ mắc phải do
rối loạn tự miễn và độc chất
Hội chứng nhược cơ mắc phải
Tự miễn Độc chất
-Trước xi-nap:
HC nhược cơ Lambert-Eaton
-Sau xi-nap:
AChR-MG, MuSK-MG
Nhược cơ thoáng qua trẻ sơ sinh
(kháng thể mẹ truyền qua thai nhi-
AChR-MG)
Thuốc gây ra bệnh nhược cơ:
Penicillamine, Alpha-interferon
-Trước xi-nap:
Botulism, botulinum toxin
Liệt Tick, rắn cắn,
Hypermagnesemi,Aminoglycosides
và các kháng sinh khác, Thuốc
chẹn kênh calcium,Corticosteroids
- Xi-nap: Organophosphates, Quá
liều kháng cholinesterase
- Sau xi-nap: Tubocurarine,
vecuronium,Tetracyclines,
lincomycine và kháng sinh khác
Penicillamine
Penicillamine được sử dụng như ức chế miễn dịch điều trị thấp khớp. Gây giảm lymphocytes T, ức chế chức năng thực bào, giảm IL-1, giảm yếu tố thấp và ngăn ngừa nối chéo của collagen
Tác dụng phụ
Antibody-mediated
myasthenia syndrome,
có thể tồn tại sau khi
ngưng thuốc
Bệnh nhược cơ (myasthenia gravis)
Rối loạn tự miễn mắc phải (Acquired autoimmune disorder)
Đặc điểm lâm sàng:
(1) Yếu cơ vân
(2) Mõi cơ khi gắng sức (Fatigability on exertion)
Mô tả lâm sàng đầu tiên năm 1672 bởi Thomas Willis
Phân loại:
1.Thể mắt
2.Thể toàn thân
Bệnh nhược cơ (myasthenia gravis)
Kháng thể tác động AChR ở màng hậu xi-nap
Bất cứ tuổi nào
Nhưng chính 20-30 tuổi
Nữ > nam
Vai trò tuyến ức
Vai trò tuyến ức
tuyến ức bất thường 80 %
sản xuất T-cell lymphocytes kích thích đáp ứng
miễn dịch
Anti-Acetylcholine Receptor Antibodies
Hiện diện 80-90% thể toàn thân
Hiện diện 50% thể mắt
Không khác biệt trong độ nặng, đáp ứng và dự hậu
Liên quan nhược cơ nặng và bệnh khác
Hyperthyroidism 6%
Rheumatoid arthritis, ít hơn 2%
Systemic lupus erythematosus 2%
Diabetes mellitus 7%
Non thymus neoplasm 3%
Các yếu tố làm nặng MG
Emotional stress
Systemic illness e.g. viral URI
Thyroid disease, hyper or hypo
Pregnancy
Menstrual Cycle
Increase in body temperature
Drugs
Cẩn thận các thuốc
Aminoglycosides:
neomycin, streptomycin, kanamycin, gentamicin,
tobramycin, netilmicin, amikacin, tetracycline,
ciprofloxacin, erythromycin, dilantin
Antimalarials:
chloroquine, quinine
Cardiovascular:
quinidine, procainamide, verapamil, timolol, propanolol
betaxolol, timolol
Psychotropic: lithium, chlorpromazine
Rheumatologic: D-penicillamine, chloroquine
Quan trọng nhất
Aminoglycosides
Beta blockers
Bệnh nhược cơ thể mắt
Kháng thể kháng AChR thấp và không phát hiện
khoảng 50%, u tuyến hung rất ít gặp
Tensilon Test
OMG: + 75%
False positive
Khởi phát 30 giây, kéo dài ít nhất 1- 5 phút
Bệnh tim và người già
Atropine
Electromyography
Repetitive nerve stimulation 60-90% generalized
20-30% OMG
Single fiber EMG 90-100% generalized
80-90% OMG
Điều trị
Cholinesterase inhibitors (Mestinon)
Immunosuppresion: prednisone
cyclosporine
azathioprine (Imuran)
Thymectomy
Acute therapies IVIg
Plasmapheresis
Cholinesterase Inhibitors (Mestinon)
Đáp ứng thường không hoàn toàn ptosis
diplopia
Khởi phát 30 phút, half life 3-4 giờ
SE: diarrhea
Cẩn thận: cardiac conduction defects
Prednisone
OMG: đáp ứng tốt
Duy trì liều cao 3 tháng hay lâu dài
Liều thấp nhất hiệu quả Một khi xác định nên điều trị cách ngày (once determined
alternate day therapy)
Phần lớn mập mờ (majority need indefinitely)
Cẩn thận: steroid-induced exacerbation
Cyclosporine và Azathioprine
Đôi khi dùng trong OMG
Toxicity
Chỉ định:
Kháng steroids
cần giảm liều steroid
>50 mg qod
Tác dụng phụ đáng kể
Thymectomy
Chỉ định:
1. Generalized: puberty – 60 years
2. Thymoma (15%)
OMG không có thymoma: không ghi nhận
Đáp ứng: months-years
Acute Therapies:
IVIg and Plasmapheresis
Short term – transient (days to weeks)
Không chỉ định OMG
Chỉ định trong GMG
Alternatives to Medical Treatment
Ptosis ptosis crutches
ptosis surgery: not recommended
Diplopia patch
prisms: too variable
strabismus surgery: poor outcome
Future Options
Vaccine
Early immunosuppresion
injury to NMJ occurs during years 1-3
maximum weakness
generalization
prednisone treated OMG
trial: early IVIg
Future Options
Vaccine Araga and Blalock ’94
Anti-idiotypic antibodies
Prevention of experimental autoimmune
myasthenia gravis
Nhược cơ toàn thể kháng thể kháng AChR
Chia ba nhóm:
(1) Bệnh nhược cơ khởi phát sớm thường gặp ở nữ, liên kết với HLA-A1, B8, DR3. Tăng sản tuyến ức, kháng thể kháng AChR cao, điều trị cắt bỏ tuyến ức.
(2) Bệnh nhược cơ khởi phát trể, gia tăng theo tuổi, yếu nhược cơ hầu họng, chẩn đoán nhầm xơ cứng cột bên teo cơ, tai biến thân não, gặp ở nam, tuyến ức bình thường.
(3) Bệnh nhược cơ kết hợp u tuyến ức tuổi thường gặp từ 30 đến 60 tuổi,
1. Marker là nơi cung cấp thông tin về biến thể di truyền giữa cộng đồng
người
2. Các biến thể tại một marker được gọi các allele
3. Haplotype bao gồm một tập các allele nhận được tại các vị trí marker
dọc theo một sợi nhiễm sắc thể
4. HLA A1-B8-DR3-DQ2 haplotype ("HL-A1,8" (Current name: HLA A1-
B8), "HL-A8" (Current name: HLA-B8), "B8-DRw3" (Current: B8-DR3).
There are two major DR3 haplotypes in Europe, A1::DQ2 and A30-
B18-DR3-DQ2
Nhược cơ toàn thể với kháng thể kháng MuSK
(1) 15% bệnh nhân nhược cơ toàn thể không phát hiện
kháng thể kháng AChR
(2) Kháng thể kháng MuSK gặp ở trẻ em, nữ giới trẻ tuổi,
nhược cơ chủ yếu cơ mắt, hầu họng, cổ và hô hấp
(3) Cơ chế gây thiếu sót ở tiếp hợp thần kinh cơ chưa rõ?
Nhược cơ do tự kháng thể từ mẹ(Neonatal Myasthenia Gravis)
Nhược cơ do tự kháng thể từ mẹ
Kết quả truyền AChR antibodies từ mẹ qua nhau thai
Không liên quan từ mẹ và độ nặng bệnh ở trẻ em
1.Truyền thụ động IgG
2.10 – 30% mẹ bị nhược cơ
3.0 – 3 ngày sau sinh
4.Thoáng qua: 1-6 tuần
Nhược cơ sơ sinh thoáng qua(Transient neonatal myasthenia)
Lâm sàng
ít bú hay ăn
Khóc yếu
ít vận động
Có thể suy hô hấp(cần thở máy)
Điều trị
Triệu chứng khỏi tự nhiên trong vài tuần
Neostigmine có thể hiệu quả thoáng qua
Truyền máu ca nặng
Nhược cơ trẻ em và tuổi vị thành niên (Childhood/Juvenile myasthenia)
Chiếm từ 11% đến 20% bn nhược cơ
Từ 50% đến 75% ca trẻ em khởi phát > 12 tuổi, có thể
xuất hiện sau 12 tháng tuổi, nhiều ở nữ hơn
Thường gặp ở phương Đông hơn ngườu da trắng, tỷ lệ
mắc phải seronegative cao ở người da trắng
Chẩn đoán phân biệt với hội chứng nhược cơ bẩm sinh
Lâm sàng thường xảy ra đầu tiên: diplopia, ptosis
80% bn thể mắt phát triển toàn thân trong 2 năm
Nhược cơ trẻ em và tuổi vị thành niên (Childhood/Juvenile myasthenia)
Hình ảnh lâm sàng thể toàn thân:
Mỏi cơ không đau (Painless fatiguability) cơ hành tủy hệ
thống cơ ở chi nhiều mức độ(dysphonia, dysphagia and
proxymal limb weakness)
Đôi khi tổn thương cơ hô hấp(cần thở máy)
Mặc dù dao động thường diễn tiến tiến triển
Myasthenic crises (i.e. febrile ilnesses)
Tỷ lệ mắc phải gia đình cao hơn
Yếu cơ đối xứng nhiều hơn
Diễn tiến chậm hơn
Tỉ lệ thuyên giảm cao hơn
Tử vong thấp hơn mặc dù ít đáp ứng thuốc acetylcholinesterase
Nhược cơ trẻ em và tuổi vị thành niên (Childhood/Juvenile myasthenia)
Khác biệt thể người lớn
Hội chứng nhược cơ Lambert- Eaton-LEMS
Thể cận ung thư chiếm 2% bệnh nhân ung thư phổi tế
bào nhỏ, có thể gặp trong lymphoma
Thể không cận ung thư phối hợp với HLA-A1,-B8 và-DR3
Kháng thể tác động chủ yếu liên kết-chéo(cross-linking)
kênh calcium trước xi-nap
Kháng thể P/Q kệnh calcium (P/Q–type Ca2+channel) tìm
thấy 90% bệnh nhân có hay không có ung thư phổi tế
bào nhỏ.
Rất ít gặp ở trẻ em, đôi khi ở trẻ em lớn (late childhood), ít
khi ác tính(khác với LEMS người lớn), triệu chứng yếu gốc chi,
thường ảnh hưởng thần kinh tự động(mờ mắt, khô miệng),
mất phản xạ gân xương
Hội chứng nhược cơ Lambert- Eaton- LEMS)
ĐIỀU TRỊ
3,4 diaminopyridine (3,4 DAP)
Plasma exchange and IVIg
Immunosuppresants for long term treatment
Bệnh tăng trương lực cơ thần kinh mắc
phải(acquired neuromyotonia)
Hội chứng Isaac là rối lọan nguyên phát ít gặp,
Đặc điểm giật rung cơ cục bộ(co cơ dạng gợn sóng tự phát) cách hồi hay liên tục và có thể hiện diện trong giấc ngủ hay gây mê.
Bệnh phối hợp với các bệnh tự miễn hay kháng thể tự miễn khác, dịch não tủy có dãi oligoclonal
cận ung thư chiếm 15%, thường kết hợp u tuyến ức hay u phổi
Kháng thể kháng kênh potassium trong 40% bệnh nhân có phóng điện đơn vị vận động tự phát hay lập lại
Bệnh tăng trương lực cơ thần kinh
mắc phải(acquired neuromyotonia)
Neuromyotonia (NMT), còn gọi Isaacs' Syndrome, là thể
tăng kích thích thần kinh ngoại biên, nguyên nhân hoạt
động cơ tự phát kết quả từ sự lập lại điện thế động nguồn
gốc ngoại biên
Bệnh tăng trương lực cơ thần kinh
mắc phải(acquired neuromyotonia)
Ba nguyên nhân NMT:
1) Mắc phải (Acquired)
2) Cận ung thư (paraneoplastic)
3) Di truyền (Hereditary)
Thể mắc phải chiếm 80% , nghi ngờ qua trung gian tự
miễn(autoimmune), gây ra kháng thể chống tiếp hợp
thần kinh cơ
Lâm sàng
- Tăng hoạt động cơ (muscular hyperactivity )
- Chuột rút
- Cứng (stiffness)
- Triệu chứng giống myotonia(sự giãn ra chậm)
- Phối hợp đi bộ khó khăn, tăng tiết mồ hôi, myokymia(run
cơ), giật bó cơ, mệt mỏi, không dung nạp tập thể dục,
myoclonic jerks và các triệu chứng liên quan khác
Điều trị
-Điều trị triệu chứng: chống động kinh: phenytoin và
carbamazepine, giảm cứng và co thắc cơ và đau phối hợp
với NMT
- Thay huyết tương và IVIg làm giảm triệu trong thời gian
ngắn trong vài thể mắc phải
- Ức chế miễn dịch như prednison giảm triệu trong thời gian
dài trong vài thể mắc phải
o Botulinum toxin ngăn cản sự phóng thích Ach
Điều trị thể trẻ em: BOTULISM IMMUNOGLOBULIN
INTRAVENOUSLY (BIGIV)
o Ngộ độc Penicillamine
Điều trị: ngưng thuốc, bệnh thoái lui trong 6-8 tuần, điều trị
AntiAChE nếu cần
o Ngộ độc Curare
Điều trị: Piridostygmine- Neostigmine
o Noc độc của nhện (Black widow spider venom): mất toàn
bộ acetylcholine: khởi đầu co cơ sau đó liệt.
o Rắn hổ mang(Cobratoxins) kết nối thụ thể acetylcholine
receptor.
Độc chất và/hay thuốc gây nhƣợc cơ
Chẩn đoán hội chứng nhược cơ
Tensilon Test
Edrophonium chloride
ức chế acetylcholinesterase
Khởi đầu vài giây; kéo dài 5-10 phút
Tốt nhất sụp mi hoàn toàn (complete ptosis)
So sánh với placebo (saline)
Chuẩn bị atropine
Dùng liều 1-2 mg tăng lên tổng số 10 mg
Tác dụng phụ: salivation, sweating, nausea, abdo
cramping, fasciculations; hypotension & bradycardia rất ít gặp
Technique:
Inject edrophonium (10
mg in 1cc)
First 2 mg (0.2 cc)
If no hypotension or
hypersensitivity
Inject the rest (8mg)
Result:
Weakness improves
within 1-2 minutes
Tensilon Test
Sensitivity 71.5- 95%
Specificity: không rõ nhưng có thể dương tính trong nhiều trường hợp khác (ngay cả ALS hay normal controls)
Không có sẳn để dùng
Ice pack test
Đắp ice pack lên mi mắt ptotic
Sensitivity
89%
Specificity
100% (!?)
EMG: repetitive stimulation
Giảm đáp ứng CMAP amplitude hay diện tích với kích
thích 2-5 Hz
Sensitivity 53-100% : generalize; 10-17% : ocular
If safe: stop mestinon 12 hr before EMG!
Single Fiber EMG
Single fiber EMG: increased jitter.=delayed NMJ
transmision
Diagnostic Test SensitivitiesTest Ocular MG Generalized MG
AChR Ab 50% 90%
edrophonium 60-95% 70-95%
Repetitive nerve
stim.
10-17% 53-100%
Single fiber EMG 82-99% 82-99%
Ice Test 89%
Điều trị hội chứng nhược cơ
Điều trị nhược cơ thể mắt (OMG)
Hai mục tiêu
Trở lại tình trạng nhìn rõ ràng
Phòng ngừa hay hạn chế nhược cơ toàn thể nặng nề
Chọn lựa điều trị
Mechanical (patching) hay strabismus surgery
Medical therapy
Symptomatic (pyridostigmine bromide)
Immunosuppression
Thymectomy
Sự nguy hiểm bn Patching ocular MG
Bn thường phản đối chất lượng cuộc sống kém
không có cơ hội nhìn 2 mắt
Điều trị BS thần kinh dễ bi ngưng lại không xem xét
chất lượng cuộc sống lâu dài và nguy cơ phát triển
toàn thân của bệnh
Treatment Anticholine esterase agents
A-Short acting :neostigmine (Prostigmine)
B-Long acting : pyridostigmine (Mestinon)
20.60 and 180 mg
2-4 times a day
SE : increased bronchial secretions,
bronchspasm, miosis, diarrhea, abdominal
cramps,bradycardia
Pyridostigmine điều trị ocular MG
Cải thiện thị lực 20-40% bn OMG
Hiệu quả nhất thể sụp mi đơn thuần
Điều chỉnh miễn dịch (immunomodulatory) không kết
quả phòng ngừa bệnh phát triển toàn thân
Có thể che dấu phát triển thật sự của bệnh
Điều trị ức chế miễn dich OMG (Immunosuppressive Therapies for Ocular MG)
Cochrane 2006
“ Không có dữ liệu nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng bất cứ điều trị nào tác động nguy cơ tiến triển từ OMG đến toàn thân
Các nghiên cứu mô tả (cohort và case studies) đề nghị corticosteroids và azathioprine có thể giảm nguy cơ toàn thể hóa của OMG
Prednisone
Cải thiện đáng kể hay khỏi hoàn toàn triệu chứng
75% ca
Cải thiện trong 6-8 tuần đầu tiên, có thể gia tăng
khỏi bệnh nhiều tháng
Đáp ứng tốt nhất bn mới khởi phát, nhưng mãn
tính cũng có thể đáp ứng
Prednisone.
Độ nặng của bệnh không tiên lượng cải thiện sau
cùng
BN thymoma đáp ứng tốt với prednisone trước
và sau phẫu thuật
Liều
1. Prednisone 60 to 80 mg/ngày đến khi đạt được
cải thiện (thường 2 tuần)
2. Rồi cách ngày(alternate days) bắt đầu 100-120
mg và giảm dần trong nhiều tháng đến liều thấp
nhất cần thiết(không ít hơn 20mg cách ngày)
Corticosteroids điều trị Ocular MG
Kupersmith et al. Arch Neurol. 2003 Feb;60(2):243-8
147 bn ocular MG
Điều trị 6 tuần 40-60 mg prednisone/ ngày và
giảm dần tới: once-a-day hay alternate-day điều
trị liều thấp (2.5-10 mg)
2 năm theo dõi
7% so với. 36% phát triển generalized MG
Corticosteroid Therapy điều trị ocular MG
Monsul et al. J Neurol Sci. 2004 Feb 15;217(2):131-3
56 ca ocular MG
Bn điều trị 60 mg prednisone/ ngày và giảm dần
thấp trên 3-6 tháng
2 năm theo dõi
11% vs. 35% phát triển generalized MG
Phối hợp điều trị Ocular MG
Sommer et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997 Feb;62(2):156-62
78 BN ocular MG, thời gian trung bình bệnh là 8 năm
Chỉ có 12% generalized nếu dùng corticosteroids , azathioprine, hay cả 2
64% generalized nếu không immunosuppression
Thymectomy cho bn bất thường chest CT cũng liên hệ dự hậu tốt
Phối hợp điều trị Ocular MG
Mee et al. J Neuro-ophthalmol. 2003 Dec;23(4):249-50
Hồi cứu 34 bn positive AChR Antibodies
Điều trị corticosteroids và/hay azathioprine
Theo dõi 2 năm
21/34 (62%) bn generalized
9% immunomodulatory therapy generalized
86% pyridostigmine đơn thuần generalized
Mycophenolate mofetil (MM) điều trị MG
Khởi phát tác động nhanh hơn azathioprine
Trung bình 2-4 tháng
250 mg/ngày trong 1 tuần, rồi thì 250 mg 2 lần trong ngày 1 tuần tăng dần đến 1-2 gms/ ngày, chia 2 lần trong ngày
Uống lúc bụng đói
Tránh trong thai kỳ (class C drug)
Kiểm tra công thức máu, chức năng gan mỗi 4 tháng
Mycophenolate mofetil (MM) điều trị MG
Meriggioli et al. (Neurology 2003)
Hồi cứu 85 bn
28 seronegative
Liều 1-3g/ngày
56% thymectomy trước đó
73% cải thiện đáng kể
Tác dụng tối đa 26 tuần, 6% ngưng do tác dụng
phụ
MM Trials for GMGAspreva sponsored trial (Donald Sanders @ Duke)
80 patient double-blind, placebo-controlled trial
12 tuần
MM plus prednisone so với prednisone alone (20 mg
dose)
Dự hậu khác biệt không ý nghĩa
MM dung nạp tốt hơn
Phẫu thuật cắt bỏ tuyến ức (Thymectomy) Thymoma, yếu cơ trể
Mulder et al series
249/781 bn moderate-severe MG , thymectomy
87% hiệu quả với thêm thuốc
51% thuyên giảm
Cải thiện cá thể vài tháng- năm
Mulder et al. Am J Surg 1983;146:61
Chỉ định Thymectomy
Ocular only
Thymoma
All generalized
Selected generalized
Young onset
Disabling MG
Unresponsive to pyridostigmine
Recent onset only (< 5 yrs)
“few”
100%
5%
57%
38%
25%
21%
From a poll of 56 neurologists on the Med Adv Board
of the MGF (Lanska 1990)
Thymectomy điều trị Ocular MG
Roberts et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122:562-8
61 patients with Ocular MG only underwent
thymectomy
Mean follow-up of 9 years
12 patients received anticholinesterase and steroids
51% cured, 20% improvement, 26% no change, 3%
worsening
70% were cured or improved post thymectomy
Kết luận
Ocular MG can chẩn đoán chính xác khi nhìn đôi
và/hay sụp mi
Ocular MG tỷ lệ chuyển generalized MG tự phát cao
khi trên 3 năm
Xem xét thận trọng dùng ức chế miễn dịch sớm cho
OMG, tối ưu chất lượng cuộc sống, ngăn ngừa toàn
thể hóa và bất lực
?
Top Related