Introduction et démarche diagnostique
Pr Philippe Sogni Service d'Hépatologie Hôpital Cochin
Diagnostic positif d'une hépatite auto-immune
Marie Lequoy DES
Diagnostic d'une maladie de Wilson
Sandrine Barge DES
Maladies vasculaires du foie
Dr Aurélie Plessier Service d'Hépatologie Hôpital Beaujon
CAT devant une thrombose aiguë de la veine porte
Julie Barbieri DES
Hépatites fuminantes, transplantation et supports
Dr Philippe Ichai Centre Hépato-biliaire Hôpital Paul Brousse
CAT devant une intoxication aiguë au paracétamol
Armelle Chauvin DES
Hépatites aigues - Hépatites rares ou sévères
Démarche diagnostique
Philippe Sogni
DES 11-Dec-2009 2
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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)
Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP
Foie de choc Foie septique Migration lithiasique
Budd-Chiari Autres vasculopathies
Echo-Doppler foie (voies biliaires,
perméabilité vasculaires)
Apprécier la sévérité clinico-bilogique
DES 11-Dec-2009
Dr Philippe Ichai
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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)
Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP
Foie de choc Foie septique Migration lithiasique
Budd-Chiari Autres vasculopathies
Echo-Doppler foie (voies biliaires,
perméabilité vasculaires)
Apprécier la sévérité clinico-bilogique
Prise médicamenteuse Exposition à des toxiques
Hépatite médicamenteuse DES 11-Dec-2009
Dr Aurélie Plessier Julie Barbieri
Dr Philippe Ichai Armelle Chauvin
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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)
Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP
Foie de choc Foie septique Migration lithiasique
Budd-Chiari Autres vasculopathies
Echo-Doppler foie (voies biliaires,
perméabilité vasculaires)
Apprécier la sévérité clinico-bilogique
Hépatite alcoolique aiguë Foie tumoral
DES 11-Dec-2009
Hépatopathies alcooliques et tumorales
• Hépatite alcoolique aiguë – Contexte – Suspicion clinico-biologique – Gravité (TP, bilirubine, encéphalopathie) – Confirmation histologique si grave (PBH-TJ) – Corticothérapie dans les formes graves
• Hépatopathie tumorale – Gros foie douloureux – Hémopathies, petites cellules, sein – Infiltration diffuse du foie
DES 11-Dec-2009 6
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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)
Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP
Facteur de risque viral : • Comportemental • Géographique • Professionnel… Syndrome pré-ictérique
Apprécier la sévérité clinico-bilogique
Diagnostic d’hépatite aigüe présumée de cause virale
AgHBs, IgM antiHBc IgM antiVHA PCR-VHC
1 DES 11-Dec-2009
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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)
Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP
Facteur de risque viral : • Comportemental • Géographique • Professionnel… Syndrome pré-ictérique
Apprécier la sévérité clinico-bilogique
Diagnostic d’hépatite aigüe présumée de cause virale
AgHBs, IgM antiHBc IgM antiVHA PCR-VHC
1 2
Ac antiVHE (PCR-VHE) PCR CMV, EBV, HSV Ac antiVHD si AgHBs+
Hépatites virales aiguës (3) Autres virus
• Rougeole • Rubéole • Virus ECHO • Virus Coxsackie • Paramyxovirus • Infections virales tropicales
– Dengue – Fièvre jaune – Fièvres hémorragiques (Lhasse, Marburg, Ebola) – Hantavirus
DES 11-Dec-2009 9
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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)
Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP
Facteur de risque viral : • Comportemental • Géographique • Professionnel… Syndrome pré-ictérique
Apprécier la sévérité clinico-bilogique
Diagnostic d’hépatite aigüe présumée de cause virale
AgHBs, IgM antiHBc IgM antiVHA PCR-VHC
1 2
Ac antiVHE (PCR-VHE) IgM antiCMV, Ag CMV IgM VCA IgM HSV Ac antiVHD si AgHBs+
Pas d’anamnèse évidente
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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)
Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP
Apprécier la sévérité clinico-bilogique Pas d’anamnèse
évidente
Hépatopathie auto-immune (Surcharge en fer) Surcharge en cuivre Déficit en alpha-1-antitrypsine
DES 11-Dec-2009
Dr Aurélie Plessier Julie Barbieri
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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)
Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP
Apprécier la sévérité clinico-bilogique Pas d’anamnèse
évidente
Hépatopathies auto-immunes (Surcharge en fer) Surcharge en cuivre Déficit en alpha-1-antitrypsine
DES 11-Dec-2009
Marie Lequoy Sandrine Barge
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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)
Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP Apprécier la sévérité
clinico-bilogique
Pas d’anamnèse évidente
Prédominance de l’atteinte hépatique Hépatocytaire Mixte Biliaire
Hépatite auto-immune
Overlap syndrome
Cirrhose biliaire primitive
Cholangite sclérosante
Hépatopathies auto-immunes
Autres : hépatite granulomateuse, cholangite auto-immune DES 11-Dec-2009
Hépatites médicamenteuses
Philippe Sogni
DES 11-Dec-2009 14
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Hépatite médicamenteuse Inflammation du foie liée à la prise d’un médicament M
M
M1
MX
Hépatocyte
Toxicité directe
haptène CD8+
Hépatite immuno-allergique
Enzyme (Cytochrome p 450)
Enzyme (Cytochrome p 450)
Hépatites médicamenteuses
DES 11-Dec-2009
Hépatites médicamenteuses Classification biochimique
Cytolytique Cholestatique Mixte fréquente rare fréquente
ALAT > 2 N ou
ALAT / PA > 5
PA > 2 N ou
ALAT / PA < 2 2 < ALAT / PA < 5
DES 11-Dec-2009 16
N = limite supérieure de la normale
DES 11-Dec-2009 17
Hépatites cytolytiques (exemples)
F : formes fulminantes décrites
DES 11-Dec-2009 18
Hépatites cholestatiques
ou mixtes (exemples)
Hépatites médicamenteuse Incidence
• Habituellement pour les médicaments ayant l’AMM, incidence rapportée entre 1/10.000 et 1/100.000
• Enquête systématique d’hépatites symptomatiques probablement médicamenteuses dans la population générale par des médecins formés (France : 1997 – 2000) – 8 / 100.000 habitants / an – x 16 fréquence rapportée centres de pharmacovigilance – 8/10 patients vus en consultations – ½ médecins généralistes – Médicaments : anti-infectieux, psychotropes, hypo-lipémiant, AINS
DES 11-Dec-2009 19 Larrey D. Sem Liv Dis 2002 Sgro et al. Hepatology 2002
Etapes du diagnostic
1 Enquête chronologique
• Interrogatoire répété • Chronologie des traitements et délais de survenue
2 Enquête étiologique
• Signes d’hypersensibilité • Antécédents d’hépatite médicamenteuse avec même famille de médicaments • Diagnostic différentiel clinique
3 Investigations complémentaires
• Arguments diagnostiques • Eliminer les autres causes
4 Evolution • Amélioration rapide à l’arrêt • Sinon, remettre en cause le diagnostic et réaliser une PBH
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Etapes du diagnostic 1-Interrogatoire et chronologie (1)
• Anamnèse systématique et répétée – Chronologie et posologie des différentes prises – Récupérer les ordonnances – Contacter les médecins – Automédication ? – Phytothérapie ? – Substances illicites (ectasy, cocaïne) ?
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Etapes du diagnostic 1-Interrogatoire et chronologie (2)
Délai
Suggestif Compatible Incompatible Depuis
début de TTT
Depuis début de
TTT
Depuis fin de TTT
Depuis début de
TTT
Depuis fin de TTT
Atteinte cytolytique
1° TTT 5 – 90 j < 5 ou > 90 j < 15 j TTT après
début > 15 j
TTT suivants 1 – 15 j > 15 j < 15 j - > 15 j Atteinte cholestatique
1° TTT 5 – 90 j < 5 ou > 90 j < 30 j TTT après
début > 30 j
TTT suivants 1 – 90 j > 90 j < 30 j - > 30 j DES 11-Dec-2009 22
Danan G. Gastroenterol Clin Biol 2003
Etapes du diagnostic 1-Interrogatoire et chronologie (3)
• Quelques pièges de la chronologie : – Délai de survenue retardé (> 3mois) possible avec
certains médicaments (AINS, analogues nucléosidiques)
– Hépatite possible après l’arrêt du médicament (amoxicilline – acide clavulanique, ectazy, iproniazide)
– Hépatites retardées possibles avec les molécules à élimination lente (amiodarone)
– Analyse difficile en cas de prise multiple (fréquence, nouvelle molécule)
DES 11-Dec-2009 23
24
1. Délai d'apparition de l'hépatite / début traitement : 5 jours - 3 mois
2. Régression de l'hépatite après arrêt du traitement
3. Récidive lors d'une réadministration involontaire
Critères chronologiques (résumé)
DES 11-Dec-2009
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• Age > 50 ans • Forte consommation de médicaments • Prise d'un médicament hépatotoxique (bases de données) • Signes d'hypersensibilité
– Fièvre, éruption, arthralgies – Pseudo-lymphomes – Hyperéosinophilie – Anémie hémolytique auto-immune – Thrombopénie auto-immune
Danan G. Gastroenterol Clin Biol 2003
Etapes diagnostiques 2-Arguments positifs (1)
DES 11-Dec-2009
Etapes du diagnostic 2-Arguments positifs (2)
• Certaines lésions histologiques – stéatose microvésiculaire – infiltrat éosinophile – nécrose centrolobulaire
• Auto-anticorps – Ac. anti-mitochondries de type 6 : iproniazide – Ac. anti-microsomes de type LM : dihydralazine – Ac. anti-disulfide isomérase : halothane
• Dosage médicamenteux – Paracétamol – Vitamine A
DES 11-Dec-2009 26
27
• Absence d'alcoolisme • Absence d'épidémiologie virale • Absence d'hépatopathie antérieure • Absence de cardiopathie, ECG • Sérologies virales :
• VHA (IgM VHA), VHB (AgHBs, IgM antiHBc) , VHC (Ac antiVHC +/- PCR-VHC), VHD (Ac antiVHD si AgHBs +
• VHE (Ac antiVHE), CMV (IgM anti-CMV ou AgCMV), EBV (anti-VCA IgG et IgM), Herpès
• Echographie hépato-biliaire (pathologie tumorale, thrombose vasculaire, pathologie biliaire, hépatopathie chronique)
Etapes diagnostiques 3-Eliminer une autre cause
Etapes diagnostiques 4-Evaluer la gravité
• Signes de gravité : TP (facteur V); astérixis
• Terrain général (amaigrissement, intoxication alcoolique chronique, pathologie grave associée)
• Maladie hépatique sous-jacente • Profil de l’hépatite médicamenteuse
– Sexe féminin – Âge – Ictère – Cytolytique
DES 11-Dec-2009 28 Andrade et al. Gastroenterology 2005 Björnsson & Olsson Hepatology 2005
Hépatites médicamenteuses
Aiguës (biochimique)
Cytolytique Cholestatique
Mixte
Chroniques (histologique)
Stéato-hépatite Stéatose micro-vésiculaire Hépatites granulomateuses
Syndrome d’Obstruction Sinusoïdale Fibrose hépatique
Adénome Hépatite auto-immune
DES 11-Dec-2009 29
Exemples (1)
Stéato-hépatite Amiodarone, tamoxifène
Stéatose micro-vésiculaire NRTI, ac. valproïque, tétracycline
Hépatites granulomateuses Diltiazem, quinidine, sulfa
Syndrome d’Obstruction Sinusoïdale Busulfan, cyclophosphamine, oxaliplatine
Fibrose hépatique Méthotrexate
Adénome Oestro-progestatifs
Hépatite auto-immune Nitrofurantoïne, minocycline
DES 11-Dec-2009 30
DES 11-Dec-2009 31
Médicaments responsables d’une atteinte
biliaire (exemples)
Conduite pratique
• HEPATOX (base de donnée accessible internet)
• Pharmaco-vigilance
• Bibliographie – Navarro N Engl J Med 2006 – Chang CY, Schiano DT. Aliment Pharmacol Ther 2007 – Mallat A. Gastroenterol Clin Biol 2004 – Danan G. Gastroenterol Clin Biol 1999
DES 11-Dec-2009 32
Exemples
1. Paracétamol 2. INH / Rifampycine 3. Statines
DES 11-Dec-2009 33
Hépatotoxicité des antituberculeux (1)
DES 13-Oct-2007 34
1. Ethambutol : non
2. Rifabutine : non (sauf fortes doses) 3. Fluoroquinolones
• Réaction d’hypersensibilité • Rares : ↑ transaminases 0 à 3 % • Levofloxacine : atteinte hépatique sévère
< 1 / 1.000.000
Kahn JB. Chemotherapy 2001;47:32–37 Saukkonen et al. Am J Respir Crit Care Med 2006
Hépatotoxicité des antituberculeux (2)
DES 13-Oct-2007 35
4. Pyrazinamide : • Toxicité ↑ avec Rifampycine, allopurinol… • Toxicité dose dépendante (fortes doses) • Hépatite granulomateuse • Hépatite cytolytique+++
Avec parfois manifestations immuno-allergiques Parfois grave (insuffisance hépato-cellulaire)
Saukkonen et al. Am J Respir Crit Care Med 2006
Hépatotoxicité des antituberculeux (3)
PRZ INH Cytolyse > 5 x N 2,6 % 0,01 % Hospitalisation en cas de cytolyse 0,3 % 0,02 % Décès en cas de cytolyse 0,09 % 0 – 0,03 %
36
CDC survey; MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003;52:735–739 Saukkonen et al. Am J Respir Crit Care Med 2006
Toxicité hépatique de la pyrazinamide
Hépatotoxicité des antituberculeux (4)
5. Rifampicine : • Inducteur enzymatique (↑ gGT isolée) • Toxicité rare
• ↑ bilirubine isolée (toxicité transporteurs) • Hépatite cytolytique
• ↑ risque d’hépatotoxicité en cas de multithérapie • Adultes : 1,6 → 2,6 % • Enfants : 1,0 → 6,9 %
37
Hépatotoxicité des antituberculeux (5)
6. Izoniazide : hépatite cytolytique • < 3 mois : 60 % et < 6 mois : 80 % • Toxicité ↑ âge et malnutrition • ↑ risque : alcool, paracétamol, rifampycine,
carbamazépine, methotrexate… • VIH, VHB : pas d’↑ risque (VHC ?)
38
Hépatotoxicité des antituberculeux Association izoniazide / rifampicine
– Izoniazide : toxique • Effet toxique d’un métabolite réactif
– Rifampicine : • Inducteur enzymatique • Diminution du délai de survenue de l’hépatite (2 semaines) • Augmentation des formes symptomatiques
– Autres facteurs : • Alcoolisme, âge élevé, grossesse
DES 13-Oct-2007 39
Surveillance systématique au cours des traitements antituberculeux
• Dosage systématique des ALAT Avant traitement x 2 / semaine de S0 à S2 x 1 / semaine de S3 à S8 x 1 / mois de S8 jusqu’à la fin du traitement
• Recommandations au patient Arrêt de l’alcool Consultation rapide si asthénie, troubles digestifs ou ictère
DES 13-Oct-2007 40 Durand et al. Gastroenterol Clin Biol 1998
Traitements antituberculeux Conduite à tenir en cas d’↑ de l’ALAT
DES 13-Oct-2007 41 Mallat A. Gastroenterol Clin Biol 1999
Augmentation de l’ALAT
ALAT < 3 x N ALAT > 3 x N
Poursuite du traitement Surveillance rapprochée
ALAT normale Poursuite du traitement
Arrêt immédiat du traitement
Ictère ou ↓ TP
Hospitalisation en milieu spécialisé
Pas d’ictère TP normal
Surveillance rapprochée
ALAT normale
Réintroduction sous surveillance étroite Pas de rifampicine ni pyrazinamide
USA 2005
14,5 millions
France 2005
5 millions
Volume de prescription des statines
DES 11-Dec-2009 42
MOLECULE NOM COMMERCIAL
ATORVASTATINE FLUVASTATINE PRAVASTATINE ROSUVASTATINE SIMVASTATINE
TAHOR® FRACTAL®, LESCOL® ELISOR®, VASTEN® CRESTOR® LODALES®, ZOCOR®®
LOVASTATINE CERIVASTATINE MEVASTATINE PITAVASTATINE
En développement
Principales statines
DES 11-Dec-2009 43
Elévation des ALAT < 3 x N
DES 11-Dec-2009 44
DCI Fréquence (%)
LOVASTATINE 27-30 SIMVASTATINE 5-20
PRAVASTATINE 22
FLUVASTATINE 55
ATORVASTATINE 13
ROSUVASTATINE <10
Chalasani et al. Gastroenterology 2004 Biour et al. Gastroenterol Clin Biol 2004
Incidence d’une élévation persistante des ALAT < 3 x N
Gemfibrozyl
DES 11-Dec-2009 45
Effet de classe
Elévation asymptomatique des transaminases > 3 x N à 2 reprises
DES 11-Dec-2009 46
Statines 10 mg (%)
Statines 40 mg (%)
Statines 80 mg (%)
LOVASTATINE 0.9 2.3 SIMVASTATINE 0.9 2.1 PRAVASTATINE 1.4 FLUVASTATINE 1.5 2.7 ATORVASTATINE 0.2 0.6 2.3 ROSUVASTATINE 0 0.1
Chalasani et al. Gastroenterology 2004 De Denus et al. Pharmacotherapy 2004
Relation entre la posologie des statines et l’incidence d’une élévation persistante des ALAT > 3 x N
DES 11-Dec-2009 47
DCI STATINES PLACEBO
SIMVASTATINE LOVASTATINE
PRAVASTATINE FLUVASTATINE
312 / 27.226
1,14 %
231 / 21.999
1,05 %
OR 1,26 [ IC95%: 0,99 – 1,62]; p = 0,07
Elévation des ALAT > 3 x N sous statines
De Denus et al. Pharmacotherapy 2004 DES 11-Dec-2009 48
Hépatotoxicité des statines (1)
• Hépatotoxicité symptomatique sous-estimée ? – Hépatites symptomatiques sous statines : 0,2 / 100.000 – Hépatites symptomatiques sous fibrates : 1 / 100.000
• Délai – 2 semaines à 6 mois – Mini : 2 j / maxi : 3 ans
• Type d’atteinte – Cytolytique habituellement (mixte) – Cholestatique pour la Simvastatine
• Hépatites fulminantes exceptionnelles
DES 11-Dec-2009 49
Hépatotoxicité des statines (2)
• Pas de facteur de risque identifié • Atteinte idiosyncrasique • Survient à doses thérapeutiques • Rares cas d’allure immuno-allergique • Toxicité croisée possible mais rare • Pas de toxicité croisée avec les fibrates
DES 11-Dec-2009 50
DCI Autres atteintes hépatiques (nombre)
Atorvastatine Hépatite chronique (4)* , hépatite auto-immune(5), cirrhose (1),
Lovastatine
Syndrome lupique Hépatite chronique
Cirrhose (1) Stéatose (1) Ductopénie
Hépatite granulomateuse (1) Cholangite chronique (1)
Pravastatine Stéatose (1)
Simvastatine Hépatite chronique (1), hépatite auto-immune (1), cirrhose (1)
Rosuvastatine Hépatite auto-immune ( 1)
* évolution dans 2/7 cas vers chronicité : Andrade et al. Hepatology 2006
Hépatotoxicité des statines (autre)
51
Statines chez les patients avec une hépatopathie sous-jacente
• Cirrhose décompensée : NON • NASH : OUI • Hépatite chronique C : possible • Transplantés hépatiques : OUI
DES 11-Dec-2009 52
Surveillance des patients sous statines
• Transaminases avant le début de traitement • Transaminases à 6 semaines • Transaminases tous les 3 mois pendant 2 ans • Transaminases si augmentation de dose
• Arrêt de traitement si ALAT > 5 x N ou augmentation de la bilirubinémie
DES 11-Dec-2009 53 Cadranel et al. FMC – SNFGE 2004
Conclusion
• Importance de l’interrogatoire et de la chronologie
• Bases de données et pharmacovigilance • Formes aiguës fréquentes • Formes chroniques rares
DES 11-Dec-2009 54
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