Geneacutetica Meacutedica News Volumen 1 Nuacutemero 9 21 Octubre 2014
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 1
revistageneticamedicacom
bull Juntofilina 1 y neuropatiacutea Charcot-Marie-Tooth
bull Faacutermacos epigeneacuteticos
bull Drosophila como herramienta para el rastreo de medicamentos
bull Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
En este nuacutemero
Y mucho maacutes
ISSN 2386‐5113
MedigenePress SL
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Dra Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Catedraacutetica de Universidad Departamento de Bioquiacutemica y Geneacutetica Directora del Servicio de Anaacutelisis Geneacuteticos Universidad de Navarra
Dr Aacutengel Carracedo Catedraacutetico Medicina Legal Universidad Santiago de Compostela
Dr Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogeneacutetica Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
Dr Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Profesor Asociado de Medicina Unidad de Geneacutetica Cliacutenica Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares Madrid
Dra Carmen Espinoacutes Armero Investigadora Miguel Servet del CIBER de Enfer‐medades Raras (CIBERER) Investigadora Jefe de la Unidad de Geneacutetica y Genoacutemica de Enfermedades Neuromusculares del Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Dr Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica
Dr Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Responsable del Servicio de Geneacutetica Meacutedica Hospital Universitario Ramoacuten y Cajal de Madrid Profesor Asociado de Geneacutetica Meacutedica Universidad de Alcalaacute
Dra Roser Gonzaacutelez Catedraacutetica de Geneacutetica Departamento de Geneacutetica Universitat de Barcelona
Dra Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Responsable de la Unidad de Geneacutetica Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
Dr Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Jefe de seccioacuten del Servicio de Neurologiacutea Hospital Universitario Donostia Director de Investigacioacuten del Aacuterea de Neurociencias del Instituto Biodonostia
Dr Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Jefe Cliacutenico del Laboratorio de Biologiacutea Molecular Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea
Dr Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Director del Laboratorio de PGD‐Enfermedades Monogeacutenicas Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia
Dr Francisco Martiacutenez Castellano Unidad de Geneacutetica y Diagnoacutestico Prenatal Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Dr Joseacute Mariacutea Millaacuten Facultativo de la Unidad de Geneacutetica del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe Director Adjunto del CIBERER‐Biobank Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Dra Mordf Dolores Moltoacute Profesora titular de Universidad Departamento de Geneacutetica de la Universitat de Valegravencia Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
Dr Lorenzo Montserrat Iglesias Servicio de Cardiologiacutea Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Director Cientiacutefico Health Code
Dra M Carolina Ortube Directora cliacutenica de investigacioacuten The Jules Stein Eye Instituye Divisioacuten de oftalmologiacutea pediaacutetrica desoacuterdenes de la retina y geneacutetica oftaacutelmica University of California Los Angeles
Dr Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Catedraacutetico de Universidad Departamento de Fisiologiacutea Universitat de Valegravencia
Dr Antonio Peacuterez Ayteacutes Responsable Consulta Dismorfologiacutea y Asesoramiento Geneacutetico‐Reproductor Jefe de seccioacuten Servicio Neonatologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Dr Ramiro Quiroga de la Cruz Meacutedico Adjunto Servicio Obstetricia y Ginecologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia
Dr Joaquiacuten Rueda Puente
Catedraacutetico de Universidad
Facultad de Medicina
Universidad Miguel Hernaacutendez de Elche
Geneacutetica Meacutedica News
ISSN 2386‐5113
Universitat de Valegravencia
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cDoctor Moliner 50
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En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en
GDAP1 | 5
bull Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos
tumores | 7
bull Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el
sistema nervioso | 9
bull La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica
nuevas variantes patogeacutenicas | 10
bull El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades
cardiovasculares | 11
bull Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en
enfermedades raras humanas | 13
bull TyrRS un nuevo protector del genoma | 15
bull Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute | 16
bull Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer | 17
bull Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de
enfermedades oculares degenerativas | 18
bull La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN | 19
bull Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario | 20
bull Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN
mitocondrial | 22
bull Noticias Breves | 23
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En portada
Presencia de alteraciones mitocondriales en biopsias de nervio sural de pacientes de la familia estudiada Imagen Juntofilina 1 es un
modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1 (Paacuteg 5)
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Tiacutetulo Propio de la Universitat de Valegravencia helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip wwwmedicinagenomicacom helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Caracteriacutesticas Dirigido a Titulados o graduados en Medicina Farmacia Biologiacutea Quiacutemica Bioquiacutemica Biotecnologiacutea Enfermeriacutea o cualquier tiacutetulo en Ciencias de la Salud Estudiantes de uacuteltimo curso de las carreras previamente indicadas Nordm de creacuteditos 45 creacuteditos Inicio Curso Online Octubre de 2014 (Aula Virtual) Matriacutecula 400 euros (tasa de expedicioacuten de certificados no incluida)
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Direccioacuten D Manuel Peacuterez Alonso Profesor Titular de Universidad Departament de Genegravetica Universitat de Valegravencia D Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Documentacioacuten a adjuntar Fotocopia DNIPasaporte Fotocopia del tiacutetulo (o expediente acadeacutemico)
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2a EDICIOacuteN ONLINE
Autores David Pla‐Martiacuten Eduardo Calpena Vin‐
cenzo Lupo Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas Rafael
Sivera Teresa Sevilla Francesc Palausect Carmen Espi‐
noacutessect
sectEstos autores han contribuido por igual al manuscrito
La neuropatiacutea de Charcot‐Marie‐Tooth (CMT) es una
enfermedad rara y sin embargo se trata de una de
las enfermedades neuroloacutegicas hereditarias maacutes fre‐
cuentes Bajo el nombre de CMT se engloba a un
conjunto cliacutenico y geneacuteticamente heterogeacuteneo de
neuropatiacuteas con varios tipos y subtipos que se ca‐
racterizan por afectar al sistema nervioso perifeacuterico
Cliacutenicamente la enfermedad de CMT cursa con debi‐
lidad progresiva y atrofia en los muacutesculos distales
principalmente de las extremidades inferiores que se
presenta con deacuteficit motor y en menor grado deacuteficit
sensitivo Debido a la gran heterogeneidad cliacutenico‐
geneacutetica se pueden establecer clasificaciones de dife‐
rentes formas de CMT atendiendo a criterios electro‐
fisioloacutegicos e histopatoloacutegicos (formas desmielini‐
zantes o CMT1 formas axonales o CMT2 y formas
intermedias o I‐CMT) o considerando el patroacuten de
herencia y en funcioacuten de los genes causantes de la
enfermedad ya que hasta la fecha se han descrito
maacutes de 50 genesloci implicados en CMT
Algunas formas CMT se caracterizan por presentar
penetrancia incompleta y expresividad variable Este
es el caso de la forma autosoacutemica dominante CMT2K
causada por mutaciones en el gen GDAP1 que cursa
con una gran variabilidad intrafamiliar es posible
encontrar desde portadores asintomaacuteticos hasta en‐
fermos con un cuadro cliacutenico grave en una misma
familia siendo todos ellos portadores de la misma
mutacioacuten en GDAP1 Es en este contexto donde se
pone de manifiesto la existencia de modificadores
geneacuteticos que pueden contribuir a las consecuencias
fenotiacutepicas de las mutaciones causales y justificar en
mayor o menor grado la variabilidad cliacutenica observa‐
da
En un estudio colaborativo entre varios grupos espa‐
ntildeoles se ha identificado el gen juntofilina‐1 (JPH1)
como modificador de la expresioacuten cliacutenica de CMT
causada por mutaciones en el gen GDAP1
El deacuteficit de GDAP1 en ceacutelulas provoca un defecto en
un mecanismo conocido como SOCE (store‐operated
calcium entry) que es fundamental para una correcta
homeoacutestasis del calcio celular Tomando este hecho
como punto de partida para la buacutesqueda de posibles
modificadores que pudieran modular este fenotipo
los investigadores centraron su atencioacuten en el gen
JPH1 por ser un candidato idoacuteneo (a) por un lado se
trata de un gen que en vertebrados mantiene una
estrecha relacioacuten genoacutemica con el gen GDAP1 ya
que en un estudio de genoacutemica comparativa se de‐
muestra que estos genes en vertebrados se han con‐
servado juntos vecinos en el genoma y (b) por otro
lado al igual que ocurre con GDAP1 JPH1 estaacute impli‐
cado en el SOCE Estos datos sugeriacutean que ambos
constituyen un cluacutester conservado de genes funcio‐
nalmente relacionados
Usando como modelo las ceacutelulas deficientes de
GDAP1 los investigadores han sido capaces de resca‐
tar el defecto en el SOCE que presentaban estas ceacute‐
lulas mediante la sobreexpresioacuten de JPH1 Habiendo
demostrado que JPH1 es un modificador funcional de
GDAP1 la siguiente cuestioacuten a contestar era si es
posible que mutacionespolimorfismos en JPH1 pu‐
Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1
Geneacutetica Meacutedica News
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(A) Estudio comparativo de la relacioacuten genoacutemica de GDAP1‐JPH1 en vertebrados
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dieran explicar casos de variabilidad intrafamiliar de
CMT2K
Para responder a esta cuestioacuten se realizoacute un cribado
mutacional del gen JPH1 en una serie de pacientes
con CMT2K portadores de la mutacioacuten GDAP1
pR120W que es la maacutes prevalente asociada a esta
forma cliacutenica En este estudio identificaron un pa‐
ciente portador del cambio JPH1 pR213P que pre‐
senta un cuadro cliacutenico maacutes grave en comparacioacuten
con otro miembros afectados en su familia cuando
todos ellos son portadores de la mutacioacuten GDAP1
pR120W
Para tratar de demostrar que esta variante de JPH1
pudiera contribuir a la expresividad cliacutenica del pacien‐
te se llevaron a cabo estudios celulares De entre los
hallazgos obtenidos destaca que la variante JPH1
pR213P es incapaz de recuperar el defecto en el SO‐
CE de las ceacutelulas deficientes de GDAP1 pero ademaacutes
cuando en ceacutelulas control se combinan las mutacio‐
nes GDAP1 pR120W y JPH1 pR213P se produce una
reduccioacuten draacutestica del SOCE Estos resultados apo‐
yan al posible efecto de la mutacioacuten de JPH1 como
modulador negativo y que tendriacutea consecuencias en
presencia de defectos en GDAP1
Los datos obtenidos en este trabajo en su conjunto
han permitido establecer una relacioacuten funcional en‐
tre JPH1 y GDAP1 y maacutes en concreto que JPH1 ac‐
tuariacutea como modificador negativo de GDAP1 agra‐
vando la cliacutenica que estos pacientes manifiestan
Referencia
Pla‐Martiacuten D Calpena E et al Junctophilin‐1 is a mo‐
difier gene of GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth
disease Hum Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Afiliaciones
Programa cientiacutefico de Enfermedades Raras y Geneacute‐
ticas Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBERER) David Pla‐Martiacuten Eduar‐
do Calpena Vincenzo Lupo Francesc Palau Carmen
Espinoacutes
Departamento de Neurologiacutea y departamento de
Patologiacutea Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo
Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas
Departamento de Neurologiacutea Hospital Universitari
i Politegravecnic La Fe Instituto de investigacioacuten Sanitario
(IIS)‐ La Feacute Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en
Red de Enfermedades Neurodegenerativas
(CIBERNED) Rafael Sivera Teresa Sevilla
Facultad de Medicina Universidad de Castilla la Man‐
cha Francesc Palau
Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegravencia
Carmen Espinoacutes
(B) Aacuterbol genealoacutegico de la familia portadora de la mutacioacuten
pR120W en GDAP1 donde se ha identificado la variante
pR213P en JPH1 que actuacutea como modificador negativo (C)
Imagen de fluorescencia confocal que muestra la colocalizacioacuten
entre JPH1 (verde) y el activador del SOCE STIM1 (rojo) en ceacutelu‐
las SH‐SY5Y En azul se pueden observar las mitocondrias
Presencia de ldquobulbos de cebollardquo sin axoacuten (D) y de alteraciones
mitocondriales (E) en biopsias de nervio sural de pacientes de la
familia estudiada
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Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐
Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia
Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐
res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano
Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian
Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐
nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐
ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado
El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma
de partes blandas raro que afecta principalmente a
nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica
de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes
del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐
rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)
que se caracterizan por presentar diferentes carac‐
teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y
maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos
El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐
terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐
noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia
de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)
(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena
quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores
de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐
na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐
viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas
Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐
tructural de las caveolas en la membrana celular
(invaginaciones que concentran distintos elementos
proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)
Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐
cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐
terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito
que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el
ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐
tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es
dependiente del contexto celular habiendo sido
identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de
tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora
el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el
RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐
po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea
Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores
Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten
de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona
en el subtipo ARMS
El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de
Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐
do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐
tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que
incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐
servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS
era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐
motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐
do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo
ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de
pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las
ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐
aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐
servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los
resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica
en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros
procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores
originales (como el control por microARN o la degra‐
dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐
reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS
Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐
taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas
de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐
V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐
do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a
las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1
acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐
mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐
renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo
celular hacia la fase G2M
Se conoce que el principal papel supresor de tumores
de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐
dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos
(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida
MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐
nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se
reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto
en condiciones de crecimiento como de diferencia‐
cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten
muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3
en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin
Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐
fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐
tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola
con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐
V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el
crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐
geacutenico maacutes diferenciado
Los resultados in vivo mediante el xenotransplante
de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐
nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐
ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐
vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐
presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐
res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos
que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute
que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos
tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐
giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor
de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐
diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la
proliferacioacuten del tumor en los pacientes
Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is
down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and
negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014
5
Afiliaciones
Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de
Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐
tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐
Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel
Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐
Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐
do
Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant
Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume
Mora
Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐
sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria
Toran
Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer
(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de
Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐
nel Esteller
Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del
Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado
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Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un
conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐
rizados por la debilidad y contractura permanente
de los muacutesculos de las piernas que en los casos
complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas
neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual
La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐
ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en
diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐
ta el momento se han identificado algunos de los
genes cuyas mutaciones son responsables de su
aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de
genes que codifican para para enzimas serina‐
hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable
de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐
taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual
Una vez se identifica un gen como responsable de
una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐
cioacuten para entender los mecanismos por los que su
alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la
enfermedad y para plantear posibles estrategias de
tratamiento
En el caso del gen DDHD2 un estudio del The
Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐
teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐
pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que
apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los
trigliceacuteridos es uno de los principales factores que
contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐
reditaria compleja
Los investigadores generaron ratones knockout para
el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los
cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas
similares a los siacutentomas de los pacientes humanos
con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel
cerebral los ratones knockout presentaban un au‐
mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro
asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas
de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas
Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐
tra tiene una ruta especializada para el metabolismo
de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se
produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas
que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐
ria compleja
Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que
el descubrimiento proporciona una perspectiva de
las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐
dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un
estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a
la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como
la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el
efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes
Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo
por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐
mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa
desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos
Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic
paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain
triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014
Sep 29 pii 201413706
Fuentehttpwwwscrippsedunews
press201420140929cravatthtml
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Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso
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El glaucoma constituye una de las principales causas
de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐
rrollada en los pacientes con glaucoma se produce
debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de
las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐
dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen
un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐
penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐
los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐
rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia
existen evidencias de que tanto las alteraciones en el
funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐
nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo
del glaucoma
Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐
do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas
en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐
ma primario de aacutengulo abierto
La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion
Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐
cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐
conductores que detectan cambios electroquiacutemicos
producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐
ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐
roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula
puede tener mitocondrias cuyo material hereditario
contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen
su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada
en diversas enfermedades humanas en las que para
que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral
determinado de mitocondrias portadoras de muta‐
ciones patogeacutenicas
Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de
32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐
to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐
sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones
identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐
ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐
forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria
mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5
Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de
la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐
ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen
MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin
E Willoughby plantean la necesidad de estudiar
muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐
tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el
glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer
estudios funcionales en las mutaciones identificadas
para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐
cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma
Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial
genome sequencing in primary open‐angle glaucoma
using massively parallel sequencing identifies novel
and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep
18 doi 101038gim2014121
La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas
Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca
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Los principales factores de riesgo para el desarrollo
de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐
tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐
lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐
betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐
dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐
cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐
ciones entre genes y ambiente mediante las cuales
un factor ambiental puede influir en la manifesta‐
cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a
una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐
de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas
exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a
los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones
con el objetivo de identificar dichas interacciones
Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU
analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐
cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐
fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐
bilidad de las personas portadoras a padecer una
enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de
asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐
ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐
taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del
Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus
siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐
pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores
identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐
cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)
fuertemente asociados con la circunferencia de la
cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐
tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros
factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐
lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que
en presencia de estreacutes las personas portadoras de
polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan
un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐
diovascular Los resultados replicados en muestras
del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron
en la muestra correspondiente a los individuos euro‐
peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la
respuesta al estreacutes No obstante los investigadores
indican que seraacuten necesarios estudios adicionales
para confirmarlo
EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un
El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares
Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas
enfermedades Imagen ATolosa
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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune
Algunos de los polimorfismos identificados en el gen
ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la
enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐
tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con
lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐
glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada
Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten
con las enfermedades vasculares en presencia del
estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es
en la parte que no codifica para proteiacutenas en una
regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la
expresioacuten del gen
ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y
los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para
aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐
laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo
ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐
cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐
tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en
sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado
y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea
ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐
coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir
el riesgo a la enfermedadrdquo
Los investigadores estiman que aproximadamente
un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean
ser portadores de la variante de susceptibilidad El
mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐
bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin
conocerse No obstante y afortunadamente los re‐
sultados indican que una intervencioacuten para reducir el
estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir
el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐
cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐
cular
Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐
wide interaction analysis and path analysis identify
EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J
Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189
Fuente httpcorporatedukemedicineorg
news_and_publicationsnews_officenewsgene‐
interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐
some‐people
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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma
Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐
des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares
para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high
throughput screening) Sin embargo este tipo de
descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐
ta importantes limitaciones que han provocado en
los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐
mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes
El uso de pequentildeos organismos como Drosophila
melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa
maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐
tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos
conservados evolutivamente Este aspecto junto a
la reciente capacidad para miniaturizar un sistema
de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la
modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐
nando a la mosca de la fruta como una potente he‐
rramienta para el descubrimiento de faacutermacos
Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia
BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y
recientemente publicado en la revista Disease Mo‐
dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten
para realizar por primera vez un rastreo masivo in
vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐
fermedad rara con importantes complicaciones
musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea
disponible para los pacientes El equipo investigador
de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐
dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐
medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo
fragmento de ADN de un gen hu‐
mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en
los individuos con DM1 Este suceso de procesado
alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en
tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa
de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐
zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a
la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐
cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐
portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐
ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema
unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐
ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de
compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el
primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000
moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster
El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el
procesado alternativo demostrado con la identifica‐
cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐
tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de
Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐
Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas
Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila
melanogaster Imagen Valentia Biopharma
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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Dra Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Catedraacutetica de Universidad Departamento de Bioquiacutemica y Geneacutetica Directora del Servicio de Anaacutelisis Geneacuteticos Universidad de Navarra
Dr Aacutengel Carracedo Catedraacutetico Medicina Legal Universidad Santiago de Compostela
Dr Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogeneacutetica Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
Dr Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Profesor Asociado de Medicina Unidad de Geneacutetica Cliacutenica Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares Madrid
Dra Carmen Espinoacutes Armero Investigadora Miguel Servet del CIBER de Enfer‐medades Raras (CIBERER) Investigadora Jefe de la Unidad de Geneacutetica y Genoacutemica de Enfermedades Neuromusculares del Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Dr Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica
Dr Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Responsable del Servicio de Geneacutetica Meacutedica Hospital Universitario Ramoacuten y Cajal de Madrid Profesor Asociado de Geneacutetica Meacutedica Universidad de Alcalaacute
Dra Roser Gonzaacutelez Catedraacutetica de Geneacutetica Departamento de Geneacutetica Universitat de Barcelona
Dra Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Responsable de la Unidad de Geneacutetica Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
Dr Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Jefe de seccioacuten del Servicio de Neurologiacutea Hospital Universitario Donostia Director de Investigacioacuten del Aacuterea de Neurociencias del Instituto Biodonostia
Dr Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Jefe Cliacutenico del Laboratorio de Biologiacutea Molecular Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea
Dr Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Director del Laboratorio de PGD‐Enfermedades Monogeacutenicas Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia
Dr Francisco Martiacutenez Castellano Unidad de Geneacutetica y Diagnoacutestico Prenatal Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Dr Joseacute Mariacutea Millaacuten Facultativo de la Unidad de Geneacutetica del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe Director Adjunto del CIBERER‐Biobank Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Dra Mordf Dolores Moltoacute Profesora titular de Universidad Departamento de Geneacutetica de la Universitat de Valegravencia Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
Dr Lorenzo Montserrat Iglesias Servicio de Cardiologiacutea Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Director Cientiacutefico Health Code
Dra M Carolina Ortube Directora cliacutenica de investigacioacuten The Jules Stein Eye Instituye Divisioacuten de oftalmologiacutea pediaacutetrica desoacuterdenes de la retina y geneacutetica oftaacutelmica University of California Los Angeles
Dr Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Catedraacutetico de Universidad Departamento de Fisiologiacutea Universitat de Valegravencia
Dr Antonio Peacuterez Ayteacutes Responsable Consulta Dismorfologiacutea y Asesoramiento Geneacutetico‐Reproductor Jefe de seccioacuten Servicio Neonatologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Dr Ramiro Quiroga de la Cruz Meacutedico Adjunto Servicio Obstetricia y Ginecologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia
Dr Joaquiacuten Rueda Puente
Catedraacutetico de Universidad
Facultad de Medicina
Universidad Miguel Hernaacutendez de Elche
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ISSN 2386‐5113
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cDoctor Moliner 50
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En este nuacutemero
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bull Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en
GDAP1 | 5
bull Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos
tumores | 7
bull Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el
sistema nervioso | 9
bull La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica
nuevas variantes patogeacutenicas | 10
bull El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades
cardiovasculares | 11
bull Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en
enfermedades raras humanas | 13
bull TyrRS un nuevo protector del genoma | 15
bull Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute | 16
bull Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer | 17
bull Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de
enfermedades oculares degenerativas | 18
bull La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN | 19
bull Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario | 20
bull Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN
mitocondrial | 22
bull Noticias Breves | 23
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
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En portada
Presencia de alteraciones mitocondriales en biopsias de nervio sural de pacientes de la familia estudiada Imagen Juntofilina 1 es un
modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1 (Paacuteg 5)
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Tiacutetulo Propio de la Universitat de Valegravencia helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip wwwmedicinagenomicacom helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Caracteriacutesticas Dirigido a Titulados o graduados en Medicina Farmacia Biologiacutea Quiacutemica Bioquiacutemica Biotecnologiacutea Enfermeriacutea o cualquier tiacutetulo en Ciencias de la Salud Estudiantes de uacuteltimo curso de las carreras previamente indicadas Nordm de creacuteditos 45 creacuteditos Inicio Curso Online Octubre de 2014 (Aula Virtual) Matriacutecula 400 euros (tasa de expedicioacuten de certificados no incluida)
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2a EDICIOacuteN ONLINE
Autores David Pla‐Martiacuten Eduardo Calpena Vin‐
cenzo Lupo Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas Rafael
Sivera Teresa Sevilla Francesc Palausect Carmen Espi‐
noacutessect
sectEstos autores han contribuido por igual al manuscrito
La neuropatiacutea de Charcot‐Marie‐Tooth (CMT) es una
enfermedad rara y sin embargo se trata de una de
las enfermedades neuroloacutegicas hereditarias maacutes fre‐
cuentes Bajo el nombre de CMT se engloba a un
conjunto cliacutenico y geneacuteticamente heterogeacuteneo de
neuropatiacuteas con varios tipos y subtipos que se ca‐
racterizan por afectar al sistema nervioso perifeacuterico
Cliacutenicamente la enfermedad de CMT cursa con debi‐
lidad progresiva y atrofia en los muacutesculos distales
principalmente de las extremidades inferiores que se
presenta con deacuteficit motor y en menor grado deacuteficit
sensitivo Debido a la gran heterogeneidad cliacutenico‐
geneacutetica se pueden establecer clasificaciones de dife‐
rentes formas de CMT atendiendo a criterios electro‐
fisioloacutegicos e histopatoloacutegicos (formas desmielini‐
zantes o CMT1 formas axonales o CMT2 y formas
intermedias o I‐CMT) o considerando el patroacuten de
herencia y en funcioacuten de los genes causantes de la
enfermedad ya que hasta la fecha se han descrito
maacutes de 50 genesloci implicados en CMT
Algunas formas CMT se caracterizan por presentar
penetrancia incompleta y expresividad variable Este
es el caso de la forma autosoacutemica dominante CMT2K
causada por mutaciones en el gen GDAP1 que cursa
con una gran variabilidad intrafamiliar es posible
encontrar desde portadores asintomaacuteticos hasta en‐
fermos con un cuadro cliacutenico grave en una misma
familia siendo todos ellos portadores de la misma
mutacioacuten en GDAP1 Es en este contexto donde se
pone de manifiesto la existencia de modificadores
geneacuteticos que pueden contribuir a las consecuencias
fenotiacutepicas de las mutaciones causales y justificar en
mayor o menor grado la variabilidad cliacutenica observa‐
da
En un estudio colaborativo entre varios grupos espa‐
ntildeoles se ha identificado el gen juntofilina‐1 (JPH1)
como modificador de la expresioacuten cliacutenica de CMT
causada por mutaciones en el gen GDAP1
El deacuteficit de GDAP1 en ceacutelulas provoca un defecto en
un mecanismo conocido como SOCE (store‐operated
calcium entry) que es fundamental para una correcta
homeoacutestasis del calcio celular Tomando este hecho
como punto de partida para la buacutesqueda de posibles
modificadores que pudieran modular este fenotipo
los investigadores centraron su atencioacuten en el gen
JPH1 por ser un candidato idoacuteneo (a) por un lado se
trata de un gen que en vertebrados mantiene una
estrecha relacioacuten genoacutemica con el gen GDAP1 ya
que en un estudio de genoacutemica comparativa se de‐
muestra que estos genes en vertebrados se han con‐
servado juntos vecinos en el genoma y (b) por otro
lado al igual que ocurre con GDAP1 JPH1 estaacute impli‐
cado en el SOCE Estos datos sugeriacutean que ambos
constituyen un cluacutester conservado de genes funcio‐
nalmente relacionados
Usando como modelo las ceacutelulas deficientes de
GDAP1 los investigadores han sido capaces de resca‐
tar el defecto en el SOCE que presentaban estas ceacute‐
lulas mediante la sobreexpresioacuten de JPH1 Habiendo
demostrado que JPH1 es un modificador funcional de
GDAP1 la siguiente cuestioacuten a contestar era si es
posible que mutacionespolimorfismos en JPH1 pu‐
Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1
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(A) Estudio comparativo de la relacioacuten genoacutemica de GDAP1‐JPH1 en vertebrados
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dieran explicar casos de variabilidad intrafamiliar de
CMT2K
Para responder a esta cuestioacuten se realizoacute un cribado
mutacional del gen JPH1 en una serie de pacientes
con CMT2K portadores de la mutacioacuten GDAP1
pR120W que es la maacutes prevalente asociada a esta
forma cliacutenica En este estudio identificaron un pa‐
ciente portador del cambio JPH1 pR213P que pre‐
senta un cuadro cliacutenico maacutes grave en comparacioacuten
con otro miembros afectados en su familia cuando
todos ellos son portadores de la mutacioacuten GDAP1
pR120W
Para tratar de demostrar que esta variante de JPH1
pudiera contribuir a la expresividad cliacutenica del pacien‐
te se llevaron a cabo estudios celulares De entre los
hallazgos obtenidos destaca que la variante JPH1
pR213P es incapaz de recuperar el defecto en el SO‐
CE de las ceacutelulas deficientes de GDAP1 pero ademaacutes
cuando en ceacutelulas control se combinan las mutacio‐
nes GDAP1 pR120W y JPH1 pR213P se produce una
reduccioacuten draacutestica del SOCE Estos resultados apo‐
yan al posible efecto de la mutacioacuten de JPH1 como
modulador negativo y que tendriacutea consecuencias en
presencia de defectos en GDAP1
Los datos obtenidos en este trabajo en su conjunto
han permitido establecer una relacioacuten funcional en‐
tre JPH1 y GDAP1 y maacutes en concreto que JPH1 ac‐
tuariacutea como modificador negativo de GDAP1 agra‐
vando la cliacutenica que estos pacientes manifiestan
Referencia
Pla‐Martiacuten D Calpena E et al Junctophilin‐1 is a mo‐
difier gene of GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth
disease Hum Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Afiliaciones
Programa cientiacutefico de Enfermedades Raras y Geneacute‐
ticas Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBERER) David Pla‐Martiacuten Eduar‐
do Calpena Vincenzo Lupo Francesc Palau Carmen
Espinoacutes
Departamento de Neurologiacutea y departamento de
Patologiacutea Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo
Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas
Departamento de Neurologiacutea Hospital Universitari
i Politegravecnic La Fe Instituto de investigacioacuten Sanitario
(IIS)‐ La Feacute Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en
Red de Enfermedades Neurodegenerativas
(CIBERNED) Rafael Sivera Teresa Sevilla
Facultad de Medicina Universidad de Castilla la Man‐
cha Francesc Palau
Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegravencia
Carmen Espinoacutes
(B) Aacuterbol genealoacutegico de la familia portadora de la mutacioacuten
pR120W en GDAP1 donde se ha identificado la variante
pR213P en JPH1 que actuacutea como modificador negativo (C)
Imagen de fluorescencia confocal que muestra la colocalizacioacuten
entre JPH1 (verde) y el activador del SOCE STIM1 (rojo) en ceacutelu‐
las SH‐SY5Y En azul se pueden observar las mitocondrias
Presencia de ldquobulbos de cebollardquo sin axoacuten (D) y de alteraciones
mitocondriales (E) en biopsias de nervio sural de pacientes de la
familia estudiada
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Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐
Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia
Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐
res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano
Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian
Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐
nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐
ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado
El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma
de partes blandas raro que afecta principalmente a
nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica
de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes
del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐
rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)
que se caracterizan por presentar diferentes carac‐
teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y
maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos
El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐
terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐
noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia
de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)
(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena
quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores
de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐
na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐
viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas
Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐
tructural de las caveolas en la membrana celular
(invaginaciones que concentran distintos elementos
proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)
Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐
cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐
terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito
que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el
ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐
tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es
dependiente del contexto celular habiendo sido
identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de
tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora
el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el
RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐
po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea
Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores
Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten
de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona
en el subtipo ARMS
El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de
Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐
do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐
tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que
incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐
servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS
era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐
motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐
do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo
ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de
pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las
ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐
aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐
servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los
resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica
en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros
procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores
originales (como el control por microARN o la degra‐
dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐
reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS
Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐
taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas
de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐
V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐
do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a
las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1
acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐
mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐
renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo
celular hacia la fase G2M
Se conoce que el principal papel supresor de tumores
de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐
dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos
(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida
MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐
nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se
reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto
en condiciones de crecimiento como de diferencia‐
cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten
muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3
en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin
Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐
fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐
tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola
con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐
V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el
crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐
geacutenico maacutes diferenciado
Los resultados in vivo mediante el xenotransplante
de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐
nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐
ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐
vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐
presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐
res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos
que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute
que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos
tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐
giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor
de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐
diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la
proliferacioacuten del tumor en los pacientes
Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is
down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and
negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014
5
Afiliaciones
Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de
Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐
tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐
Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel
Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐
Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐
do
Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant
Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume
Mora
Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐
sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria
Toran
Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer
(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de
Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐
nel Esteller
Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del
Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado
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Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un
conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐
rizados por la debilidad y contractura permanente
de los muacutesculos de las piernas que en los casos
complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas
neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual
La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐
ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en
diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐
ta el momento se han identificado algunos de los
genes cuyas mutaciones son responsables de su
aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de
genes que codifican para para enzimas serina‐
hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable
de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐
taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual
Una vez se identifica un gen como responsable de
una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐
cioacuten para entender los mecanismos por los que su
alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la
enfermedad y para plantear posibles estrategias de
tratamiento
En el caso del gen DDHD2 un estudio del The
Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐
teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐
pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que
apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los
trigliceacuteridos es uno de los principales factores que
contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐
reditaria compleja
Los investigadores generaron ratones knockout para
el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los
cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas
similares a los siacutentomas de los pacientes humanos
con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel
cerebral los ratones knockout presentaban un au‐
mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro
asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas
de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas
Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐
tra tiene una ruta especializada para el metabolismo
de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se
produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas
que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐
ria compleja
Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que
el descubrimiento proporciona una perspectiva de
las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐
dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un
estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a
la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como
la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el
efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes
Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo
por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐
mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa
desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos
Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic
paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain
triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014
Sep 29 pii 201413706
Fuentehttpwwwscrippsedunews
press201420140929cravatthtml
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Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso
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El glaucoma constituye una de las principales causas
de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐
rrollada en los pacientes con glaucoma se produce
debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de
las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐
dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen
un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐
penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐
los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐
rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia
existen evidencias de que tanto las alteraciones en el
funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐
nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo
del glaucoma
Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐
do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas
en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐
ma primario de aacutengulo abierto
La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion
Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐
cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐
conductores que detectan cambios electroquiacutemicos
producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐
ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐
roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula
puede tener mitocondrias cuyo material hereditario
contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen
su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada
en diversas enfermedades humanas en las que para
que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral
determinado de mitocondrias portadoras de muta‐
ciones patogeacutenicas
Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de
32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐
to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐
sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones
identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐
ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐
forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria
mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5
Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de
la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐
ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen
MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin
E Willoughby plantean la necesidad de estudiar
muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐
tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el
glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer
estudios funcionales en las mutaciones identificadas
para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐
cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma
Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial
genome sequencing in primary open‐angle glaucoma
using massively parallel sequencing identifies novel
and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep
18 doi 101038gim2014121
La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas
Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca
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Los principales factores de riesgo para el desarrollo
de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐
tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐
lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐
betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐
dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐
cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐
ciones entre genes y ambiente mediante las cuales
un factor ambiental puede influir en la manifesta‐
cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a
una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐
de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas
exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a
los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones
con el objetivo de identificar dichas interacciones
Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU
analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐
cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐
fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐
bilidad de las personas portadoras a padecer una
enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de
asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐
ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐
taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del
Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus
siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐
pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores
identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐
cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)
fuertemente asociados con la circunferencia de la
cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐
tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros
factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐
lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que
en presencia de estreacutes las personas portadoras de
polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan
un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐
diovascular Los resultados replicados en muestras
del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron
en la muestra correspondiente a los individuos euro‐
peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la
respuesta al estreacutes No obstante los investigadores
indican que seraacuten necesarios estudios adicionales
para confirmarlo
EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un
El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares
Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas
enfermedades Imagen ATolosa
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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune
Algunos de los polimorfismos identificados en el gen
ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la
enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐
tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con
lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐
glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada
Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten
con las enfermedades vasculares en presencia del
estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es
en la parte que no codifica para proteiacutenas en una
regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la
expresioacuten del gen
ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y
los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para
aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐
laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo
ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐
cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐
tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en
sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado
y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea
ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐
coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir
el riesgo a la enfermedadrdquo
Los investigadores estiman que aproximadamente
un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean
ser portadores de la variante de susceptibilidad El
mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐
bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin
conocerse No obstante y afortunadamente los re‐
sultados indican que una intervencioacuten para reducir el
estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir
el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐
cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐
cular
Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐
wide interaction analysis and path analysis identify
EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J
Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189
Fuente httpcorporatedukemedicineorg
news_and_publicationsnews_officenewsgene‐
interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐
some‐people
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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma
Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐
des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares
para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high
throughput screening) Sin embargo este tipo de
descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐
ta importantes limitaciones que han provocado en
los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐
mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes
El uso de pequentildeos organismos como Drosophila
melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa
maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐
tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos
conservados evolutivamente Este aspecto junto a
la reciente capacidad para miniaturizar un sistema
de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la
modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐
nando a la mosca de la fruta como una potente he‐
rramienta para el descubrimiento de faacutermacos
Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia
BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y
recientemente publicado en la revista Disease Mo‐
dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten
para realizar por primera vez un rastreo masivo in
vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐
fermedad rara con importantes complicaciones
musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea
disponible para los pacientes El equipo investigador
de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐
dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐
medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo
fragmento de ADN de un gen hu‐
mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en
los individuos con DM1 Este suceso de procesado
alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en
tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa
de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐
zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a
la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐
cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐
portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐
ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema
unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐
ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de
compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el
primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000
moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster
El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el
procesado alternativo demostrado con la identifica‐
cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐
tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de
Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐
Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas
Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila
melanogaster Imagen Valentia Biopharma
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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en
GDAP1 | 5
bull Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos
tumores | 7
bull Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el
sistema nervioso | 9
bull La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica
nuevas variantes patogeacutenicas | 10
bull El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades
cardiovasculares | 11
bull Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en
enfermedades raras humanas | 13
bull TyrRS un nuevo protector del genoma | 15
bull Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute | 16
bull Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer | 17
bull Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de
enfermedades oculares degenerativas | 18
bull La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN | 19
bull Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario | 20
bull Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN
mitocondrial | 22
bull Noticias Breves | 23
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
revistageneticamedicacom
En portada
Presencia de alteraciones mitocondriales en biopsias de nervio sural de pacientes de la familia estudiada Imagen Juntofilina 1 es un
modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1 (Paacuteg 5)
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Tiacutetulo Propio de la Universitat de Valegravencia helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip wwwmedicinagenomicacom helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Caracteriacutesticas Dirigido a Titulados o graduados en Medicina Farmacia Biologiacutea Quiacutemica Bioquiacutemica Biotecnologiacutea Enfermeriacutea o cualquier tiacutetulo en Ciencias de la Salud Estudiantes de uacuteltimo curso de las carreras previamente indicadas Nordm de creacuteditos 45 creacuteditos Inicio Curso Online Octubre de 2014 (Aula Virtual) Matriacutecula 400 euros (tasa de expedicioacuten de certificados no incluida)
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Direccioacuten D Manuel Peacuterez Alonso Profesor Titular de Universidad Departament de Genegravetica Universitat de Valegravencia D Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Documentacioacuten a adjuntar Fotocopia DNIPasaporte Fotocopia del tiacutetulo (o expediente acadeacutemico)
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Preinscripcioacuten Hasta el 25 de octubre de 2014
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Informacioacuten wwwmedicinagenomicacom
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Fundacioacuten Universidad Empresa (ADEIT) Plaza Virgen de la Paz 3 46001 Valencia Teleacutefono 963 262 600 Fax 963 262 700 wwadeituvespostgrado
2a EDICIOacuteN ONLINE
Autores David Pla‐Martiacuten Eduardo Calpena Vin‐
cenzo Lupo Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas Rafael
Sivera Teresa Sevilla Francesc Palausect Carmen Espi‐
noacutessect
sectEstos autores han contribuido por igual al manuscrito
La neuropatiacutea de Charcot‐Marie‐Tooth (CMT) es una
enfermedad rara y sin embargo se trata de una de
las enfermedades neuroloacutegicas hereditarias maacutes fre‐
cuentes Bajo el nombre de CMT se engloba a un
conjunto cliacutenico y geneacuteticamente heterogeacuteneo de
neuropatiacuteas con varios tipos y subtipos que se ca‐
racterizan por afectar al sistema nervioso perifeacuterico
Cliacutenicamente la enfermedad de CMT cursa con debi‐
lidad progresiva y atrofia en los muacutesculos distales
principalmente de las extremidades inferiores que se
presenta con deacuteficit motor y en menor grado deacuteficit
sensitivo Debido a la gran heterogeneidad cliacutenico‐
geneacutetica se pueden establecer clasificaciones de dife‐
rentes formas de CMT atendiendo a criterios electro‐
fisioloacutegicos e histopatoloacutegicos (formas desmielini‐
zantes o CMT1 formas axonales o CMT2 y formas
intermedias o I‐CMT) o considerando el patroacuten de
herencia y en funcioacuten de los genes causantes de la
enfermedad ya que hasta la fecha se han descrito
maacutes de 50 genesloci implicados en CMT
Algunas formas CMT se caracterizan por presentar
penetrancia incompleta y expresividad variable Este
es el caso de la forma autosoacutemica dominante CMT2K
causada por mutaciones en el gen GDAP1 que cursa
con una gran variabilidad intrafamiliar es posible
encontrar desde portadores asintomaacuteticos hasta en‐
fermos con un cuadro cliacutenico grave en una misma
familia siendo todos ellos portadores de la misma
mutacioacuten en GDAP1 Es en este contexto donde se
pone de manifiesto la existencia de modificadores
geneacuteticos que pueden contribuir a las consecuencias
fenotiacutepicas de las mutaciones causales y justificar en
mayor o menor grado la variabilidad cliacutenica observa‐
da
En un estudio colaborativo entre varios grupos espa‐
ntildeoles se ha identificado el gen juntofilina‐1 (JPH1)
como modificador de la expresioacuten cliacutenica de CMT
causada por mutaciones en el gen GDAP1
El deacuteficit de GDAP1 en ceacutelulas provoca un defecto en
un mecanismo conocido como SOCE (store‐operated
calcium entry) que es fundamental para una correcta
homeoacutestasis del calcio celular Tomando este hecho
como punto de partida para la buacutesqueda de posibles
modificadores que pudieran modular este fenotipo
los investigadores centraron su atencioacuten en el gen
JPH1 por ser un candidato idoacuteneo (a) por un lado se
trata de un gen que en vertebrados mantiene una
estrecha relacioacuten genoacutemica con el gen GDAP1 ya
que en un estudio de genoacutemica comparativa se de‐
muestra que estos genes en vertebrados se han con‐
servado juntos vecinos en el genoma y (b) por otro
lado al igual que ocurre con GDAP1 JPH1 estaacute impli‐
cado en el SOCE Estos datos sugeriacutean que ambos
constituyen un cluacutester conservado de genes funcio‐
nalmente relacionados
Usando como modelo las ceacutelulas deficientes de
GDAP1 los investigadores han sido capaces de resca‐
tar el defecto en el SOCE que presentaban estas ceacute‐
lulas mediante la sobreexpresioacuten de JPH1 Habiendo
demostrado que JPH1 es un modificador funcional de
GDAP1 la siguiente cuestioacuten a contestar era si es
posible que mutacionespolimorfismos en JPH1 pu‐
Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
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(A) Estudio comparativo de la relacioacuten genoacutemica de GDAP1‐JPH1 en vertebrados
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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dieran explicar casos de variabilidad intrafamiliar de
CMT2K
Para responder a esta cuestioacuten se realizoacute un cribado
mutacional del gen JPH1 en una serie de pacientes
con CMT2K portadores de la mutacioacuten GDAP1
pR120W que es la maacutes prevalente asociada a esta
forma cliacutenica En este estudio identificaron un pa‐
ciente portador del cambio JPH1 pR213P que pre‐
senta un cuadro cliacutenico maacutes grave en comparacioacuten
con otro miembros afectados en su familia cuando
todos ellos son portadores de la mutacioacuten GDAP1
pR120W
Para tratar de demostrar que esta variante de JPH1
pudiera contribuir a la expresividad cliacutenica del pacien‐
te se llevaron a cabo estudios celulares De entre los
hallazgos obtenidos destaca que la variante JPH1
pR213P es incapaz de recuperar el defecto en el SO‐
CE de las ceacutelulas deficientes de GDAP1 pero ademaacutes
cuando en ceacutelulas control se combinan las mutacio‐
nes GDAP1 pR120W y JPH1 pR213P se produce una
reduccioacuten draacutestica del SOCE Estos resultados apo‐
yan al posible efecto de la mutacioacuten de JPH1 como
modulador negativo y que tendriacutea consecuencias en
presencia de defectos en GDAP1
Los datos obtenidos en este trabajo en su conjunto
han permitido establecer una relacioacuten funcional en‐
tre JPH1 y GDAP1 y maacutes en concreto que JPH1 ac‐
tuariacutea como modificador negativo de GDAP1 agra‐
vando la cliacutenica que estos pacientes manifiestan
Referencia
Pla‐Martiacuten D Calpena E et al Junctophilin‐1 is a mo‐
difier gene of GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth
disease Hum Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Afiliaciones
Programa cientiacutefico de Enfermedades Raras y Geneacute‐
ticas Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBERER) David Pla‐Martiacuten Eduar‐
do Calpena Vincenzo Lupo Francesc Palau Carmen
Espinoacutes
Departamento de Neurologiacutea y departamento de
Patologiacutea Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo
Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas
Departamento de Neurologiacutea Hospital Universitari
i Politegravecnic La Fe Instituto de investigacioacuten Sanitario
(IIS)‐ La Feacute Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en
Red de Enfermedades Neurodegenerativas
(CIBERNED) Rafael Sivera Teresa Sevilla
Facultad de Medicina Universidad de Castilla la Man‐
cha Francesc Palau
Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegravencia
Carmen Espinoacutes
(B) Aacuterbol genealoacutegico de la familia portadora de la mutacioacuten
pR120W en GDAP1 donde se ha identificado la variante
pR213P en JPH1 que actuacutea como modificador negativo (C)
Imagen de fluorescencia confocal que muestra la colocalizacioacuten
entre JPH1 (verde) y el activador del SOCE STIM1 (rojo) en ceacutelu‐
las SH‐SY5Y En azul se pueden observar las mitocondrias
Presencia de ldquobulbos de cebollardquo sin axoacuten (D) y de alteraciones
mitocondriales (E) en biopsias de nervio sural de pacientes de la
familia estudiada
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
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Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐
Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia
Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐
res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano
Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian
Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐
nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐
ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado
El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma
de partes blandas raro que afecta principalmente a
nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica
de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes
del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐
rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)
que se caracterizan por presentar diferentes carac‐
teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y
maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos
El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐
terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐
noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia
de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)
(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena
quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores
de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐
na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐
viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas
Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐
tructural de las caveolas en la membrana celular
(invaginaciones que concentran distintos elementos
proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)
Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐
cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐
terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito
que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el
ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐
tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es
dependiente del contexto celular habiendo sido
identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de
tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora
el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el
RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐
po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea
Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores
Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten
de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona
en el subtipo ARMS
El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de
Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐
do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐
tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que
incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐
servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS
era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐
motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐
do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo
ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de
pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las
ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐
aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐
servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los
resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica
en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros
procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores
originales (como el control por microARN o la degra‐
dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐
reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS
Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐
taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas
de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐
V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐
do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a
las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1
acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐
mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐
renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo
celular hacia la fase G2M
Se conoce que el principal papel supresor de tumores
de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐
dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos
(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida
MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐
nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se
reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto
en condiciones de crecimiento como de diferencia‐
cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten
muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3
en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin
Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐
fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐
tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola
con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐
V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el
crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐
geacutenico maacutes diferenciado
Los resultados in vivo mediante el xenotransplante
de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐
nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐
ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐
vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐
presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐
res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos
que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute
que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos
tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐
giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor
de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐
diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la
proliferacioacuten del tumor en los pacientes
Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is
down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and
negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014
5
Afiliaciones
Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de
Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐
tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐
Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel
Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐
Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐
do
Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant
Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume
Mora
Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐
sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria
Toran
Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer
(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de
Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐
nel Esteller
Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del
Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado
Geneacutetica Meacutedica News
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un
conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐
rizados por la debilidad y contractura permanente
de los muacutesculos de las piernas que en los casos
complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas
neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual
La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐
ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en
diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐
ta el momento se han identificado algunos de los
genes cuyas mutaciones son responsables de su
aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de
genes que codifican para para enzimas serina‐
hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable
de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐
taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual
Una vez se identifica un gen como responsable de
una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐
cioacuten para entender los mecanismos por los que su
alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la
enfermedad y para plantear posibles estrategias de
tratamiento
En el caso del gen DDHD2 un estudio del The
Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐
teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐
pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que
apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los
trigliceacuteridos es uno de los principales factores que
contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐
reditaria compleja
Los investigadores generaron ratones knockout para
el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los
cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas
similares a los siacutentomas de los pacientes humanos
con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel
cerebral los ratones knockout presentaban un au‐
mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro
asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas
de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas
Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐
tra tiene una ruta especializada para el metabolismo
de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se
produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas
que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐
ria compleja
Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que
el descubrimiento proporciona una perspectiva de
las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐
dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un
estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a
la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como
la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el
efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes
Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo
por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐
mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa
desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos
Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic
paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain
triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014
Sep 29 pii 201413706
Fuentehttpwwwscrippsedunews
press201420140929cravatthtml
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Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El glaucoma constituye una de las principales causas
de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐
rrollada en los pacientes con glaucoma se produce
debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de
las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐
dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen
un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐
penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐
los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐
rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia
existen evidencias de que tanto las alteraciones en el
funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐
nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo
del glaucoma
Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐
do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas
en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐
ma primario de aacutengulo abierto
La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion
Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐
cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐
conductores que detectan cambios electroquiacutemicos
producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐
ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐
roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula
puede tener mitocondrias cuyo material hereditario
contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen
su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada
en diversas enfermedades humanas en las que para
que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral
determinado de mitocondrias portadoras de muta‐
ciones patogeacutenicas
Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de
32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐
to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐
sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones
identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐
ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐
forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria
mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5
Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de
la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐
ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen
MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin
E Willoughby plantean la necesidad de estudiar
muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐
tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el
glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer
estudios funcionales en las mutaciones identificadas
para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐
cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma
Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial
genome sequencing in primary open‐angle glaucoma
using massively parallel sequencing identifies novel
and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep
18 doi 101038gim2014121
La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas
Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Los principales factores de riesgo para el desarrollo
de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐
tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐
lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐
betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐
dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐
cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐
ciones entre genes y ambiente mediante las cuales
un factor ambiental puede influir en la manifesta‐
cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a
una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐
de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas
exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a
los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones
con el objetivo de identificar dichas interacciones
Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU
analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐
cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐
fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐
bilidad de las personas portadoras a padecer una
enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de
asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐
ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐
taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del
Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus
siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐
pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores
identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐
cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)
fuertemente asociados con la circunferencia de la
cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐
tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros
factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐
lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que
en presencia de estreacutes las personas portadoras de
polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan
un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐
diovascular Los resultados replicados en muestras
del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron
en la muestra correspondiente a los individuos euro‐
peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la
respuesta al estreacutes No obstante los investigadores
indican que seraacuten necesarios estudios adicionales
para confirmarlo
EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un
El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares
Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas
enfermedades Imagen ATolosa
Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune
Algunos de los polimorfismos identificados en el gen
ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la
enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐
tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con
lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐
glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada
Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten
con las enfermedades vasculares en presencia del
estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es
en la parte que no codifica para proteiacutenas en una
regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la
expresioacuten del gen
ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y
los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para
aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐
laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo
ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐
cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐
tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en
sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado
y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea
ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐
coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir
el riesgo a la enfermedadrdquo
Los investigadores estiman que aproximadamente
un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean
ser portadores de la variante de susceptibilidad El
mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐
bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin
conocerse No obstante y afortunadamente los re‐
sultados indican que una intervencioacuten para reducir el
estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir
el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐
cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐
cular
Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐
wide interaction analysis and path analysis identify
EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J
Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189
Fuente httpcorporatedukemedicineorg
news_and_publicationsnews_officenewsgene‐
interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐
some‐people
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
revistageneticamedicacom
Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma
Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐
des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares
para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high
throughput screening) Sin embargo este tipo de
descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐
ta importantes limitaciones que han provocado en
los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐
mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes
El uso de pequentildeos organismos como Drosophila
melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa
maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐
tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos
conservados evolutivamente Este aspecto junto a
la reciente capacidad para miniaturizar un sistema
de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la
modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐
nando a la mosca de la fruta como una potente he‐
rramienta para el descubrimiento de faacutermacos
Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia
BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y
recientemente publicado en la revista Disease Mo‐
dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten
para realizar por primera vez un rastreo masivo in
vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐
fermedad rara con importantes complicaciones
musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea
disponible para los pacientes El equipo investigador
de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐
dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐
medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo
fragmento de ADN de un gen hu‐
mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en
los individuos con DM1 Este suceso de procesado
alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en
tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa
de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐
zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a
la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐
cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐
portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐
ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema
unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐
ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de
compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el
primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000
moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster
El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el
procesado alternativo demostrado con la identifica‐
cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐
tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de
Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐
Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas
Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila
melanogaster Imagen Valentia Biopharma
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Tiacutetulo Propio de la Universitat de Valegravencia helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip wwwmedicinagenomicacom helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Caracteriacutesticas Dirigido a Titulados o graduados en Medicina Farmacia Biologiacutea Quiacutemica Bioquiacutemica Biotecnologiacutea Enfermeriacutea o cualquier tiacutetulo en Ciencias de la Salud Estudiantes de uacuteltimo curso de las carreras previamente indicadas Nordm de creacuteditos 45 creacuteditos Inicio Curso Online Octubre de 2014 (Aula Virtual) Matriacutecula 400 euros (tasa de expedicioacuten de certificados no incluida)
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Direccioacuten D Manuel Peacuterez Alonso Profesor Titular de Universidad Departament de Genegravetica Universitat de Valegravencia D Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Documentacioacuten a adjuntar Fotocopia DNIPasaporte Fotocopia del tiacutetulo (o expediente acadeacutemico)
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Preinscripcioacuten Hasta el 25 de octubre de 2014
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Informacioacuten wwwmedicinagenomicacom
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip Fundacioacuten Universidad Empresa (ADEIT) Plaza Virgen de la Paz 3 46001 Valencia Teleacutefono 963 262 600 Fax 963 262 700 wwadeituvespostgrado
2a EDICIOacuteN ONLINE
Autores David Pla‐Martiacuten Eduardo Calpena Vin‐
cenzo Lupo Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas Rafael
Sivera Teresa Sevilla Francesc Palausect Carmen Espi‐
noacutessect
sectEstos autores han contribuido por igual al manuscrito
La neuropatiacutea de Charcot‐Marie‐Tooth (CMT) es una
enfermedad rara y sin embargo se trata de una de
las enfermedades neuroloacutegicas hereditarias maacutes fre‐
cuentes Bajo el nombre de CMT se engloba a un
conjunto cliacutenico y geneacuteticamente heterogeacuteneo de
neuropatiacuteas con varios tipos y subtipos que se ca‐
racterizan por afectar al sistema nervioso perifeacuterico
Cliacutenicamente la enfermedad de CMT cursa con debi‐
lidad progresiva y atrofia en los muacutesculos distales
principalmente de las extremidades inferiores que se
presenta con deacuteficit motor y en menor grado deacuteficit
sensitivo Debido a la gran heterogeneidad cliacutenico‐
geneacutetica se pueden establecer clasificaciones de dife‐
rentes formas de CMT atendiendo a criterios electro‐
fisioloacutegicos e histopatoloacutegicos (formas desmielini‐
zantes o CMT1 formas axonales o CMT2 y formas
intermedias o I‐CMT) o considerando el patroacuten de
herencia y en funcioacuten de los genes causantes de la
enfermedad ya que hasta la fecha se han descrito
maacutes de 50 genesloci implicados en CMT
Algunas formas CMT se caracterizan por presentar
penetrancia incompleta y expresividad variable Este
es el caso de la forma autosoacutemica dominante CMT2K
causada por mutaciones en el gen GDAP1 que cursa
con una gran variabilidad intrafamiliar es posible
encontrar desde portadores asintomaacuteticos hasta en‐
fermos con un cuadro cliacutenico grave en una misma
familia siendo todos ellos portadores de la misma
mutacioacuten en GDAP1 Es en este contexto donde se
pone de manifiesto la existencia de modificadores
geneacuteticos que pueden contribuir a las consecuencias
fenotiacutepicas de las mutaciones causales y justificar en
mayor o menor grado la variabilidad cliacutenica observa‐
da
En un estudio colaborativo entre varios grupos espa‐
ntildeoles se ha identificado el gen juntofilina‐1 (JPH1)
como modificador de la expresioacuten cliacutenica de CMT
causada por mutaciones en el gen GDAP1
El deacuteficit de GDAP1 en ceacutelulas provoca un defecto en
un mecanismo conocido como SOCE (store‐operated
calcium entry) que es fundamental para una correcta
homeoacutestasis del calcio celular Tomando este hecho
como punto de partida para la buacutesqueda de posibles
modificadores que pudieran modular este fenotipo
los investigadores centraron su atencioacuten en el gen
JPH1 por ser un candidato idoacuteneo (a) por un lado se
trata de un gen que en vertebrados mantiene una
estrecha relacioacuten genoacutemica con el gen GDAP1 ya
que en un estudio de genoacutemica comparativa se de‐
muestra que estos genes en vertebrados se han con‐
servado juntos vecinos en el genoma y (b) por otro
lado al igual que ocurre con GDAP1 JPH1 estaacute impli‐
cado en el SOCE Estos datos sugeriacutean que ambos
constituyen un cluacutester conservado de genes funcio‐
nalmente relacionados
Usando como modelo las ceacutelulas deficientes de
GDAP1 los investigadores han sido capaces de resca‐
tar el defecto en el SOCE que presentaban estas ceacute‐
lulas mediante la sobreexpresioacuten de JPH1 Habiendo
demostrado que JPH1 es un modificador funcional de
GDAP1 la siguiente cuestioacuten a contestar era si es
posible que mutacionespolimorfismos en JPH1 pu‐
Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1
Geneacutetica Meacutedica News
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(A) Estudio comparativo de la relacioacuten genoacutemica de GDAP1‐JPH1 en vertebrados
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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dieran explicar casos de variabilidad intrafamiliar de
CMT2K
Para responder a esta cuestioacuten se realizoacute un cribado
mutacional del gen JPH1 en una serie de pacientes
con CMT2K portadores de la mutacioacuten GDAP1
pR120W que es la maacutes prevalente asociada a esta
forma cliacutenica En este estudio identificaron un pa‐
ciente portador del cambio JPH1 pR213P que pre‐
senta un cuadro cliacutenico maacutes grave en comparacioacuten
con otro miembros afectados en su familia cuando
todos ellos son portadores de la mutacioacuten GDAP1
pR120W
Para tratar de demostrar que esta variante de JPH1
pudiera contribuir a la expresividad cliacutenica del pacien‐
te se llevaron a cabo estudios celulares De entre los
hallazgos obtenidos destaca que la variante JPH1
pR213P es incapaz de recuperar el defecto en el SO‐
CE de las ceacutelulas deficientes de GDAP1 pero ademaacutes
cuando en ceacutelulas control se combinan las mutacio‐
nes GDAP1 pR120W y JPH1 pR213P se produce una
reduccioacuten draacutestica del SOCE Estos resultados apo‐
yan al posible efecto de la mutacioacuten de JPH1 como
modulador negativo y que tendriacutea consecuencias en
presencia de defectos en GDAP1
Los datos obtenidos en este trabajo en su conjunto
han permitido establecer una relacioacuten funcional en‐
tre JPH1 y GDAP1 y maacutes en concreto que JPH1 ac‐
tuariacutea como modificador negativo de GDAP1 agra‐
vando la cliacutenica que estos pacientes manifiestan
Referencia
Pla‐Martiacuten D Calpena E et al Junctophilin‐1 is a mo‐
difier gene of GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth
disease Hum Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Afiliaciones
Programa cientiacutefico de Enfermedades Raras y Geneacute‐
ticas Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBERER) David Pla‐Martiacuten Eduar‐
do Calpena Vincenzo Lupo Francesc Palau Carmen
Espinoacutes
Departamento de Neurologiacutea y departamento de
Patologiacutea Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo
Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas
Departamento de Neurologiacutea Hospital Universitari
i Politegravecnic La Fe Instituto de investigacioacuten Sanitario
(IIS)‐ La Feacute Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en
Red de Enfermedades Neurodegenerativas
(CIBERNED) Rafael Sivera Teresa Sevilla
Facultad de Medicina Universidad de Castilla la Man‐
cha Francesc Palau
Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegravencia
Carmen Espinoacutes
(B) Aacuterbol genealoacutegico de la familia portadora de la mutacioacuten
pR120W en GDAP1 donde se ha identificado la variante
pR213P en JPH1 que actuacutea como modificador negativo (C)
Imagen de fluorescencia confocal que muestra la colocalizacioacuten
entre JPH1 (verde) y el activador del SOCE STIM1 (rojo) en ceacutelu‐
las SH‐SY5Y En azul se pueden observar las mitocondrias
Presencia de ldquobulbos de cebollardquo sin axoacuten (D) y de alteraciones
mitocondriales (E) en biopsias de nervio sural de pacientes de la
familia estudiada
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
revistageneticamedicacom
Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐
Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia
Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐
res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano
Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian
Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐
nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐
ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado
El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma
de partes blandas raro que afecta principalmente a
nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica
de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes
del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐
rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)
que se caracterizan por presentar diferentes carac‐
teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y
maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos
El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐
terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐
noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia
de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)
(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena
quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores
de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐
na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐
viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas
Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐
tructural de las caveolas en la membrana celular
(invaginaciones que concentran distintos elementos
proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)
Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐
cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐
terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito
que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el
ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐
tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es
dependiente del contexto celular habiendo sido
identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de
tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora
el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el
RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐
po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea
Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores
Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten
de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona
en el subtipo ARMS
El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de
Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐
do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐
tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que
incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐
servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS
era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐
motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐
do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo
ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de
pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las
ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐
aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐
servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los
resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica
en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros
procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores
originales (como el control por microARN o la degra‐
dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐
reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS
Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐
taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas
de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐
V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐
do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a
las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1
acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐
mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐
renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo
celular hacia la fase G2M
Se conoce que el principal papel supresor de tumores
de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐
dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos
(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida
MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐
nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se
reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto
en condiciones de crecimiento como de diferencia‐
cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten
muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3
en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin
Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐
fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐
tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola
con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐
V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el
crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐
geacutenico maacutes diferenciado
Los resultados in vivo mediante el xenotransplante
de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐
nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐
ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐
vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐
presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐
res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos
que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute
que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos
tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐
giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor
de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐
diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la
proliferacioacuten del tumor en los pacientes
Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is
down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and
negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014
5
Afiliaciones
Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de
Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐
tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐
Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel
Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐
Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐
do
Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant
Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume
Mora
Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐
sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria
Toran
Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer
(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de
Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐
nel Esteller
Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del
Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado
Geneacutetica Meacutedica News
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un
conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐
rizados por la debilidad y contractura permanente
de los muacutesculos de las piernas que en los casos
complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas
neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual
La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐
ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en
diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐
ta el momento se han identificado algunos de los
genes cuyas mutaciones son responsables de su
aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de
genes que codifican para para enzimas serina‐
hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable
de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐
taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual
Una vez se identifica un gen como responsable de
una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐
cioacuten para entender los mecanismos por los que su
alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la
enfermedad y para plantear posibles estrategias de
tratamiento
En el caso del gen DDHD2 un estudio del The
Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐
teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐
pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que
apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los
trigliceacuteridos es uno de los principales factores que
contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐
reditaria compleja
Los investigadores generaron ratones knockout para
el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los
cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas
similares a los siacutentomas de los pacientes humanos
con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel
cerebral los ratones knockout presentaban un au‐
mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro
asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas
de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas
Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐
tra tiene una ruta especializada para el metabolismo
de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se
produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas
que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐
ria compleja
Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que
el descubrimiento proporciona una perspectiva de
las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐
dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un
estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a
la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como
la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el
efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes
Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo
por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐
mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa
desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos
Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic
paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain
triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014
Sep 29 pii 201413706
Fuentehttpwwwscrippsedunews
press201420140929cravatthtml
Geneacutetica Meacutedica News
Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El glaucoma constituye una de las principales causas
de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐
rrollada en los pacientes con glaucoma se produce
debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de
las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐
dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen
un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐
penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐
los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐
rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia
existen evidencias de que tanto las alteraciones en el
funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐
nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo
del glaucoma
Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐
do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas
en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐
ma primario de aacutengulo abierto
La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion
Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐
cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐
conductores que detectan cambios electroquiacutemicos
producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐
ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐
roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula
puede tener mitocondrias cuyo material hereditario
contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen
su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada
en diversas enfermedades humanas en las que para
que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral
determinado de mitocondrias portadoras de muta‐
ciones patogeacutenicas
Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de
32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐
to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐
sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones
identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐
ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐
forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria
mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5
Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de
la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐
ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen
MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin
E Willoughby plantean la necesidad de estudiar
muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐
tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el
glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer
estudios funcionales en las mutaciones identificadas
para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐
cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma
Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial
genome sequencing in primary open‐angle glaucoma
using massively parallel sequencing identifies novel
and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep
18 doi 101038gim2014121
La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas
Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Los principales factores de riesgo para el desarrollo
de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐
tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐
lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐
betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐
dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐
cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐
ciones entre genes y ambiente mediante las cuales
un factor ambiental puede influir en la manifesta‐
cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a
una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐
de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas
exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a
los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones
con el objetivo de identificar dichas interacciones
Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU
analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐
cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐
fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐
bilidad de las personas portadoras a padecer una
enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de
asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐
ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐
taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del
Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus
siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐
pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores
identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐
cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)
fuertemente asociados con la circunferencia de la
cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐
tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros
factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐
lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que
en presencia de estreacutes las personas portadoras de
polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan
un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐
diovascular Los resultados replicados en muestras
del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron
en la muestra correspondiente a los individuos euro‐
peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la
respuesta al estreacutes No obstante los investigadores
indican que seraacuten necesarios estudios adicionales
para confirmarlo
EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un
El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares
Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas
enfermedades Imagen ATolosa
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune
Algunos de los polimorfismos identificados en el gen
ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la
enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐
tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con
lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐
glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada
Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten
con las enfermedades vasculares en presencia del
estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es
en la parte que no codifica para proteiacutenas en una
regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la
expresioacuten del gen
ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y
los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para
aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐
laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo
ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐
cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐
tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en
sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado
y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea
ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐
coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir
el riesgo a la enfermedadrdquo
Los investigadores estiman que aproximadamente
un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean
ser portadores de la variante de susceptibilidad El
mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐
bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin
conocerse No obstante y afortunadamente los re‐
sultados indican que una intervencioacuten para reducir el
estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir
el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐
cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐
cular
Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐
wide interaction analysis and path analysis identify
EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J
Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189
Fuente httpcorporatedukemedicineorg
news_and_publicationsnews_officenewsgene‐
interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐
some‐people
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma
Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐
des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares
para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high
throughput screening) Sin embargo este tipo de
descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐
ta importantes limitaciones que han provocado en
los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐
mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes
El uso de pequentildeos organismos como Drosophila
melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa
maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐
tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos
conservados evolutivamente Este aspecto junto a
la reciente capacidad para miniaturizar un sistema
de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la
modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐
nando a la mosca de la fruta como una potente he‐
rramienta para el descubrimiento de faacutermacos
Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia
BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y
recientemente publicado en la revista Disease Mo‐
dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten
para realizar por primera vez un rastreo masivo in
vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐
fermedad rara con importantes complicaciones
musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea
disponible para los pacientes El equipo investigador
de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐
dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐
medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo
fragmento de ADN de un gen hu‐
mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en
los individuos con DM1 Este suceso de procesado
alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en
tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa
de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐
zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a
la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐
cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐
portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐
ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema
unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐
ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de
compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el
primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000
moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster
El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el
procesado alternativo demostrado con la identifica‐
cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐
tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de
Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐
Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas
Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila
melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Geneacutetica Meacutedica News
14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
Geneacutetica Meacutedica News
16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Autores David Pla‐Martiacuten Eduardo Calpena Vin‐
cenzo Lupo Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas Rafael
Sivera Teresa Sevilla Francesc Palausect Carmen Espi‐
noacutessect
sectEstos autores han contribuido por igual al manuscrito
La neuropatiacutea de Charcot‐Marie‐Tooth (CMT) es una
enfermedad rara y sin embargo se trata de una de
las enfermedades neuroloacutegicas hereditarias maacutes fre‐
cuentes Bajo el nombre de CMT se engloba a un
conjunto cliacutenico y geneacuteticamente heterogeacuteneo de
neuropatiacuteas con varios tipos y subtipos que se ca‐
racterizan por afectar al sistema nervioso perifeacuterico
Cliacutenicamente la enfermedad de CMT cursa con debi‐
lidad progresiva y atrofia en los muacutesculos distales
principalmente de las extremidades inferiores que se
presenta con deacuteficit motor y en menor grado deacuteficit
sensitivo Debido a la gran heterogeneidad cliacutenico‐
geneacutetica se pueden establecer clasificaciones de dife‐
rentes formas de CMT atendiendo a criterios electro‐
fisioloacutegicos e histopatoloacutegicos (formas desmielini‐
zantes o CMT1 formas axonales o CMT2 y formas
intermedias o I‐CMT) o considerando el patroacuten de
herencia y en funcioacuten de los genes causantes de la
enfermedad ya que hasta la fecha se han descrito
maacutes de 50 genesloci implicados en CMT
Algunas formas CMT se caracterizan por presentar
penetrancia incompleta y expresividad variable Este
es el caso de la forma autosoacutemica dominante CMT2K
causada por mutaciones en el gen GDAP1 que cursa
con una gran variabilidad intrafamiliar es posible
encontrar desde portadores asintomaacuteticos hasta en‐
fermos con un cuadro cliacutenico grave en una misma
familia siendo todos ellos portadores de la misma
mutacioacuten en GDAP1 Es en este contexto donde se
pone de manifiesto la existencia de modificadores
geneacuteticos que pueden contribuir a las consecuencias
fenotiacutepicas de las mutaciones causales y justificar en
mayor o menor grado la variabilidad cliacutenica observa‐
da
En un estudio colaborativo entre varios grupos espa‐
ntildeoles se ha identificado el gen juntofilina‐1 (JPH1)
como modificador de la expresioacuten cliacutenica de CMT
causada por mutaciones en el gen GDAP1
El deacuteficit de GDAP1 en ceacutelulas provoca un defecto en
un mecanismo conocido como SOCE (store‐operated
calcium entry) que es fundamental para una correcta
homeoacutestasis del calcio celular Tomando este hecho
como punto de partida para la buacutesqueda de posibles
modificadores que pudieran modular este fenotipo
los investigadores centraron su atencioacuten en el gen
JPH1 por ser un candidato idoacuteneo (a) por un lado se
trata de un gen que en vertebrados mantiene una
estrecha relacioacuten genoacutemica con el gen GDAP1 ya
que en un estudio de genoacutemica comparativa se de‐
muestra que estos genes en vertebrados se han con‐
servado juntos vecinos en el genoma y (b) por otro
lado al igual que ocurre con GDAP1 JPH1 estaacute impli‐
cado en el SOCE Estos datos sugeriacutean que ambos
constituyen un cluacutester conservado de genes funcio‐
nalmente relacionados
Usando como modelo las ceacutelulas deficientes de
GDAP1 los investigadores han sido capaces de resca‐
tar el defecto en el SOCE que presentaban estas ceacute‐
lulas mediante la sobreexpresioacuten de JPH1 Habiendo
demostrado que JPH1 es un modificador funcional de
GDAP1 la siguiente cuestioacuten a contestar era si es
posible que mutacionespolimorfismos en JPH1 pu‐
Juntofilina 1 es un modificador geneacutetico en la neuropatiacutea debida a mutaciones en GDAP1
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
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(A) Estudio comparativo de la relacioacuten genoacutemica de GDAP1‐JPH1 en vertebrados
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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dieran explicar casos de variabilidad intrafamiliar de
CMT2K
Para responder a esta cuestioacuten se realizoacute un cribado
mutacional del gen JPH1 en una serie de pacientes
con CMT2K portadores de la mutacioacuten GDAP1
pR120W que es la maacutes prevalente asociada a esta
forma cliacutenica En este estudio identificaron un pa‐
ciente portador del cambio JPH1 pR213P que pre‐
senta un cuadro cliacutenico maacutes grave en comparacioacuten
con otro miembros afectados en su familia cuando
todos ellos son portadores de la mutacioacuten GDAP1
pR120W
Para tratar de demostrar que esta variante de JPH1
pudiera contribuir a la expresividad cliacutenica del pacien‐
te se llevaron a cabo estudios celulares De entre los
hallazgos obtenidos destaca que la variante JPH1
pR213P es incapaz de recuperar el defecto en el SO‐
CE de las ceacutelulas deficientes de GDAP1 pero ademaacutes
cuando en ceacutelulas control se combinan las mutacio‐
nes GDAP1 pR120W y JPH1 pR213P se produce una
reduccioacuten draacutestica del SOCE Estos resultados apo‐
yan al posible efecto de la mutacioacuten de JPH1 como
modulador negativo y que tendriacutea consecuencias en
presencia de defectos en GDAP1
Los datos obtenidos en este trabajo en su conjunto
han permitido establecer una relacioacuten funcional en‐
tre JPH1 y GDAP1 y maacutes en concreto que JPH1 ac‐
tuariacutea como modificador negativo de GDAP1 agra‐
vando la cliacutenica que estos pacientes manifiestan
Referencia
Pla‐Martiacuten D Calpena E et al Junctophilin‐1 is a mo‐
difier gene of GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth
disease Hum Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Afiliaciones
Programa cientiacutefico de Enfermedades Raras y Geneacute‐
ticas Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBERER) David Pla‐Martiacuten Eduar‐
do Calpena Vincenzo Lupo Francesc Palau Carmen
Espinoacutes
Departamento de Neurologiacutea y departamento de
Patologiacutea Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo
Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas
Departamento de Neurologiacutea Hospital Universitari
i Politegravecnic La Fe Instituto de investigacioacuten Sanitario
(IIS)‐ La Feacute Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en
Red de Enfermedades Neurodegenerativas
(CIBERNED) Rafael Sivera Teresa Sevilla
Facultad de Medicina Universidad de Castilla la Man‐
cha Francesc Palau
Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegravencia
Carmen Espinoacutes
(B) Aacuterbol genealoacutegico de la familia portadora de la mutacioacuten
pR120W en GDAP1 donde se ha identificado la variante
pR213P en JPH1 que actuacutea como modificador negativo (C)
Imagen de fluorescencia confocal que muestra la colocalizacioacuten
entre JPH1 (verde) y el activador del SOCE STIM1 (rojo) en ceacutelu‐
las SH‐SY5Y En azul se pueden observar las mitocondrias
Presencia de ldquobulbos de cebollardquo sin axoacuten (D) y de alteraciones
mitocondriales (E) en biopsias de nervio sural de pacientes de la
familia estudiada
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
revistageneticamedicacom
Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐
Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia
Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐
res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano
Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian
Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐
nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐
ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado
El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma
de partes blandas raro que afecta principalmente a
nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica
de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes
del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐
rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)
que se caracterizan por presentar diferentes carac‐
teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y
maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos
El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐
terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐
noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia
de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)
(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena
quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores
de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐
na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐
viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas
Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐
tructural de las caveolas en la membrana celular
(invaginaciones que concentran distintos elementos
proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)
Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐
cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐
terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito
que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el
ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐
tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es
dependiente del contexto celular habiendo sido
identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de
tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora
el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el
RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐
po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea
Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores
Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten
de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona
en el subtipo ARMS
El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de
Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐
do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐
tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que
incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐
servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS
era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐
motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐
do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo
ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de
pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las
ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐
aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐
servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los
resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica
en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros
procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores
originales (como el control por microARN o la degra‐
dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐
reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS
Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐
taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas
de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐
V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐
do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a
las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1
acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐
mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐
renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo
celular hacia la fase G2M
Se conoce que el principal papel supresor de tumores
de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐
dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos
(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida
MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐
nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se
reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto
en condiciones de crecimiento como de diferencia‐
cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten
muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3
en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin
Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐
fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐
tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola
con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐
V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el
crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐
geacutenico maacutes diferenciado
Los resultados in vivo mediante el xenotransplante
de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐
nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐
ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐
vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐
presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐
res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos
que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute
que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos
tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐
giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor
de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐
diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la
proliferacioacuten del tumor en los pacientes
Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is
down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and
negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014
5
Afiliaciones
Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de
Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐
tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐
Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel
Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐
Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐
do
Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant
Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume
Mora
Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐
sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria
Toran
Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer
(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de
Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐
nel Esteller
Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del
Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado
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8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un
conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐
rizados por la debilidad y contractura permanente
de los muacutesculos de las piernas que en los casos
complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas
neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual
La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐
ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en
diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐
ta el momento se han identificado algunos de los
genes cuyas mutaciones son responsables de su
aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de
genes que codifican para para enzimas serina‐
hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable
de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐
taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual
Una vez se identifica un gen como responsable de
una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐
cioacuten para entender los mecanismos por los que su
alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la
enfermedad y para plantear posibles estrategias de
tratamiento
En el caso del gen DDHD2 un estudio del The
Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐
teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐
pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que
apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los
trigliceacuteridos es uno de los principales factores que
contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐
reditaria compleja
Los investigadores generaron ratones knockout para
el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los
cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas
similares a los siacutentomas de los pacientes humanos
con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel
cerebral los ratones knockout presentaban un au‐
mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro
asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas
de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas
Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐
tra tiene una ruta especializada para el metabolismo
de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se
produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas
que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐
ria compleja
Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que
el descubrimiento proporciona una perspectiva de
las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐
dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un
estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a
la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como
la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el
efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes
Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo
por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐
mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa
desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos
Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic
paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain
triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014
Sep 29 pii 201413706
Fuentehttpwwwscrippsedunews
press201420140929cravatthtml
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Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El glaucoma constituye una de las principales causas
de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐
rrollada en los pacientes con glaucoma se produce
debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de
las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐
dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen
un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐
penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐
los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐
rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia
existen evidencias de que tanto las alteraciones en el
funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐
nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo
del glaucoma
Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐
do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas
en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐
ma primario de aacutengulo abierto
La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion
Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐
cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐
conductores que detectan cambios electroquiacutemicos
producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐
ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐
roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula
puede tener mitocondrias cuyo material hereditario
contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen
su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada
en diversas enfermedades humanas en las que para
que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral
determinado de mitocondrias portadoras de muta‐
ciones patogeacutenicas
Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de
32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐
to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐
sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones
identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐
ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐
forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria
mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5
Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de
la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐
ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen
MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin
E Willoughby plantean la necesidad de estudiar
muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐
tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el
glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer
estudios funcionales en las mutaciones identificadas
para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐
cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma
Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial
genome sequencing in primary open‐angle glaucoma
using massively parallel sequencing identifies novel
and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep
18 doi 101038gim2014121
La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas
Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca
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Los principales factores de riesgo para el desarrollo
de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐
tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐
lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐
betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐
dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐
cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐
ciones entre genes y ambiente mediante las cuales
un factor ambiental puede influir en la manifesta‐
cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a
una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐
de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas
exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a
los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones
con el objetivo de identificar dichas interacciones
Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU
analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐
cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐
fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐
bilidad de las personas portadoras a padecer una
enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de
asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐
ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐
taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del
Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus
siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐
pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores
identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐
cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)
fuertemente asociados con la circunferencia de la
cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐
tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros
factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐
lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que
en presencia de estreacutes las personas portadoras de
polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan
un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐
diovascular Los resultados replicados en muestras
del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron
en la muestra correspondiente a los individuos euro‐
peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la
respuesta al estreacutes No obstante los investigadores
indican que seraacuten necesarios estudios adicionales
para confirmarlo
EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un
El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares
Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas
enfermedades Imagen ATolosa
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune
Algunos de los polimorfismos identificados en el gen
ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la
enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐
tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con
lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐
glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada
Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten
con las enfermedades vasculares en presencia del
estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es
en la parte que no codifica para proteiacutenas en una
regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la
expresioacuten del gen
ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y
los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para
aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐
laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo
ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐
cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐
tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en
sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado
y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea
ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐
coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir
el riesgo a la enfermedadrdquo
Los investigadores estiman que aproximadamente
un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean
ser portadores de la variante de susceptibilidad El
mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐
bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin
conocerse No obstante y afortunadamente los re‐
sultados indican que una intervencioacuten para reducir el
estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir
el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐
cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐
cular
Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐
wide interaction analysis and path analysis identify
EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J
Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189
Fuente httpcorporatedukemedicineorg
news_and_publicationsnews_officenewsgene‐
interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐
some‐people
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma
Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐
des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares
para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high
throughput screening) Sin embargo este tipo de
descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐
ta importantes limitaciones que han provocado en
los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐
mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes
El uso de pequentildeos organismos como Drosophila
melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa
maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐
tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos
conservados evolutivamente Este aspecto junto a
la reciente capacidad para miniaturizar un sistema
de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la
modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐
nando a la mosca de la fruta como una potente he‐
rramienta para el descubrimiento de faacutermacos
Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia
BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y
recientemente publicado en la revista Disease Mo‐
dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten
para realizar por primera vez un rastreo masivo in
vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐
fermedad rara con importantes complicaciones
musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea
disponible para los pacientes El equipo investigador
de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐
dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐
medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo
fragmento de ADN de un gen hu‐
mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en
los individuos con DM1 Este suceso de procesado
alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en
tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa
de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐
zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a
la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐
cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐
portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐
ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema
unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐
ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de
compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el
primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000
moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster
El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el
procesado alternativo demostrado con la identifica‐
cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐
tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de
Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐
Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas
Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila
melanogaster Imagen Valentia Biopharma
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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dieran explicar casos de variabilidad intrafamiliar de
CMT2K
Para responder a esta cuestioacuten se realizoacute un cribado
mutacional del gen JPH1 en una serie de pacientes
con CMT2K portadores de la mutacioacuten GDAP1
pR120W que es la maacutes prevalente asociada a esta
forma cliacutenica En este estudio identificaron un pa‐
ciente portador del cambio JPH1 pR213P que pre‐
senta un cuadro cliacutenico maacutes grave en comparacioacuten
con otro miembros afectados en su familia cuando
todos ellos son portadores de la mutacioacuten GDAP1
pR120W
Para tratar de demostrar que esta variante de JPH1
pudiera contribuir a la expresividad cliacutenica del pacien‐
te se llevaron a cabo estudios celulares De entre los
hallazgos obtenidos destaca que la variante JPH1
pR213P es incapaz de recuperar el defecto en el SO‐
CE de las ceacutelulas deficientes de GDAP1 pero ademaacutes
cuando en ceacutelulas control se combinan las mutacio‐
nes GDAP1 pR120W y JPH1 pR213P se produce una
reduccioacuten draacutestica del SOCE Estos resultados apo‐
yan al posible efecto de la mutacioacuten de JPH1 como
modulador negativo y que tendriacutea consecuencias en
presencia de defectos en GDAP1
Los datos obtenidos en este trabajo en su conjunto
han permitido establecer una relacioacuten funcional en‐
tre JPH1 y GDAP1 y maacutes en concreto que JPH1 ac‐
tuariacutea como modificador negativo de GDAP1 agra‐
vando la cliacutenica que estos pacientes manifiestan
Referencia
Pla‐Martiacuten D Calpena E et al Junctophilin‐1 is a mo‐
difier gene of GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth
disease Hum Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Afiliaciones
Programa cientiacutefico de Enfermedades Raras y Geneacute‐
ticas Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBERER) David Pla‐Martiacuten Eduar‐
do Calpena Vincenzo Lupo Francesc Palau Carmen
Espinoacutes
Departamento de Neurologiacutea y departamento de
Patologiacutea Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo
Celedonio Maacuterquez Eloy Rivas
Departamento de Neurologiacutea Hospital Universitari
i Politegravecnic La Fe Instituto de investigacioacuten Sanitario
(IIS)‐ La Feacute Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en
Red de Enfermedades Neurodegenerativas
(CIBERNED) Rafael Sivera Teresa Sevilla
Facultad de Medicina Universidad de Castilla la Man‐
cha Francesc Palau
Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegravencia
Carmen Espinoacutes
(B) Aacuterbol genealoacutegico de la familia portadora de la mutacioacuten
pR120W en GDAP1 donde se ha identificado la variante
pR213P en JPH1 que actuacutea como modificador negativo (C)
Imagen de fluorescencia confocal que muestra la colocalizacioacuten
entre JPH1 (verde) y el activador del SOCE STIM1 (rojo) en ceacutelu‐
las SH‐SY5Y En azul se pueden observar las mitocondrias
Presencia de ldquobulbos de cebollardquo sin axoacuten (D) y de alteraciones
mitocondriales (E) en biopsias de nervio sural de pacientes de la
familia estudiada
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
revistageneticamedicacom
Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐
Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia
Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐
res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano
Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian
Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐
nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐
ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado
El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma
de partes blandas raro que afecta principalmente a
nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica
de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes
del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐
rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)
que se caracterizan por presentar diferentes carac‐
teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y
maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos
El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐
terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐
noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia
de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)
(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena
quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores
de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐
na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐
viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas
Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐
tructural de las caveolas en la membrana celular
(invaginaciones que concentran distintos elementos
proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)
Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐
cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐
terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito
que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el
ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐
tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es
dependiente del contexto celular habiendo sido
identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de
tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora
el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el
RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐
po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea
Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores
Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten
de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona
en el subtipo ARMS
El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de
Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐
do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐
tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que
incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐
servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS
era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐
motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐
do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo
ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de
pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las
ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐
aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐
servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los
resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica
en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros
procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores
originales (como el control por microARN o la degra‐
dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐
reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS
Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐
taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas
de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐
V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐
do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a
las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1
acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐
mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐
renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo
celular hacia la fase G2M
Se conoce que el principal papel supresor de tumores
de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐
dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos
(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida
MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐
nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se
reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto
en condiciones de crecimiento como de diferencia‐
cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten
muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3
en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin
Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐
fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐
tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola
con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐
V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el
crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐
geacutenico maacutes diferenciado
Los resultados in vivo mediante el xenotransplante
de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐
nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐
ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐
vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐
presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐
res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos
que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute
que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos
tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐
giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor
de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐
diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la
proliferacioacuten del tumor en los pacientes
Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is
down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and
negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014
5
Afiliaciones
Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de
Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐
tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐
Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel
Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐
Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐
do
Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant
Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume
Mora
Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐
sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria
Toran
Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer
(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de
Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐
nel Esteller
Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del
Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado
Geneacutetica Meacutedica News
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un
conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐
rizados por la debilidad y contractura permanente
de los muacutesculos de las piernas que en los casos
complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas
neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual
La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐
ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en
diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐
ta el momento se han identificado algunos de los
genes cuyas mutaciones son responsables de su
aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de
genes que codifican para para enzimas serina‐
hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable
de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐
taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual
Una vez se identifica un gen como responsable de
una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐
cioacuten para entender los mecanismos por los que su
alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la
enfermedad y para plantear posibles estrategias de
tratamiento
En el caso del gen DDHD2 un estudio del The
Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐
teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐
pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que
apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los
trigliceacuteridos es uno de los principales factores que
contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐
reditaria compleja
Los investigadores generaron ratones knockout para
el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los
cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas
similares a los siacutentomas de los pacientes humanos
con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel
cerebral los ratones knockout presentaban un au‐
mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro
asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas
de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas
Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐
tra tiene una ruta especializada para el metabolismo
de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se
produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas
que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐
ria compleja
Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que
el descubrimiento proporciona una perspectiva de
las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐
dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un
estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a
la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como
la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el
efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes
Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo
por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐
mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa
desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos
Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic
paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain
triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014
Sep 29 pii 201413706
Fuentehttpwwwscrippsedunews
press201420140929cravatthtml
Geneacutetica Meacutedica News
Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El glaucoma constituye una de las principales causas
de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐
rrollada en los pacientes con glaucoma se produce
debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de
las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐
dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen
un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐
penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐
los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐
rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia
existen evidencias de que tanto las alteraciones en el
funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐
nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo
del glaucoma
Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐
do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas
en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐
ma primario de aacutengulo abierto
La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion
Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐
cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐
conductores que detectan cambios electroquiacutemicos
producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐
ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐
roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula
puede tener mitocondrias cuyo material hereditario
contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen
su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada
en diversas enfermedades humanas en las que para
que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral
determinado de mitocondrias portadoras de muta‐
ciones patogeacutenicas
Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de
32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐
to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐
sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones
identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐
ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐
forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria
mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5
Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de
la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐
ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen
MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin
E Willoughby plantean la necesidad de estudiar
muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐
tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el
glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer
estudios funcionales en las mutaciones identificadas
para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐
cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma
Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial
genome sequencing in primary open‐angle glaucoma
using massively parallel sequencing identifies novel
and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep
18 doi 101038gim2014121
La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas
Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Los principales factores de riesgo para el desarrollo
de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐
tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐
lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐
betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐
dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐
cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐
ciones entre genes y ambiente mediante las cuales
un factor ambiental puede influir en la manifesta‐
cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a
una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐
de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas
exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a
los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones
con el objetivo de identificar dichas interacciones
Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU
analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐
cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐
fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐
bilidad de las personas portadoras a padecer una
enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de
asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐
ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐
taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del
Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus
siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐
pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores
identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐
cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)
fuertemente asociados con la circunferencia de la
cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐
tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros
factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐
lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que
en presencia de estreacutes las personas portadoras de
polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan
un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐
diovascular Los resultados replicados en muestras
del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron
en la muestra correspondiente a los individuos euro‐
peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la
respuesta al estreacutes No obstante los investigadores
indican que seraacuten necesarios estudios adicionales
para confirmarlo
EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un
El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares
Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas
enfermedades Imagen ATolosa
Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune
Algunos de los polimorfismos identificados en el gen
ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la
enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐
tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con
lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐
glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada
Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten
con las enfermedades vasculares en presencia del
estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es
en la parte que no codifica para proteiacutenas en una
regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la
expresioacuten del gen
ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y
los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para
aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐
laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo
ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐
cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐
tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en
sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado
y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea
ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐
coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir
el riesgo a la enfermedadrdquo
Los investigadores estiman que aproximadamente
un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean
ser portadores de la variante de susceptibilidad El
mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐
bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin
conocerse No obstante y afortunadamente los re‐
sultados indican que una intervencioacuten para reducir el
estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir
el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐
cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐
cular
Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐
wide interaction analysis and path analysis identify
EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J
Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189
Fuente httpcorporatedukemedicineorg
news_and_publicationsnews_officenewsgene‐
interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐
some‐people
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma
Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐
des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares
para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high
throughput screening) Sin embargo este tipo de
descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐
ta importantes limitaciones que han provocado en
los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐
mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes
El uso de pequentildeos organismos como Drosophila
melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa
maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐
tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos
conservados evolutivamente Este aspecto junto a
la reciente capacidad para miniaturizar un sistema
de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la
modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐
nando a la mosca de la fruta como una potente he‐
rramienta para el descubrimiento de faacutermacos
Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia
BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y
recientemente publicado en la revista Disease Mo‐
dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten
para realizar por primera vez un rastreo masivo in
vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐
fermedad rara con importantes complicaciones
musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea
disponible para los pacientes El equipo investigador
de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐
dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐
medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo
fragmento de ADN de un gen hu‐
mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en
los individuos con DM1 Este suceso de procesado
alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en
tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa
de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐
zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a
la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐
cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐
portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐
ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema
unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐
ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de
compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el
primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000
moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster
El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el
procesado alternativo demostrado con la identifica‐
cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐
tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de
Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐
Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas
Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila
melanogaster Imagen Valentia Biopharma
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
revistageneticamedicacom
Autores Juan Huertas‐Martiacutenez Santiago Rello‐
Varona David Herrero‐Martiacuten Ignasi Barrau Silvia
Garciacutea‐Moncluacutes Miguel Saacuteinz‐Jaspeado Laura Laga‐
res‐Tena Yaiza Nuacutentildeez‐Aacutelvarez Silvia Mateo‐Lozano
Jaume Mora Josep Roma Nuria Toran Sebastian
Moran Roser Loacutepez‐Alemany Soledad Gallego Ma‐
nel Esteller Miguel A Peinado Xavier Garciacutea del Mu‐
ro y Ogravescar Martiacutenez Tirado
El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma
de partes blandas raro que afecta principalmente a
nintildeos Errores durante la diferenciacioacuten miogeacutenica
de las ceacutelulas madre mesenquimales estariacutean detraacutes
del origen del tumor Existen dos subtipos mayorita‐
rios RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS)
que se caracterizan por presentar diferentes carac‐
teriacutesticas morfoloacutegicas geneacuteticas y moleculares y
maacutes importante auacuten diferentes pronoacutesticos cliacutenicos
El subtipo ERMS se caracteriza por la peacuterdida de he‐
terozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pro‐
noacutestico El ARMS estaacute caracterizado por la presencia
de una translocacioacuten cromosoacutemica especiacutefica t(213)
(q35q14) o t(113)(p36q14) que genera una proteiacutena
quimeacuterica resultado de una fusioacuten entre los factores
de transcripcioacuten PAX3 o PAX7 y FOXO1 Esta proteiacute‐
na PAX37‐FOXO1 actuacutea como oncoproteiacutena promo‐
viendo la transformacioacuten neoplaacutesica de las ceacutelulas
Caveolina‐1 (CAV1) es el principal componente es‐
tructural de las caveolas en la membrana celular
(invaginaciones que concentran distintos elementos
proteicos con funciones especiacuteficas y localizadas)
Esta proteiacutena participa en una gran variedad de pro‐
cesos transporte vesicular metabolismo del coles‐
terol migracioacuten celular entre otros Se ha descrito
que en diferentes tipos de caacutencer puede regular el
ciclo celular asiacute como la transduccioacuten de sentildeales in‐
tracelulares La direccionalidad de su actuacioacuten es
dependiente del contexto celular habiendo sido
identificada como oncoproteiacutena o coacutemo supresor de
tumores en distintos modelos celulares Hasta ahora
el papel de CAV1 habiacutea sido poco estudiado en el
RMS sabiendo que su expresioacuten se limitaba al subti‐
po ERMS aunque poco se sabiacutea sobre lo que sucediacutea
Los faacutermacos epigeneacuteticos podriacutean ser uacutetiles para el tratamiento de ciertos tumores
Inmunohistoquiacutemica de MyHC en tumores inducidos con ceacutelulas transfectadas con CAV1 Imagen Grupo de Investigacioacuten
de Sarcomas Laboratorio de Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona
en el subtipo ARMS
El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de
Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐
do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐
tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que
incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐
servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS
era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐
motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐
do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo
ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de
pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las
ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐
aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐
servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los
resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica
en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros
procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores
originales (como el control por microARN o la degra‐
dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐
reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS
Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐
taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas
de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐
V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐
do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a
las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1
acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐
mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐
renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo
celular hacia la fase G2M
Se conoce que el principal papel supresor de tumores
de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐
dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos
(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida
MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐
nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se
reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto
en condiciones de crecimiento como de diferencia‐
cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten
muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3
en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin
Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐
fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐
tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola
con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐
V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el
crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐
geacutenico maacutes diferenciado
Los resultados in vivo mediante el xenotransplante
de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐
nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐
ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐
vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐
presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐
res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos
que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute
que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos
tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐
giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor
de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐
diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la
proliferacioacuten del tumor en los pacientes
Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is
down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and
negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014
5
Afiliaciones
Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de
Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐
tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐
Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel
Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐
Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐
do
Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant
Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume
Mora
Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐
sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria
Toran
Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer
(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de
Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐
nel Esteller
Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del
Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado
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8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un
conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐
rizados por la debilidad y contractura permanente
de los muacutesculos de las piernas que en los casos
complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas
neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual
La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐
ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en
diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐
ta el momento se han identificado algunos de los
genes cuyas mutaciones son responsables de su
aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de
genes que codifican para para enzimas serina‐
hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable
de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐
taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual
Una vez se identifica un gen como responsable de
una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐
cioacuten para entender los mecanismos por los que su
alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la
enfermedad y para plantear posibles estrategias de
tratamiento
En el caso del gen DDHD2 un estudio del The
Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐
teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐
pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que
apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los
trigliceacuteridos es uno de los principales factores que
contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐
reditaria compleja
Los investigadores generaron ratones knockout para
el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los
cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas
similares a los siacutentomas de los pacientes humanos
con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel
cerebral los ratones knockout presentaban un au‐
mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro
asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas
de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas
Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐
tra tiene una ruta especializada para el metabolismo
de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se
produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas
que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐
ria compleja
Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que
el descubrimiento proporciona una perspectiva de
las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐
dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un
estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a
la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como
la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el
efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes
Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo
por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐
mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa
desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos
Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic
paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain
triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014
Sep 29 pii 201413706
Fuentehttpwwwscrippsedunews
press201420140929cravatthtml
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Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El glaucoma constituye una de las principales causas
de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐
rrollada en los pacientes con glaucoma se produce
debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de
las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐
dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen
un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐
penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐
los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐
rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia
existen evidencias de que tanto las alteraciones en el
funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐
nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo
del glaucoma
Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐
do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas
en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐
ma primario de aacutengulo abierto
La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion
Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐
cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐
conductores que detectan cambios electroquiacutemicos
producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐
ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐
roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula
puede tener mitocondrias cuyo material hereditario
contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen
su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada
en diversas enfermedades humanas en las que para
que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral
determinado de mitocondrias portadoras de muta‐
ciones patogeacutenicas
Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de
32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐
to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐
sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones
identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐
ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐
forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria
mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5
Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de
la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐
ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen
MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin
E Willoughby plantean la necesidad de estudiar
muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐
tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el
glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer
estudios funcionales en las mutaciones identificadas
para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐
cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma
Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial
genome sequencing in primary open‐angle glaucoma
using massively parallel sequencing identifies novel
and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep
18 doi 101038gim2014121
La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas
Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca
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Los principales factores de riesgo para el desarrollo
de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐
tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐
lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐
betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐
dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐
cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐
ciones entre genes y ambiente mediante las cuales
un factor ambiental puede influir en la manifesta‐
cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a
una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐
de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas
exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a
los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones
con el objetivo de identificar dichas interacciones
Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU
analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐
cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐
fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐
bilidad de las personas portadoras a padecer una
enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de
asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐
ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐
taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del
Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus
siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐
pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores
identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐
cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)
fuertemente asociados con la circunferencia de la
cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐
tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros
factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐
lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que
en presencia de estreacutes las personas portadoras de
polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan
un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐
diovascular Los resultados replicados en muestras
del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron
en la muestra correspondiente a los individuos euro‐
peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la
respuesta al estreacutes No obstante los investigadores
indican que seraacuten necesarios estudios adicionales
para confirmarlo
EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un
El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares
Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas
enfermedades Imagen ATolosa
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune
Algunos de los polimorfismos identificados en el gen
ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la
enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐
tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con
lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐
glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada
Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten
con las enfermedades vasculares en presencia del
estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es
en la parte que no codifica para proteiacutenas en una
regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la
expresioacuten del gen
ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y
los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para
aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐
laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo
ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐
cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐
tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en
sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado
y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea
ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐
coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir
el riesgo a la enfermedadrdquo
Los investigadores estiman que aproximadamente
un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean
ser portadores de la variante de susceptibilidad El
mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐
bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin
conocerse No obstante y afortunadamente los re‐
sultados indican que una intervencioacuten para reducir el
estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir
el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐
cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐
cular
Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐
wide interaction analysis and path analysis identify
EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J
Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189
Fuente httpcorporatedukemedicineorg
news_and_publicationsnews_officenewsgene‐
interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐
some‐people
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma
Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐
des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares
para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high
throughput screening) Sin embargo este tipo de
descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐
ta importantes limitaciones que han provocado en
los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐
mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes
El uso de pequentildeos organismos como Drosophila
melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa
maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐
tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos
conservados evolutivamente Este aspecto junto a
la reciente capacidad para miniaturizar un sistema
de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la
modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐
nando a la mosca de la fruta como una potente he‐
rramienta para el descubrimiento de faacutermacos
Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia
BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y
recientemente publicado en la revista Disease Mo‐
dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten
para realizar por primera vez un rastreo masivo in
vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐
fermedad rara con importantes complicaciones
musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea
disponible para los pacientes El equipo investigador
de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐
dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐
medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo
fragmento de ADN de un gen hu‐
mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en
los individuos con DM1 Este suceso de procesado
alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en
tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa
de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐
zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a
la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐
cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐
portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐
ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema
unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐
ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de
compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el
primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000
moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster
El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el
procesado alternativo demostrado con la identifica‐
cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐
tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de
Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐
Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas
Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila
melanogaster Imagen Valentia Biopharma
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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en el subtipo ARMS
El Grupo de Investigacioacuten en Sarcomas del Institut de
Investigaciograve Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) lidera‐
do por el Dr Ogravescar Martiacutenez Tirado analizoacute 70 mues‐
tras de pacientes y diferentes liacuteneas celulares que
incluiacutean diferentes tipos de RMS lo que permitioacute ob‐
servar que la expresioacuten de CAV1 en el subtipo ARMS
era nula o muy baja El estudio epigeneacutetico del pro‐
motor de CAV1 reveloacute que se encuentra hipermetila‐
do en liacuteneas celulares de ARMS aunque no se pudo
ver dicha hipermetilacioacuten en muestras tumorales de
pacientes Al tratar las ceacutelulas con el inhibidor de las
ADN metiltransferasas 5‐AZA‐2rsquo‐desoxicicitidina (5‐
aza‐dC) que cambia el patroacuten de metilacioacuten se ob‐
servoacute un incremento de la expresioacuten de CAV1 Los
resultados no descartan que la inhibicioacuten epigeneacutetica
en liacuteneas celulares sea un evento secundario a otros
procesos de inhibicioacuten que actuariacutean en los tumores
originales (como el control por microARN o la degra‐
dacioacuten proteasomal) pero vienen a confirmar el inte‐
reacutes de CAV1 coacutemo posible diana en ARMS
Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfec‐
taron diferentes liacuteneas celulares de ARMS Las liacuteneas
de ARMS transfectadas (RH4 RH41 y RH28) con CA‐
V1 presentan un fenotipo miogeacutenico maacutes diferencia‐
do y una capacidad clonogeacutenica reducida respecto a
las no transfectadas La reintroduccioacuten de CAV1
acentuacutea el fenotipo miogeacutenico e incrementa el nuacute‐
mero de ceacutelulas apoptoacuteticas en condiciones de dife‐
renciacioacuten (sin suero) ademaacutes de desplazar el ciclo
celular hacia la fase G2M
Se conoce que el principal papel supresor de tumores
de CAV1 estaacute relacionado con el bloqueo de la activi‐
dad de las protein‐quinasas activadas por mitoacutegenos
(MAPKs) La defosforilacioacuten de ERK una conocida
MAPK es fundamental durante el proceso de miogeacute‐
nesis El estado de fosforilacioacuten de dicha proteiacutena se
reduce en las ceacutelulas transfectadas con CAV1 tanto
en condiciones de crecimiento como de diferencia‐
cioacuten Al analizar otros marcadores de diferenciacioacuten
muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3
en ambas condiciones de cultivo MyHC (Myosin
Heavy Chain) presenta en las liacuteneas celulares trans‐
fectadas una mayor expresioacuten a las 120 horas de cul‐
tivo en condiciones de diferenciacioacuten comparaacutendola
con los controles Por tanto la reintroduccioacuten de CA‐
V1 bloqueariacutea la fosforilacioacuten de ERK retrasando el
crecimiento celular y promoviendo un fenotipo mio‐
geacutenico maacutes diferenciado
Los resultados in vivo mediante el xenotransplante
de las liacuteneas celulares transfectadas en ratones inmu‐
nodeprimidos mostraron que las ceacutelulas que expresa‐
ban CAV1 originaban tumores de tamantildeo significati‐
vamente inferior a los que no la expresaban La ex‐
presioacuten de marcadores de proliferacioacuten en los tumo‐
res que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos
que no la expresaban Adicionalmente se comproboacute
que la expresioacuten de MyHC era superior en aquellos
tumores que expresaban CAV1 Nuestro estudio su‐
giere que CAV1 podriacutea funcionar como un supresor
de tumores en ARMS La reexpresioacuten de CAV1 me‐
diante faacutermacos epigeneacuteticos permitiriacutea impedir la
proliferacioacuten del tumor en los pacientes
Referencia Huertas‐Martiacutenez J et al Caveolin‐1 is
down‐regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and
negatively regulates tumor growth Oncotarget 2014
5
Afiliaciones
Grupo de Investigacioacuten de Sarcomas Laboratorio de
Oncologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Juan Huer‐
tas‐Martiacutenez Santiago Rello‐Varona David Herrero‐
Martiacuten Ignasi Barrau Silvia Garciacutea‐Moncluacutes Miguel
Saacuteinz‐Jaspeado Laura Lagares‐Tena Roser Loacutepez‐
Alemany Xavier Garciacutea del Muro Ogravescar Martiacutenez Tira‐
do
Laboratorio de Caacutencer del Desarrollo Hospital Sant
Joan de Deacuteu Barcelona Silvia Mateo‐Lozano Jaume
Mora
Unidad de Investigacioacuten Biomeacutedica Hospital Univer‐
sitari Vall drsquoHebron Barcelona Josep Roma Nuria
Toran
Programa de Biologiacutea y Epigeneacutetica del Caacutencer
(PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de
Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Sebastiaacuten Moran Ma‐
nel Esteller
Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del
Caacutencer Barcelona Miguel A Peinado
Geneacutetica Meacutedica News
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un
conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐
rizados por la debilidad y contractura permanente
de los muacutesculos de las piernas que en los casos
complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas
neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual
La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐
ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en
diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐
ta el momento se han identificado algunos de los
genes cuyas mutaciones son responsables de su
aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de
genes que codifican para para enzimas serina‐
hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable
de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐
taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual
Una vez se identifica un gen como responsable de
una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐
cioacuten para entender los mecanismos por los que su
alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la
enfermedad y para plantear posibles estrategias de
tratamiento
En el caso del gen DDHD2 un estudio del The
Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐
teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐
pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que
apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los
trigliceacuteridos es uno de los principales factores que
contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐
reditaria compleja
Los investigadores generaron ratones knockout para
el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los
cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas
similares a los siacutentomas de los pacientes humanos
con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel
cerebral los ratones knockout presentaban un au‐
mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro
asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas
de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas
Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐
tra tiene una ruta especializada para el metabolismo
de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se
produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas
que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐
ria compleja
Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que
el descubrimiento proporciona una perspectiva de
las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐
dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un
estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a
la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como
la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el
efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes
Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo
por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐
mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa
desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos
Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic
paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain
triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014
Sep 29 pii 201413706
Fuentehttpwwwscrippsedunews
press201420140929cravatthtml
Geneacutetica Meacutedica News
Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El glaucoma constituye una de las principales causas
de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐
rrollada en los pacientes con glaucoma se produce
debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de
las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐
dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen
un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐
penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐
los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐
rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia
existen evidencias de que tanto las alteraciones en el
funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐
nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo
del glaucoma
Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐
do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas
en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐
ma primario de aacutengulo abierto
La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion
Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐
cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐
conductores que detectan cambios electroquiacutemicos
producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐
ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐
roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula
puede tener mitocondrias cuyo material hereditario
contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen
su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada
en diversas enfermedades humanas en las que para
que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral
determinado de mitocondrias portadoras de muta‐
ciones patogeacutenicas
Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de
32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐
to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐
sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones
identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐
ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐
forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria
mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5
Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de
la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐
ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen
MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin
E Willoughby plantean la necesidad de estudiar
muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐
tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el
glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer
estudios funcionales en las mutaciones identificadas
para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐
cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma
Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial
genome sequencing in primary open‐angle glaucoma
using massively parallel sequencing identifies novel
and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep
18 doi 101038gim2014121
La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas
Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Los principales factores de riesgo para el desarrollo
de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐
tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐
lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐
betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐
dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐
cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐
ciones entre genes y ambiente mediante las cuales
un factor ambiental puede influir en la manifesta‐
cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a
una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐
de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas
exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a
los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones
con el objetivo de identificar dichas interacciones
Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU
analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐
cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐
fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐
bilidad de las personas portadoras a padecer una
enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de
asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐
ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐
taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del
Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus
siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐
pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores
identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐
cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)
fuertemente asociados con la circunferencia de la
cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐
tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros
factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐
lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que
en presencia de estreacutes las personas portadoras de
polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan
un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐
diovascular Los resultados replicados en muestras
del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron
en la muestra correspondiente a los individuos euro‐
peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la
respuesta al estreacutes No obstante los investigadores
indican que seraacuten necesarios estudios adicionales
para confirmarlo
EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un
El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares
Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas
enfermedades Imagen ATolosa
Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune
Algunos de los polimorfismos identificados en el gen
ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la
enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐
tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con
lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐
glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada
Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten
con las enfermedades vasculares en presencia del
estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es
en la parte que no codifica para proteiacutenas en una
regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la
expresioacuten del gen
ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y
los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para
aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐
laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo
ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐
cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐
tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en
sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado
y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea
ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐
coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir
el riesgo a la enfermedadrdquo
Los investigadores estiman que aproximadamente
un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean
ser portadores de la variante de susceptibilidad El
mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐
bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin
conocerse No obstante y afortunadamente los re‐
sultados indican que una intervencioacuten para reducir el
estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir
el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐
cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐
cular
Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐
wide interaction analysis and path analysis identify
EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J
Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189
Fuente httpcorporatedukemedicineorg
news_and_publicationsnews_officenewsgene‐
interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐
some‐people
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
revistageneticamedicacom
Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma
Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐
des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares
para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high
throughput screening) Sin embargo este tipo de
descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐
ta importantes limitaciones que han provocado en
los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐
mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes
El uso de pequentildeos organismos como Drosophila
melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa
maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐
tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos
conservados evolutivamente Este aspecto junto a
la reciente capacidad para miniaturizar un sistema
de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la
modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐
nando a la mosca de la fruta como una potente he‐
rramienta para el descubrimiento de faacutermacos
Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia
BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y
recientemente publicado en la revista Disease Mo‐
dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten
para realizar por primera vez un rastreo masivo in
vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐
fermedad rara con importantes complicaciones
musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea
disponible para los pacientes El equipo investigador
de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐
dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐
medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo
fragmento de ADN de un gen hu‐
mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en
los individuos con DM1 Este suceso de procesado
alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en
tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa
de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐
zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a
la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐
cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐
portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐
ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema
unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐
ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de
compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el
primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000
moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster
El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el
procesado alternativo demostrado con la identifica‐
cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐
tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de
Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐
Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas
Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila
melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Geneacutetica Meacutedica News
14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Las paraplejias espaacutesticas hereditarias incluyen un
conjunto de trastornos neurodegenerativos caracte‐
rizados por la debilidad y contractura permanente
de los muacutesculos de las piernas que en los casos
complejos se ven acompantildeadas por otros siacutentomas
neuroloacutegicos como la discapacidad intelectual
La paraplejiacutea espaacutestica hereditaria compleja presen‐
ta heterogeneidad geneacutetica esto es mutaciones en
diferentes genes pueden causar la enfermedad Has‐
ta el momento se han identificado algunos de los
genes cuyas mutaciones son responsables de su
aparicioacuten entre los que se encuentra un conjunto de
genes que codifican para para enzimas serina‐
hidrolasas como DDHD2 fosfolipasa responsable
de formas complejas de paraplejia espaacutestica heredi‐
taria que incluyen tambieacuten discapacidad intelectual
Una vez se identifica un gen como responsable de
una enfermedad resulta crucial determinar su fun‐
cioacuten para entender los mecanismos por los que su
alteracioacuten provoca la aparicioacuten o desarrollo de la
enfermedad y para plantear posibles estrategias de
tratamiento
En el caso del gen DDHD2 un estudio del The
Scripps Research Institute EEUU revela que la pro‐
teiacutena que codifica funciona como una de las princi‐
pales hidrolasas de trigliceacuteridos en el cerebro lo que
apunta a que la alteracioacuten del metabolismo de los
trigliceacuteridos es uno de los principales factores que
contribuyen al desarrollo de paraplejia espaacutestica he‐
reditaria compleja
Los investigadores generaron ratones knockout para
el gen Ddhd2 es decir que carecen del mismo los
cuales mostraban alteraciones motoras y cognitivas
similares a los siacutentomas de los pacientes humanos
con mutaciones en el gen DDHD2 Ademaacutes a nivel
cerebral los ratones knockout presentaban un au‐
mento en los niveles de trigliceacuteridos en el cerebro
asiacute como una acumulacioacuten de gotas microscoacutepicas
de liacutepidos en las ceacutelulas nerviosas
Los resultados indican que el sistema nervioso cen‐
tra tiene una ruta especializada para el metabolismo
de los trigliceacuteridos y que cuando eacutesta se altera se
produce una acumulacioacuten de liacutepidos en las neuronas
que desemboca en la paraplejia espaacutestica heredita‐
ria compleja
Benjamiacuten F Cravatt director del trabajo afirma que
el descubrimiento proporciona una perspectiva de
las bases bioquiacutemicas de la paraplejia El investiga‐
dor indica que los proacuteximos proyectos incluyen un
estudio sobre coacutemo las gotas de trigliceacuteridos llevan a
la alteracioacuten del movimiento o cognicioacuten asiacute como
la buacutesqueda de nuevas terapias que contarresten el
efecto de la acumulacioacuten de trigliceacuteridos Ademaacutes
Cravatt sugiere que la aproximacioacuten llevada a cabo
por su equipo podriacutea aplicarse al caso de otras enzi‐
mas del tipo serina‐hidrolasa cuya disfuncioacuten causa
desoacuterdenes neuroloacutegicos humanos
Referencia Inloes JM et al The hereditary spastic
paraplegia‐related enzyme DDHD2 is a principal brain
triglyceride lipase Proc Natl Acad Sci U S A 2014
Sep 29 pii 201413706
Fuentehttpwwwscrippsedunews
press201420140929cravatthtml
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Paraplejia espaacutestica hereditaria importancia del metabolismo de los liacutepidos en el sistema nervioso
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El glaucoma constituye una de las principales causas
de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐
rrollada en los pacientes con glaucoma se produce
debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de
las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐
dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen
un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐
penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐
los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐
rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia
existen evidencias de que tanto las alteraciones en el
funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐
nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo
del glaucoma
Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐
do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas
en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐
ma primario de aacutengulo abierto
La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion
Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐
cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐
conductores que detectan cambios electroquiacutemicos
producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐
ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐
roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula
puede tener mitocondrias cuyo material hereditario
contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen
su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada
en diversas enfermedades humanas en las que para
que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral
determinado de mitocondrias portadoras de muta‐
ciones patogeacutenicas
Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de
32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐
to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐
sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones
identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐
ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐
forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria
mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5
Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de
la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐
ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen
MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin
E Willoughby plantean la necesidad de estudiar
muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐
tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el
glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer
estudios funcionales en las mutaciones identificadas
para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐
cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma
Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial
genome sequencing in primary open‐angle glaucoma
using massively parallel sequencing identifies novel
and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep
18 doi 101038gim2014121
La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas
Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Los principales factores de riesgo para el desarrollo
de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐
tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐
lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐
betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐
dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐
cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐
ciones entre genes y ambiente mediante las cuales
un factor ambiental puede influir en la manifesta‐
cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a
una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐
de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas
exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a
los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones
con el objetivo de identificar dichas interacciones
Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU
analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐
cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐
fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐
bilidad de las personas portadoras a padecer una
enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de
asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐
ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐
taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del
Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus
siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐
pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores
identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐
cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)
fuertemente asociados con la circunferencia de la
cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐
tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros
factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐
lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que
en presencia de estreacutes las personas portadoras de
polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan
un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐
diovascular Los resultados replicados en muestras
del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron
en la muestra correspondiente a los individuos euro‐
peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la
respuesta al estreacutes No obstante los investigadores
indican que seraacuten necesarios estudios adicionales
para confirmarlo
EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un
El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares
Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas
enfermedades Imagen ATolosa
Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune
Algunos de los polimorfismos identificados en el gen
ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la
enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐
tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con
lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐
glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada
Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten
con las enfermedades vasculares en presencia del
estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es
en la parte que no codifica para proteiacutenas en una
regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la
expresioacuten del gen
ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y
los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para
aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐
laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo
ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐
cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐
tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en
sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado
y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea
ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐
coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir
el riesgo a la enfermedadrdquo
Los investigadores estiman que aproximadamente
un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean
ser portadores de la variante de susceptibilidad El
mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐
bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin
conocerse No obstante y afortunadamente los re‐
sultados indican que una intervencioacuten para reducir el
estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir
el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐
cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐
cular
Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐
wide interaction analysis and path analysis identify
EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J
Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189
Fuente httpcorporatedukemedicineorg
news_and_publicationsnews_officenewsgene‐
interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐
some‐people
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma
Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐
des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares
para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high
throughput screening) Sin embargo este tipo de
descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐
ta importantes limitaciones que han provocado en
los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐
mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes
El uso de pequentildeos organismos como Drosophila
melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa
maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐
tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos
conservados evolutivamente Este aspecto junto a
la reciente capacidad para miniaturizar un sistema
de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la
modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐
nando a la mosca de la fruta como una potente he‐
rramienta para el descubrimiento de faacutermacos
Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia
BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y
recientemente publicado en la revista Disease Mo‐
dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten
para realizar por primera vez un rastreo masivo in
vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐
fermedad rara con importantes complicaciones
musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea
disponible para los pacientes El equipo investigador
de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐
dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐
medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo
fragmento de ADN de un gen hu‐
mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en
los individuos con DM1 Este suceso de procesado
alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en
tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa
de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐
zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a
la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐
cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐
portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐
ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema
unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐
ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de
compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el
primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000
moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster
El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el
procesado alternativo demostrado con la identifica‐
cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐
tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de
Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐
Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas
Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila
melanogaster Imagen Valentia Biopharma
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El glaucoma constituye una de las principales causas
de ceguera en el mundo La peacuterdida de visioacuten desa‐
rrollada en los pacientes con glaucoma se produce
debido a la degeneracioacuten progresiva e irreversible de
las ceacutelulas ganglionares de la retina y los correspon‐
dientes axones del nervio oacuteptico Estas ceacutelulas tienen
un elevado requerimiento metaboacutelico por lo que de‐
penden en gran medida de las mitocondrias orgaacutenu‐
los productores de energiacutea en la ceacutelula para su co‐
rrecta funcioacuten y supervivencia En consecuencia
existen evidencias de que tanto las alteraciones en el
funcionamiento de las mitocondrias como mutacio‐
nes en su genoma estaacuten involucradas en el desarrollo
del glaucoma
Aprovechando las ventajas de las uacuteltimas tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten un estudio internacional ha evalua‐
do la presencia de variantes geneacuteticas patogeacutenicas
en el genoma mitocondrial de pacientes con glauco‐
ma primario de aacutengulo abierto
La secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten mediante Ion
Torrent Personal Genome Machinecopy sistema de se‐
cuenciacioacuten basado en la utilizacioacuten de chips semi‐
conductores que detectan cambios electroquiacutemicos
producidos por los diferentes nucleoacutetidos que com‐
ponen el ADN ofrece la posibilidad de detectar hete‐
roplasmia fenoacutemeno por el cual una misma ceacutelula
puede tener mitocondrias cuyo material hereditario
contenga mutaciones y mitocondrias que mantienen
su genoma intacto La heteroplasmia estaacute implicada
en diversas enfermedades humanas en las que para
que eacutestas se manifiesten se debe alcanzar un umbral
determinado de mitocondrias portadoras de muta‐
ciones patogeacutenicas
Los investigadores analizaron el ADN mitocontrial de
32 pacientes con glaucoma primario de aacutengulo abier‐
to para los que encontraron mutaciones patogeacutenica‐
sen el 50 de los pacientes Entre las mutaciones
identificadas aproximadamente un 30 se localiza‐
ban en componentes del complejo I de la cadena fos‐
forilativa oxidativa criacutetico para la cadena respiratoria
mitocondrial especialmente en el gen MT‐ND5
Los resultados del estudio apoyan la implicacioacuten de
la funcioacuten mitocondrial en el desarrollo del glauco‐
ma especialmente a traveacutes del complejo I y el gen
MT‐ND5 Los autores del trabajo dirigidos por Colin
E Willoughby plantean la necesidad de estudiar
muestras de mayor tamantildeo para evaluar la carga mu‐
tacional en el ADN mitocondrial en relacioacuten con el
glaucoma y ademaacutes sugieren la necesidad de hacer
estudios funcionales en las mutaciones identificadas
para correlacionarlas con alteraciones fisiopatoloacutegi‐
cas especiacuteficas de la patogeacutenesis del glaucoma
Referencia Sundaresan P et al Whole‐mitochondrial
genome sequencing in primary open‐angle glaucoma
using massively parallel sequencing identifies novel
and known pathogenic variants Genet Med 2014 Sep
18 doi 101038gim2014121
La secuenciacioacuten del genoma mitocondrial en pacientes con glaucoma identifica nuevas variantes patogeacutenicas
Mitocondria Ilustracioacuten cortesiacutea de Marta Yerca
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Los principales factores de riesgo para el desarrollo
de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐
tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐
lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐
betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐
dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐
cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐
ciones entre genes y ambiente mediante las cuales
un factor ambiental puede influir en la manifesta‐
cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a
una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐
de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas
exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a
los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones
con el objetivo de identificar dichas interacciones
Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU
analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐
cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐
fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐
bilidad de las personas portadoras a padecer una
enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de
asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐
ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐
taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del
Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus
siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐
pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores
identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐
cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)
fuertemente asociados con la circunferencia de la
cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐
tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros
factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐
lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que
en presencia de estreacutes las personas portadoras de
polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan
un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐
diovascular Los resultados replicados en muestras
del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron
en la muestra correspondiente a los individuos euro‐
peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la
respuesta al estreacutes No obstante los investigadores
indican que seraacuten necesarios estudios adicionales
para confirmarlo
EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un
El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares
Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas
enfermedades Imagen ATolosa
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune
Algunos de los polimorfismos identificados en el gen
ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la
enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐
tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con
lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐
glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada
Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten
con las enfermedades vasculares en presencia del
estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es
en la parte que no codifica para proteiacutenas en una
regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la
expresioacuten del gen
ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y
los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para
aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐
laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo
ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐
cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐
tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en
sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado
y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea
ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐
coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir
el riesgo a la enfermedadrdquo
Los investigadores estiman que aproximadamente
un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean
ser portadores de la variante de susceptibilidad El
mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐
bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin
conocerse No obstante y afortunadamente los re‐
sultados indican que una intervencioacuten para reducir el
estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir
el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐
cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐
cular
Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐
wide interaction analysis and path analysis identify
EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J
Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189
Fuente httpcorporatedukemedicineorg
news_and_publicationsnews_officenewsgene‐
interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐
some‐people
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma
Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐
des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares
para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high
throughput screening) Sin embargo este tipo de
descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐
ta importantes limitaciones que han provocado en
los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐
mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes
El uso de pequentildeos organismos como Drosophila
melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa
maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐
tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos
conservados evolutivamente Este aspecto junto a
la reciente capacidad para miniaturizar un sistema
de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la
modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐
nando a la mosca de la fruta como una potente he‐
rramienta para el descubrimiento de faacutermacos
Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia
BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y
recientemente publicado en la revista Disease Mo‐
dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten
para realizar por primera vez un rastreo masivo in
vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐
fermedad rara con importantes complicaciones
musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea
disponible para los pacientes El equipo investigador
de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐
dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐
medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo
fragmento de ADN de un gen hu‐
mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en
los individuos con DM1 Este suceso de procesado
alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en
tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa
de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐
zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a
la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐
cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐
portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐
ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema
unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐
ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de
compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el
primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000
moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster
El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el
procesado alternativo demostrado con la identifica‐
cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐
tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de
Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐
Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas
Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila
melanogaster Imagen Valentia Biopharma
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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Los principales factores de riesgo para el desarrollo
de enfermedades cardiovasculares como la hiper‐
tensioacuten la obesidad las alteraciones en el metabo‐
lismo de los liacutepidos la resistencia a la insulina la dia‐
betes de tipo 2 o el sedentarismo estaacuten influencia‐
dos tanto por factores geneacuteticos como por la exposi‐
cioacuten al ambiente Ademaacutes la existencia de interac‐
ciones entre genes y ambiente mediante las cuales
un factor ambiental puede influir en la manifesta‐
cioacuten de un rasgo geneacutetico como la susceptibilidad a
una enfermedad o un factor geneacutetico concreto pue‐
de proteger frente al efecto patoloacutegico de ciertas
exposiciones ambientales impulsa cada vez maacutes a
los investigadores a utilizar nuevas aproximaciones
con el objetivo de identificar dichas interacciones
Un estudio liderado por la Universidad Duke EEUU
analiza la interaccioacuten de genes y ambiente en rela‐
cioacuten con las enfermedades cardiovasculares e identi‐
fica una variante geneacutetica que aumenta la suscepti‐
bilidad de las personas portadoras a padecer una
enfermedad cardiovascular diabetes y obesidad
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de
asociacioacuten destinado a identificar interacciones gen‐
ambiente asociadas a factores de riesgo cardiome‐
taboacutelicos Para ello utilizaron datos obtenidos del
Estudio de Aterosclerosis Multieacutetnico (MESA en sus
siglas en ingleacutes) constituido por casi 6000 partici‐
pantes de diferentes etnias Asiacute los investigadores
identificaron varios polimorfismos en un uacutenico nu‐
cleoacutetido (SNPs) en el gen EBF1 (early B cell factor 1)
fuertemente asociados con la circunferencia de la
cadera (una medida indirecta de la obesidad cen‐
tral) niveles elevados de glucosa en sangre y otros
factores de riesgo para enfermedades cardiovascu‐
lares funcioacuten de los niveles de estreacutes Esto es que
en presencia de estreacutes las personas portadoras de
polimorfismos concretos en el gen EBF1 presentan
un mayor riesgo a desarrollar una enfermedad car‐
diovascular Los resultados replicados en muestras
del estudio Framingham uacutenicamente se obtuvieron
en la muestra correspondiente a los individuos euro‐
peos lo que apunta a diferencias poblacionales en la
respuesta al estreacutes No obstante los investigadores
indican que seraacuten necesarios estudios adicionales
para confirmarlo
EBF1 codifica para un factor de transcripcioacuten con un
El estreacutes puede influir en la susceptibilidad geneacutetica a enfermedades cardiovasculares
Factores ambientales como el estreacutes pueden modificar la susceptibilidad geneacutetica a padecer tiertas
enfermedades Imagen ATolosa
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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune
Algunos de los polimorfismos identificados en el gen
ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la
enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐
tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con
lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐
glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada
Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten
con las enfermedades vasculares en presencia del
estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es
en la parte que no codifica para proteiacutenas en una
regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la
expresioacuten del gen
ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y
los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para
aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐
laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo
ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐
cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐
tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en
sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado
y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea
ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐
coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir
el riesgo a la enfermedadrdquo
Los investigadores estiman que aproximadamente
un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean
ser portadores de la variante de susceptibilidad El
mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐
bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin
conocerse No obstante y afortunadamente los re‐
sultados indican que una intervencioacuten para reducir el
estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir
el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐
cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐
cular
Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐
wide interaction analysis and path analysis identify
EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J
Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189
Fuente httpcorporatedukemedicineorg
news_and_publicationsnews_officenewsgene‐
interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐
some‐people
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma
Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐
des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares
para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high
throughput screening) Sin embargo este tipo de
descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐
ta importantes limitaciones que han provocado en
los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐
mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes
El uso de pequentildeos organismos como Drosophila
melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa
maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐
tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos
conservados evolutivamente Este aspecto junto a
la reciente capacidad para miniaturizar un sistema
de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la
modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐
nando a la mosca de la fruta como una potente he‐
rramienta para el descubrimiento de faacutermacos
Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia
BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y
recientemente publicado en la revista Disease Mo‐
dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten
para realizar por primera vez un rastreo masivo in
vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐
fermedad rara con importantes complicaciones
musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea
disponible para los pacientes El equipo investigador
de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐
dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐
medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo
fragmento de ADN de un gen hu‐
mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en
los individuos con DM1 Este suceso de procesado
alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en
tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa
de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐
zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a
la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐
cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐
portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐
ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema
unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐
ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de
compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el
primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000
moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster
El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el
procesado alternativo demostrado con la identifica‐
cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐
tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de
Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐
Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas
Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila
melanogaster Imagen Valentia Biopharma
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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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conocido papel en el desarrollo del sistema inmune
Algunos de los polimorfismos identificados en el gen
ya habiacutean mostrado previamente asociacioacuten con la
enfermedad cardiovascular y ademaacutes ratones mutan‐
tes para el gen tienen un fenotipo metaboacutelico con
lipodistrofia niveles reducidos de trigliceacuteridos e hipo‐
glucemia ademaacutes de una tasa metaboacutelica acelerada
Los polimorfismos de EBF1 que muestran asociacioacuten
con las enfermedades vasculares en presencia del
estreacutes se encuentran en los intrones del gen esto es
en la parte que no codifica para proteiacutenas en una
regioacuten donde podriacutean afectar a la regulacioacuten de la
expresioacuten del gen
ldquoLa susceptibilidad geneacutetica el estreacutes psicosocial y
los factores metaboacutelicos actuacutean en combinacioacuten para
aumentar el riesgo a las enfermedades cardiovascu‐
laresrdquo indica Elisabeth Hauser directora del trabajo
ldquoTenemos que descubrir coacutemo estos factores geneacuteti‐
cos influyen en el aumento de grasa en la parte cen‐
tral del cuerpo y aumentan los niveles de glucosa en
sangre en las personas expuestas a un estreacutes elevado
y porqueacute hay diferencias seguacuten la etnia Esto podriacutea
ayudar a identificar dianas para tratamientos farma‐
coloacutegicos o de comportamiento que podriacutean reducir
el riesgo a la enfermedadrdquo
Los investigadores estiman que aproximadamente
un 13 de las personas de origen caucaacutesico podriacutean
ser portadores de la variante de susceptibilidad El
mecanismo por el cual el estreacutes influye en la suscepti‐
bilidad geneacutetica mediada por el gen EBF1 sigue sin
conocerse No obstante y afortunadamente los re‐
sultados indican que una intervencioacuten para reducir el
estreacutes y adecuar la dieta y el ejercicio podriacutea reducir
el riesgo a las enfermedades cardiovasculares espe‐
cialmente en las personas con ese genotipo en parti‐
cular
Referencia Singh A et al Gene by stress genome‐
wide interaction analysis and path analysis identify
EBF1 as a cardiovascular and metabolic risk gene Eur J
Hum Genet 2014 Oct 1 doi 101038ejhg2014189
Fuente httpcorporatedukemedicineorg
news_and_publicationsnews_officenewsgene‐
interacts‐with‐stress‐and‐leads‐to‐heart‐disease‐in‐
some‐people
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
revistageneticamedicacom
Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma
Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐
des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares
para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high
throughput screening) Sin embargo este tipo de
descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐
ta importantes limitaciones que han provocado en
los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐
mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes
El uso de pequentildeos organismos como Drosophila
melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa
maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐
tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos
conservados evolutivamente Este aspecto junto a
la reciente capacidad para miniaturizar un sistema
de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la
modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐
nando a la mosca de la fruta como una potente he‐
rramienta para el descubrimiento de faacutermacos
Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia
BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y
recientemente publicado en la revista Disease Mo‐
dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten
para realizar por primera vez un rastreo masivo in
vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐
fermedad rara con importantes complicaciones
musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea
disponible para los pacientes El equipo investigador
de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐
dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐
medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo
fragmento de ADN de un gen hu‐
mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en
los individuos con DM1 Este suceso de procesado
alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en
tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa
de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐
zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a
la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐
cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐
portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐
ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema
unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐
ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de
compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el
primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000
moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster
El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el
procesado alternativo demostrado con la identifica‐
cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐
tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de
Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐
Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas
Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila
melanogaster Imagen Valentia Biopharma
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Autor Arturo Loacutepez Castel Valentia BioPharma
Un meacutetodo muy utilizado en la buacutesqueda de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermeda‐
des humanas es la utilizacioacuten de sistemas celulares
para rastreos quiacutemicos de alto rendimiento (high
throughput screening) Sin embargo este tipo de
descubrimiento de faacutermacos maacutes tradicional presen‐
ta importantes limitaciones que han provocado en
los uacuteltimos antildeos una disminucioacuten paulatina del nuacute‐
mero de nuevos faacutermacos que llegan a los pacientes
El uso de pequentildeos organismos como Drosophila
melanogaster estaacute emergiendo como una alternativa
maacutes idoacutenea para la correcta evaluacioacuten de compues‐
tos en el contexto de sistemas bioloacutegicos complejos
conservados evolutivamente Este aspecto junto a
la reciente capacidad para miniaturizar un sistema
de screening in vivo y la enorme flexibilidad para la
modificacioacuten geneacutetica de la Drosophila estaacute posicio‐
nando a la mosca de la fruta como una potente he‐
rramienta para el descubrimiento de faacutermacos
Un proyecto desarrollado en la empresa Valentia
BioPharma spin‐off de la Universitat de Valegravencia y
recientemente publicado en la revista Disease Mo‐
dels amp Mechanisms utiliza este tipo de aproximacioacuten
para realizar por primera vez un rastreo masivo in
vivo en distrofia miotoacutenica de tipo 1 (DM1) una en‐
fermedad rara con importantes complicaciones
musculares y sin ninguacuten tratamiento vaacutelido todaviacutea
disponible para los pacientes El equipo investigador
de Valentia BioPharma ha desarrollado un innova‐
dor modelo de mosca transgeacutenica para esta enfer‐
medad rara Las moscas incorporan un pequentildeo
fragmento de ADN de un gen hu‐
mano (minigen) que se procesa erroacuteneamente en
los individuos con DM1 Este suceso de procesado
alternativo al expresarlo de manera especiacutefica en
tejido muscular de moscas DM1 tambieacuten se expresa
de manera inexacta imitando la situacioacuten caracteri‐
zada en pacientes El minigen se disentildeoacute acoplado a
la presenciaausencia de una proteiacutena bioluminis‐
cente (luciferasa) lo que constituyoacute un sistema re‐
portero muy sensible para medir la variacioacuten del su‐
ceso molecular relacionado con DM1 Este sistema
unido a la miniaturizacioacuten y automatizacioacuten del pro‐
ceso de crecimiento de las moscas y evaluacioacuten de
compuestos en placas de 96 pocillos permitioacute el
primer estudio masivo de este tipo (maacutes de 16000
moleacuteculas) utilizando Drosophila melanogaster
El eacutexito del uso de estas moscas sensores para el
procesado alternativo demostrado con la identifica‐
cioacuten de varios hits con actividad terapeacuteutica prome‐
tedora actualmente en desarrollo en el pipeline de
Valentia BioPharma abre la posibilidad de sin exce‐
Drosophila como herramienta para la buacutesqueda innovadora de medicamentos en enfermedades raras humanas
Drosophila melanogaster Imagen Valentia Biopharma
Placas de 96 pocillos en las que se realiza el rastreo de faacutermacos con Drosophila
melanogaster Imagen Valentia Biopharma
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
Geneacutetica Meacutedica News
16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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sivo esfuerzo utilizar esta tecnologiacutea en varias enfer‐
medades raras con alteraciones descritas en los me‐
canismos de procesado alternativo como la distrofia
muscular de Duchenne o la progeria
Referencia Garciacutea‐Alcover I et al Development of a
Drosophila melanogaster spliceosensor system for in
vivo high‐throughput screening in myotonic dystrophy
type 1 Dis Model Mech 2014 Sep 19 pii
dmm016592
Bioluminiscencia en Drosophila melanogaster como sensor de procesado alternati‐
vo Imagen Valentia Biopharma
Plataforma de rastreo de alto rendimiento desarrollada en el proyecto para identificar faacutermacos para el tratamiento de la distrofia miotoacutenica de tipo 1
Imagen Dis Model Mech September 19 2014 doi 101242dmm016592
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece
a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐
sas encargadas de reconocer los trinucleoacutetidos del
coacutedigo geneacutetico en el ARN de transferencia y unir el
correspondiente aminoaacutecido tirosina en el caso de
TryRS para su utilizacioacuten durante el proceso de tra‐
duccioacuten y siacutentesis proteica que tiene lugar en los ri‐
bosomas en citoplasma de la ceacutelula
Estudios previos habiacutean mostrado que en determi‐
nadas ocasiones TyrRS se localiza en el nuacutecleo y que
la secuencia de sentildealizacioacuten que contiene la proteiacutena
que hace esto posible estaacute bloqueada cuando TyrRS
estaacute unida al tRNA El mecanismo apuntaba a que el
transporte hacia el nuacutecleo estaba coordinado con la
demanda de siacutentesis proteica Sin embargo la fun‐
cioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo continuaba siendo
un misterio
Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐
te EEUU revela que es el estreacutes oxidativo de la ceacutelu‐
la el que induce la transicioacuten de TyrRS al nuacutecleo y
establece que la funcioacuten de la proteiacutena en el nuacutecleo
es proteger al ADN de los posibles dantildeos causados
por dicho estreacutes
Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐
cos donde analizaron la incorporacioacuten de TyrRS al
nuacutecleo asiacute como anaacutelisis de expresioacuten para determi‐
nar los cambios de expresioacuten causados por el cam‐
bio de localizacioacuten de la proteiacutena y observaron en
diferentes liacuteneas celulares que el exceso de especies
reactivas del oxiacutegeno una de las principales causas
metaboacutelicas de los dantildeos en el ADN promueve el
transporte de TyrRS al nuacutecleo Una vez alliacute la enzi‐
ma activa la transcripcioacuten del factor E2F1 para in‐
crementar la expresioacuten de genes implicados en la
reparacioacuten del ADN como BRCA o RAD51 Concre‐
tamente TyrRS promueve la reparacioacuten de ADN por
reparacioacuten homoacuteloga mecanismo de reparacioacuten
conservativo y con tasa de error muy pequentildea
Con la intencioacuten de confirmar in vivo el papel protec‐
tor de TyrRS el equipo inyectoacute el gen correspon‐
diente a TyrRS en embriones de un modelo animal
el pez cebra La inyeccioacuten de TyrRS proporcionoacute una
fuerte proteccioacuten al ADN frente al dantildeo ocasionado
por la exposicioacuten a luz UV a diferencia de embriones
inyectados con ADN control o con mutaciones en la
secuencia de sentildealizacioacuten hacia el nuacutecleo
Los resultados obtenidos tienen un gran potencial
para el desarrollo de aplicaciones meacutedicas Xiang‐Lei
Yang directora del proyecto indica que una terapia
que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de
TyrRS en el nuacutecleo celular o de mimetizar su activi‐
dad en esa localizacioacuten podriacutea proteger el ADN en
personas expuestas a radiacioacuten o toxinas o a pa‐
cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐
mos de reparacioacuten del ADN
Referencia Wei N et al Oxidative Stress Diverts
tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against
DNA Damage Mol Cell 2014 Oct 1 pii S1097‐2765
(14)00713‐8 doi 101016jmolcel201409006
Fuente httpwwwscrippsedunewsandviews
e_20141006yanghtml
TyrRS un nuevo protector del genoma
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El cafeacute una de las bebidas maacutes conocidas en todo el
mundo constituye la principal fuente de cafeiacutena en
muchas poblaciones Diferentes estudios asocian el
consumo de cafeacute con un menor riesgo a padecer Paacuter‐
kinson enfermedades del hiacutegado o diabetes de tipo
2 Sin embargo sus efectos en otros aspectos rela‐
cionados con la salud humana siguen sin esclarecerse
completamente
En este sentido la identificacioacuten de factores geneacuteti‐
cos relacionados con el consumo de cafeacute o con sus
efectos sobre la fisiologiacutea humana podriacutea arrojar un
poco de luz sobre los muacuteltiples estudios cliacutenicos y
resultados contradictorios del efecto del cafeacute en la
salud humana Bajo esta premisa un extenso meta‐
anaacutelisis el mayor efectuado hasta la fecha liderado
por el Consorcio de Geneacutetica del Cafeacute y la Cafeiacutena
revela 6 nuevos loci geacutenicos y confirma 2 previamen‐
te identificados asociados al consumo y metabolis‐
mo del cafeacute los cuales podriacutean contribuir a la variabi‐
lidad de los efectos farmacoloacutegicos y metaboacutelicos de
esta bebida ancestral
En el meta‐anaacutelisis los investigadores analizaron
variantes geneacuteticas distribuidas por todo el genoma
en maacutes de 120000 participantes todos ellos consu‐
midores habituales de cafeacute El anaacutelisis de los datos
reveloacute 8 loci cercanos o dentro de genes implicados
en el metabolismo del cafeacute (ABCG2 POR AHR y CY‐
P1A1CYP1A2 estos dos uacuteltimos ya identificados en
estudios previos) la farmacodinaacutemica de la cafeiacutena o
el efecto de recompensa tras su consumo (BDNF y
SLC6A4) o de conocido papel metaboacutelico aunque sin
relacioacuten con el consumo de cafeacute (GCKR y MLXIPL)
Ademaacutes los polimorfismos asociados a un mayor
consumo del cafeacute localizados cerca de los genes
MLXIPL BDNF y CYP1A2 se habiacutean relacionado en
estudios anteriores con una mayor adiposidad edad
de inicio del uso de tabaco o los niveles de insulina y
glucosa en ayudas asiacute como menor presioacuten sanguiacute‐
nea o perfiles favorables de enzimas hepaacuteticas o in‐
flamatorias
Los autores concluyen que los resultados obtenidos
apoyan la hipoacutetesis de que diferentes mecanismos
neuroloacutegicos y metaboacutelicos de la cafeiacutena contribuyen
sobre los haacutebitos de consumo del cafeacute y que las per‐
sonas adaptan dicho consumo para equilibrar los siacuten‐
tomas negativos o positivos que presentan seguacuten la
variabilidad geneacutetica Por uacuteltimo los resultados
apuntan a la existencia de mecanismos moleculares
responsables de la variabilidad interindividual en la
respuesta a nivel farmacoloacutegico y de salud al cafeacute
ldquoEl cafeacute y la cafeiacutena se han asociado a efectos adver‐
sos y beneficiosos sobre la salud Nuestro descubri‐
miento podriacutea permitirnos identificar los subgrupos
de personas cuya salud se beneficiariacutea con mayor
probabilidad al aumentar o disminuir el consumo de
cafeacuterdquo indica Marilyn Cornelis investigadora del De‐
partamento de Nutricioacuten en la Universidad de Har‐
vard y primera autora del trabajo
Referencia The Coffee and Caffeine Genetics Con‐
sortium et al Genome‐wide meta‐analysis identifies
six novel loci associated with habitual coffee consum‐
ption Mol Psychiatry 2014 Oct 7 doi 101038
mp2014107
Fuente httpwwwhsphharvardedunewspress‐
releasesgenetic‐variants‐linked‐with‐coffee‐
drinking
Mecanismos geneacuteticos asociados al consumo de cafeacute
Imagen Ian Ransley (CC BY 20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
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giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Debido a las oscilaciones circadianas de diversas
moleacuteculas de sentildealizacioacuten la actividad de los recep‐
tores de estas sentildeales de comunicacioacuten celular pue‐
de verse modificada y aumentar o disminuir duran‐
te las horas de suentildeo
Este efecto podriacutea afectar tanto al crecimiento y
avance de algunos tipos de caacutencer como al trata‐
miento farmacoloacutegico utilizado para hacerle frente
seguacuten indica un estudio del Weizmann Institute of
Science en Israel
Los investigadores analizaron en un modelo de ra‐
toacuten dos receptores EGFR receptor del factor de
crecimiento epideacutermico que promueve el creci‐
miento y migracioacuten celular y un receptor de gluco‐
corticoides moleacuteculas esteroideas encargadas de
mantener los niveles de energiacutea durante el diacutea Los
niveles de esteroides fluctuacutean a lo largo del diacutea al‐
canzando un maacuteximo durante la fase activa y dismi‐
nuyendo durante el suentildeo o fase de descanso
El equipo de investigadores liderado por Yosef Yar‐
den observoacute que la actividad del receptor EGFR es
suprimida por los glucocorticoides durante la fase
activa del diacutea (la noche en el caso de los ratones) y
aumenta durante la fase de descanso
Con el objetivo de determinar la trascendencia de
las fluctuaciones de la actividad del receptor EGFR
en el desarrollo y avance del caacutencer o en la respuesta
al tratamiento los investigadores trataron a ratones
modelo con tumores dependientes de EGFR con
Lapatinib un inhibidor de EGFR utilizado en el trata‐
miento contra el caacutencer de pecho Cuando el faacuterma‐
co era administrado durante la fase de descanso del
diacutea (cuando los niveles de glucocorticoides son bajos
y la actividad de EGFR alcanza su maacuteximo) aumen‐
taba su capacidad para frenar el tumor
Estos datos apuntariacutean a que en humanos la progre‐
sioacuten y avance de los tumores causados por alteracio‐
nes en los receptores del tipo tirosina‐quinasa como
EGFR estaacute frenada durante el diacutea o fase activa y
que durante la noche o periodo de descanso dicho
avance es reactivado
Las conclusiones del trabajo indican que para obte‐
ner una mejor efectividad en el tratamiento contra
algunos tipos de caacutencer especialmente el de aque‐
llos dirigidos o dependientes de actividad hormonal
habriacutea que adecuar y disentildear cuaacutel es el momento del
diacutea maacutes adecuado para tratar al paciente
ldquoParece ser un problema de coordinacioacuten del tiem‐
pordquo indica Yosef Yarden director del trabajo ldquoLos
tratamientos para el caacutencer son administrados a me‐
nudo durante el diacutea justo cuando el cuerpo del pa‐
ciente estaacute suprimiendo la propagacioacuten del caacutencer
por siacute mismo Lo que proponemos no es un nuevo
tratamiento sino una nueva programacioacuten para al‐
gunos de los faacutermacos actualesrdquo
Referencia Lauriola M et al Diurnal suppression of
EGFR signalling by glucocorticoids and implications
for tumour progression and treatment Nat Commun
2014 Oct 355073 doi 101038ncomms6073
Fuente httpwis‐wanderweizmannaciltumors‐
might‐grow‐faster‐at‐nightVDOl9Gd
Ritmos circadianos y tratamiento contra el caacutencer
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Desde su descubrimiento las ceacutelulas madre embrio‐
narias han sido consideradas como una potencial so‐
lucioacuten terapeacuteutica para aquellas enfermedades cau‐
sadas por la peacuterdida numeacuterica o funcional de pobla‐
ciones celulares o tejidos concretos Las ceacutelulas ma‐
dre embrionarias mantienen la capacidad de conver‐
tirse en cualquier tipo celular del organismo sin em‐
bargo para su utilizacioacuten en trasplantes los investi‐
gadores se enfrentan a algunas limitaciones como el
posible rechazo por parte del sistema inmunoloacutegico
la aparicioacuten de teratomas debido a la proliferacioacuten
descontrolada de las ceacutelulas trasplantadas o su dife‐
renciacioacuten en tipos celulares no deseados
Un estudio publicado esta semana en la revista The
Lancet aporta las primeras evidencias de la seguri‐
dad y tolerabilidad de los trasplantes de ceacutelulas ma‐
dre embrionarias humanas a medio y largo plazo al
documentar los trasplantes de 18 pacientes con dife‐
rentes formas de ceguera y su seguimiento durante
tres antildeos
Los investigadores aprovecharon las caracteriacutesticas
inmunoloacutegicas especiales del ojo consistentes en la
capacidad de tolerar agentes extrantildeos o ceacutelulas no
histocompatibles sin provocar una respuesta inmune
por parte del organismo y trasplantaron ceacutelulas ma‐
dre embrionarias diferenciadas en epitelio pigmenta‐
rio retinal en 9 pacientes con distrofia macular de
Stargardt y 9 pacientes con degeneracioacuten macular
atroacutefica asociada a la edad ambas enfermedades sin
tratamiento efectivo y con pronoacutestico de peacuterdida de
visioacuten completa
Los resultados del trabajo muestran que las ceacutelulas
trasplantadas fueron bien toleradas por los pacientes
hasta 37 meses despueacutes del trasplante y que con ex‐
cepcioacuten de algunos efectos adversos asociados a la
cirugiacutea y los inmunosupresores utilizados no se pro‐
dujo ninguacuten efecto secundario negativo (como la for‐
macioacuten de tumores o rechazo) asociado a la seguri‐
dad del meacutetodo
Ademaacutes los investigadores observaron mejoras en la
capacidad de visioacuten de 10 de los 18 ojos tratados lo
que indica la efectividad de la terapia ldquoNuestros re‐
sultados sugieren seguridad y promesas de las ceacutelu‐
las madre embrionarias humanas para alterar la peacuter‐
dida progresiva de visioacuten en personas con enferme‐
dades degenerativas y marcan un emocionante paso
hacia la utilizacioacuten de ceacutelulas madre derivadas de
ceacutelulas madre embrionarias humanas para el trata‐
miento de varios desoacuterdenes meacutedicos que requieren
reparacioacuten o reemplazo de tejidosldquo indica Steven
Schwartz uno de los autores principales y profesor
en el Jules Stein Eye Institute de Los Angeles EEUU
El objetivo final de los investigadores seriacutea tratar a
los pacientes de forma maacutes temprana para poder
aumentar la probabilidad de mantener o rescatar a
las ceacutelulas fotorreceptoras perdidas asiacute como la vi‐
sioacuten central en los desoacuterdenes de la retina
Referencia Schwartz SD et al Human embryonic
stem cell‐derived retinal pigment epithelium in pa‐
tients with age‐related macular degeneration and
Stargardtrsquos macular dystrophy follow‐up of two open‐
label phase 12 studies The Lancet 2014 doi http
dxdoiorg101016S0140‐6736(14)61376‐3
Fuente httpwwwalphagalileoorgViewItemaspx
ItemId=146164ampCultureCode=en
Primeras evidencias de eacutexito en la terapia celular para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute
National Institutes of Health EEUU
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Las ceacutelulas tienen una serie de mecanismos y puntos
de control para vigilar y detectar la presencia de da‐
ntildeos en su material hereditario En el caso de encon‐
trar alteraciones en el ADN el avance del ciclo celu‐
lar se detiene proporcionando tiempo para que la
ceacutelula repare los dantildeos y estos no sean transmitidos
a las ceacutelulas hijas Una alternativa a este proceso es
el fenoacutemeno denominado adaptacioacuten por el cual en
ocasiones a pesar de existir dantildeos irreparables en el
ADN o en la funcioacuten de los teloacutemeros en lugar de
parar el ciclo celular la ceacutelula inactiva uno de los
puntos de control y prosigue con la mitosis Este
proceso puede resultar ventajoso para la ceacutelula indi‐
vidual puesto que evita la muerte celular derivada
de la acumulacioacuten de dantildeos irreparables en su mate‐
rial geneacutetico pero a nivel del organismo completo
el mantenimiento de ceacutelulas con semejante dantildeo en
el ADN puede llevar a caacutencer u otras enfermedades
Utilizando un modelo en levadura un estudio de la
Universidad de Heidelberg revela que la cantidad de
nutrientes disponibles para la ceacutelula es un factor criacute‐
tico en el proceso de adaptacioacuten afectando a los
mecanismos de vigilancia y control de la calidad del
ADN
Los investigadores observaron que la sentildealizacioacuten
nutricional mediada por TORC1 (target of rapamy‐
cing complex 1) influye en la decisioacuten de progresar o
no en el ciclo celular La inhibicioacuten de TORC1 previe‐
ne la adaptacioacuten de los puntos de control mediante
regulacioacuten viacutea Cdc5 e induccioacuten de autofagia y las
ceacutelulas permanecen viables al tener tiempo de arre‐
glar su ADN reteniendo tambieacuten su potencial proli‐
ferativo
Los autores indican que en condiciones de elevada
disponibilidad de nutrientes con TORC1 activada y
dantildeos irreparables en el ADN es maacutes beneficioso
para una ceacutelula adaptarse al dantildeo y maximizar su
propagacioacuten en condiciones ricas de nutrientes que
arriesgarse a un arresto permanente del ciclo celular
que las llevariacutea a la senescencia Sin embargo cuan‐
do los nutrientes son limitados puede resultar maacutes
ventajoso permanecer en arresto con dantildeos en el
ADN que arriesgarse a continuar con una divisioacuten
celular con material hereditario alterado en un am‐
biente pobre
ldquoCreemos que una cantidad elevada de nutrientes
empuja a las ceacutelulas a crecer y proliferar incluso en
condiciones en las que no deberiacutean hacerlo como
por ejemplo cuando su ADN estaacute dantildeadordquo indica
Brian Luke director del trabajo ldquoLas condiciones
con niveles bajos de nutrientes probablemente ase‐
guran que las ceacutelulas uacutenicamente se arriesgaraacuten a
dividirse cuando el ADN esteacute completamente repa‐
radordquo
El investigador antildeade que se ha demostrado recien‐
temente que la reduccioacuten de nutrientes o el trata‐
miento con rapamicina (que inactiva TORC1) puede
extender la esperanza de vida celular ademaacutes de
mejorar la eficacia de algunos tipos de quimiotera‐
pia por lo que los resultados obtenidos en el trabajo
podriacutean tener importantes aplicaciones cliacutenicas
Referencia Klermund J et al High Nutrient Levels
and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following
Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle
Arrest Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐1247(14)
00729‐3 doi 101016jcelrep201408053
Fuente httpwwwuni‐heidelbergdepresse
news2014pm20141007_a‐diet‐for‐the‐cell‐keeping‐
the‐dna‐fit‐with‐ewer‐calorieshtml
La cantidad de nutrientes disponibles puede influir en la calidad del ADN
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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El objetivo de una vacuna es proporcionar un frag‐
mento de proteiacutena o epiacutetopo al sistema inmune pa‐
ra que este desarrolle anticuerpos frente al mismo y
asiacute cuando organismo se vea expuesto al patoacutegeno
portador del epiacutetopo sea capaz de desarrollar una
respuesta inmune activa e inmediata contra eacutel Por lo
tanto que la vacuna funcione la seleccioacuten del deter‐
minante antigeacutenico es crucial ya que el sistema in‐
mune debe identificar al agente patoacutegeno de forma
especiacutefica
En el caso de un caacutencer se considera que la amplia
gama de mutaciones que se producen durante su
evolucioacuten y progresioacuten dan lugar a nuevos epiacutetopos
que convierten a las ceacutelulas canceriacutegenas en entida‐
des inmunogeacutenicas es decir susceptibles de ser ata‐
cadas por el sistema inmune Sin embargo para ser
atacadas estas ceacutelulas deben de ser en primer lugar
reconocidas lo que se ve dificultado debido a que el
organismo las reconoce como ceacutelulas propias Otra
de las limitaciones para el desarrollo de una vacuna
contra el caacutencer es la necesidad de identificar entre
los cientos de neoepiacutetopos generados en un tumor
cuaacuteles de ellos podriacutean utilizarse para crear una res‐
puesta protectora
Un equipo de la Universidad Connecticut EEUU ha
disentildeado un meacutetodo para identificar aquellas muta‐
ciones en las proteiacutenas de las ceacutelulas cancerosas que
podriacutean ser utilizadas en la creacioacuten de vacunas per‐
sonalizadas para pacientes con caacutencer de ovario
dando un paso importante hacia el desarrollo de va‐
cunas contra el caacutencer
Para poder completar el proyecto los investigadores
hicieron uso de las uacuteltimas tecnologiacuteas de secuencia‐
cioacuten en combinacioacuten con diferentes aproximaciones
bioinformaacuteticas y llevaron a cabo el anaacutelisis sistemaacute‐
tico de los transcriptomas (conjunto de genes del
genoma expresados) y los inmunomas (conjunto de
antiacutegenos capaces de inducir una respuesta inmune)
de ratones con caacutencer de piel y ratones sanos El
equipo evaluoacute las diferencias entre ambos tipos de
tejido tumoral o sano y aplicoacute dos herramientas el
Vacunas personalizadas para el caacutencer de ovario
Tejido afectado en caacutencer de ovario Imagen Ed Uthman (flickr CC‐BY‐20)
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
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2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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potencial para generar determinados epiacutetopos re‐
conocidos por el complejo mayor de histocompatibi‐
lidad implicado en la presentacioacuten de los antiacutegenos
a los linfocitos T del sistema inmune y la estimacioacuten
de la interaccioacuten del determinante antigeacutenico identi‐
ficado con dicho complejo
Al inocular ratones con vacunas obtenidas a partir
de los epiacutetopos del caacutencer que diferiacutean de los propios
de los ratones normales el equipo observoacute que los
ratones aumentaban su resistencia al caacutencer Los
investigadores afirman que en teoriacutea la misma apro‐
ximacioacuten podriacutea ser utilizada en humanos asiacute como
en otros tipos de caacutencer
ldquoEste meacutetodo tiene el potencial de cambiar de for‐
ma dramaacutetica la forma en la que tratamos el caacuten‐
cerrdquo indica Pramod Srivastava uno de los directores
del trabajo ldquoEsta investigacioacuten serviraacute como base
para el primer ensayo cliacutenico de medicina personali‐
zada basada en genoacutemica sobre inmunoterapia pa‐
ra el caacutencer de ovario que comenzaraacute el proacuteximo
otontildeo en la Universidad de Connecticutrdquo
En general los pacientes con caacutencer de ovario res‐
ponden bien a corto plazo a la cirugiacutea y al tratamien‐
to farmacoloacutegico aunque a menudo experimentan
una recaiacuteda en un plazo de uno o dos antildeos Este pe‐
riodo podriacutea ser utilizado por los investigadores para
preparar y administrar las nuevas vacunas terapeacuteuti‐
cas De este modo los resultados del ensayo cliacutenico
podriacutean estar disponibles en dos antildeos Si las vacunas
demuestran ser seguras el siguiente paso seraacute el
disentildeo de un ensayo cliacutenico de fase 2 para evaluar su
efectividad para prolongar las vidas de los pacientes
Referencia Duan F et al Genomic and bioinformatic
profiling of mutational neoepitopes reveals new rules
to predict anticancer immunogenicity J Exp Med
2014 Sep 22 pii jem20141308
Fuente httptodayuconnedublog201410uconn
‐researchers‐develop‐personalized‐ovarian‐cancer‐
vaccines
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
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Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Durante la formacioacuten de los gametos femeninos se
produce un cuello de botella en la distribucioacuten y
transmisioacuten de las mitocondrias desde las ceacutelulas
maternas hacia los futuros oacutevulos Esta caracteriacutesti‐
ca unida al fenoacutemeno de heteroplasmia o presencia
de maacutes de una variante del ADN mitocondrial en una
ceacutelula o tejido lleva a que la composicioacuten del ADN
mitocondrial de la descendencia pueda ser muy dife‐
rente de la de la madre Este hecho puede tener con‐
secuencias importantes sobre la salud ya que alelos
que no presentan capacidad patogeacutenica en la madre
debido a presentarse en nuacutemeros muy bajos pueden
ver incrementada su frecuencia en la descendencia
hasta el punto de manifestar una enfermedad
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania ha analizado el tamantildeo de este cuello de
botella y descubierto que es maacutes pequentildeo de lo espe‐
rado lo que puede llevar a diferencias extremas en la
composicioacuten del ADN mitocondrial entre una madre
y su descendencia Ademaacutes el estudio publicado en
Proceedings of the National Academy of Science reve‐
la tambieacuten un efecto de la edad materna sobre la
acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Ambos datos podriacutean ser utilizados por los conseje‐
ros geneacuteticos para estimar la probabilidad de algunas
parejas de transmitir ciertas enfermedades mitocon‐
driales a la siguiente generacioacuten
Los investigadores secuenciaron el ADN mitocon‐
drial de 39 madres y sus respectivos bebeacutes y encon‐
traron en primer lugar que en teacutermino medio cada
persona es portadora de una variante heteroplaacutesmica
de ADN mitocondrial con una frecuencia aleacutelica de
maacutes del 1 en el ADN mitocondrial total Respecto a
las diferencias del ADN mitocondrial entre la madre y
la descendencia los investigadores estimaron el cue‐
llo de botella producido en la liacutenea germinal de un
tamantildeo efectivo de 30‐35 frente a las maacutes de
100000 moleacuteculas de ADN mitocondrial presentes
en un ovocito maduro humano El porcentaje de mo‐
leacuteculas de ADN mitocondrial que contienen la varian‐
te molecular patogeacutenica necesario para la manifesta‐
cioacuten de una enfermedad variacutea entre las diferentes
patologiacuteas desde un 70‐80 en la mayoriacutea de los
casos a uacutenicamente un 10 en otros Los cientiacuteficos
confiacutean en poder estimar las probabilidades de trans‐
mitir la enfermedad tras conocer el tamantildeo del cuello
de botella producido en la formacioacuten de los gametos
Por uacuteltimo el equipo detectoacute una asociacioacuten positiva
entre la edad materna en el momento de la concep‐
cioacuten y el nuacutemero de heteroplasmias en sus descen‐
dientes El nuacutemero de ovocitos que contienen mito‐
condrias defectuosas es reducido durante la ovogeacute‐
nesis No obstante los resultados del estudio sugie‐
ren que algunos ovocitos con mitocondrias que no
estaacuten en perfecto estado y que se producen con ma‐
yor probabilidad en mujeres de edad maacutes avanzada
prosiguen hacia la fertilizacioacuten Los autores indican
que esta informacioacuten predice un aumento de enfer‐
medades mitocondriales de las que hay descritas
maacutes de 200 en nintildeos nacidos de madres de mayor
edad lo que podriacutea tambieacuten ser una de las razones
por las que la reproduccioacuten asistida tiene menor eacutexito
en estas mujeres
ldquoTodo el mundo se preocupa por el siacutendrome de
Down porque es un problema geneacutetico comuacuten No‐
sotros hemos antildeadido otra serie de desoacuterdenes ge‐
neacuteticos que podriacutean estar influidos por la edad de la
madre Es bueno para las parejas tener este conoci‐
miento a la hora de llevar a cabo decisiones relacio‐
nadas con los planes familiaresrdquo indica Kateryna Ma‐
kova una de los directores del trabajo
Referencia Rebolledo‐Jaramillo B et al Maternal
age effect and severe germ‐line bottleneck in the inhe‐
ritance of human mitochondrial DNA Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Oct 13 pii201409328
Fuentehttpsciencepsuedunews‐and‐
events2014‐newsMakova10‐2014
Posible efecto de la edad materna en la acumulacioacuten de mutaciones en el ADN mitocondrial
Geneacutetica Meacutedica News
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Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
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Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Investigadores de la Universidad de Stanford ana‐
lizan el efecto de una mutacioacuten concreta en el gen
ALDH2 que aumenta el riesgo de enfermedad car‐
diacuteaca y la evolucioacuten tras un ataque al corazoacuten
Ebert AD et al Characterization of the molecular
mechanisms underlying increased ischemic damage in
the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism
using a human induced pluripotent stem cell model
system Sci Transl Med 2014 Sep 246
(255)255ra130 doi 101126scitranslmed3009027
Mutaciones en el gen SGOL1 causan una nueva
enfermedad rara caracterizada por la alteracioacuten
de los movimientos de contraccioacuten del corazoacuten y
los intestinos
Chetaille P et al Mutations in SGOL1 cause a novel
cohesinopathy affecting heart and gut rhythm Nat
Genet 2014 Oct 5 doi 101038ng3113
El mayor estudio de asociacioacuten del genoma com‐
plete hasta la fecha identifica nuevos genes aso‐
ciados a la altura humana El conjunto de genes
relacionados con este rasgo aumenta asiacute hasta
poder explicar alrededor de un 20 de su heren‐
cia
Wood AR et al Defining the role of common varia‐
tion in the genomic and biological architecture of
adult human height Nat Genet 2014 Oct 5 doi
101038ng3097
Primeras imaacutegenes de coacutemo la proteiacutena BRCA2
cuyas mutaciones aumentan el riesgo al caacutencer de
pecho interviene en la reparacioacuten del ADN lo que
podriacutea abrir el paso al desarrollo de terapias con‐
tra el caacutencer
Shahid T et al Structure and mechanism of action of
the BRCA2 breast cancer tumor suppressor Nat
Struct Mol Biol 2014 Oct 5 doi 101038nsmb2899
La caracterizacioacuten del epigenoma del perro y el
traslado de los resultados al caacutencer humano per‐
miten profundizar en las causas del caacutencer y plan‐
tear tratamientos farmacoloacutegicos para frenar la
progresioacuten de la enfermedad
Carmona FJ et al A Comprehensive DNA Methyla‐
tion Profile of Epithelial‐to‐Mesenchymal Transition
Cancer Res 2014 Oct 174(19)5608‐19 doi
1011580008‐5472CAN‐13‐3659
Un estudio del Kingrsquos College of London revela que
la elevada heredabilidad encontrada para la ob‐
tencioacuten de elevadas marcas en los exaacutemenes refle‐
ja la influencia no soacutelo de rasgos relacionados con
la inteligencia sino de muacuteltiples rasgos asociados
a la personalidad y el comportamiento
Krapohl E et al The high heritability of educational
achievement reflects many genetically influenced
traits not just intelligence Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Oct 6 pii 201408777
iquestCoacutemo actuacutea el virus de la rabia en las neuronas
Un estudio rastrea el camino del virus de la rabia y
analiza coacutemo manipula la maquinaria celular de
las ceacutelulas nerviosas
Gluska S et al Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery
PLoS Pathog 2014 Aug 2810(8)e1004348 doi
101371journalppat1004348
Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News Los neoplasmas mieloproliferativos pueden ser
originados a partir de una uacutenica ceacutelula madre he‐
matopoyeacutetica con la mutacioacuten JAK2‐V617F
Lundberg P et al Myeloproliferative neoplasms can
be initiated from a single hematopoietic stem cell ex‐
pressing JAK2‐V617F J Exp Med 2014 Oct 6 pii
jem20131371
Un estudio indica que la alopecia areata peacuterdida
capilar que afecta a un 01‐02 de la poblacioacuten
podriacutea ser tratada con inhibidores de la sentildealiza‐
cioacuten mediada por la enzima quinasa Janus
Xing L et al Alopecia areata is driven by cytotoxic T
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition Nat
Med 2014 Sep20(9)1043‐9 doi 101038nm3645
La comparacioacuten entre pares de gemelos ideacutenticos
en los que uno de los gemelos tiene diabetes de
tipo 2 identifica genes relacionados con el meta‐
bolismo y la inflamacioacuten que se expresan de forma
diferencial en el tejido adiposo de los pacientes
Nilsson E et al Altered DNA methylation and diffe‐
rential expression of genes influencing metabolism and
inflammation in adipose tissue from subjects with type
2 diabetes Diabetes 2014 Sep63(9)2962‐76 doi
102337db13‐1459
Proteoacutemica para el Parkinson Un estudio de la
Universidad de Harvard describe el funcionamien‐
to de PINK1 y PARKIN genes cuyas mutaciones
producen Parkinson y su importancia en el meta‐
bolismo de las mitocondrias
Ordureau A et al Quantitative Proteomics Reveal a
Feedforward Mechanism for Mitochondrial PARKIN
Translocation and Ubiquitin Chain Synthesis Mol Cell
2014 Oct 1 pii S1097‐2765(14)00714‐X
Un equipo de investigacioacuten del INCLIVA de Valen‐
cia demuestra que en los pacientes con deacuteficit de
alfa‐1 antitripsina‐DAAT se encuentran aumenta‐
dos los niveles de biomarcadores de estreacutes oxidati‐
vo
Escribano A et al Decreased glutathione and low ca‐
talase activity contribute to oxidative stress in children
with α‐1 antitrypsin deficiency Thorax 2014 Jul 15
pii thoraxjnl‐2014‐205898 doi 101136thoraxjnl‐
2014‐205898
Investigadores de la Universidad de Utah EEUU
producen una moleacutecula que imita una regioacuten del
virus del eacutebola y podriacutea ser utilizada para el descu‐
brimiento de faacutermacos o agentes en la lucha contra
el Eacutebola
Harrison JS et al Designed protein mimics of the Ebo‐
la virus glycoprotein GP2 α‐helical bundle stability
and pH effects Protein Sci 2011 Sep20(9)1587‐96
doi 101002pro688
El factor nuclear kappa B (NF‐kB) ayuda a las ceacutelu‐
las cancerosas a inhibir la capacidad del sistema
inmune para detectarlas y destruirlas seguacuten un
estudio de la Universidad del Estado de Ohio
EEUU
Wang DJ et al NF‐κB Functions in Tumor Initiation by
Suppressing the Surveillance of Both Innate and Adap‐
tive Immune Cells Cell Rep 2014 Sep 24 pii S2211‐
1247(14)00725‐6 doi 101016jcelrep201408049
Mutaciones en el gen OTX2 provocan distrofia del
epitelio pigmentario de la retina con un patroacuten de
herencia autonoacutemico dominante seguacuten un estudio
del Hospital for Sick Children de Toronto Canadaacute
Vincent A et al OTX2 mutations cause autosomal
dominant pattern dystrophy of the retinal pigment
epithelium J Med Genet 2014 Oct 7 pii jmedgenet‐
2014‐102620 doi 101136jmedgenet‐2014‐102620
Lab‐on‐a‐chip Investigadores de la Universidad de
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Kansas inventan un dispositivo miniaturizado de
diagnoacutestico biomeacutedico denominado ldquolaboratorio
en un chiprdquo basado en el anaacutelisis de microfluidos
que podriacutea contribuir al diagnoacutestico temprano del
caacutencer
He M et al Integrated immunoisolation and protein
analysis of circulating exosomes using microfluidic
technology Lab Chip 2014 Aug 2614(19)3773‐80
doi 101039c4lc00662c
La composicioacuten geneacutetica ancestral influye en la
susceptibilidad al asma y la funcioacuten pulmonar en
la poblacioacuten latina seguacuten un estudio de la Univer‐
sidad de California San Francisco EEUU
Pino‐Yanes M et al Genetic ancestry influences ast‐
hma susceptibility and lung function among Lati‐
nos Journal of Allergy and Clinical Immunology
2014 DOI 101016jjaci201407053
Un estudio del CNIO desvela el mecanismo mole‐
cular por el que las proteiacutenas Cdk4 y Cdk6 colabo‐
ran en el desarrollo de los tumores
Rodriacuteguez‐Diacuteez E et al Cdk4 and Cdk6 cooperate in
counteracting the INK4 family of inhibitors during mu‐
rine leukemogenesis Blood 2014 Oct 9124(15)2380
‐90 doi 101182blood‐2014‐02‐555292 Epub 2014
Aug 25 PubMed PMID 25157181
La ingesta de muacuteltiples bebidas alcohoacutelicas en un
periodo corto de tiempo provoca cambios epige‐
neacuteticos sobre el genoma que amplifican el dantildeo
del alcohol hacia el hiacutegado seguacuten un estudio de la
Universidad de Missouri EEUU
Aroor AR et al Epigenetic histone modifications in a
clinically relevant rat model of chronic ethanol‐binge‐
mediated liver injury Hepatology International
2014Vol 8 Issue 2 doi 101007s12072‐014‐9546‐4
Un estudio identifica las marcas epigeneacuteticas que
son transferidas a la descendencia por parte del
padre y de la madre
Samson M et al The Specification and Global Repro‐
gramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete
Formation and Early Embryo Development in C ele‐
gans PLoS Genet 2014 Oct 910(10)e1004588 doi
101371journalpgen1004588
Un estudio muestra que desoacuterdenes del neurode‐
sarrollo causados por mutaciones geneacuteticas dife‐
rentes tienen un efecto molecular similar lo que
apunta a aproximaciones terapeacuteuticas comunes
que pudieran ser efectivas en diferentes alteracio‐
nes del desarrollo
Chen ES et al Molecular Convergence of Neurodeve‐
lopmental Disorders Am J Hum Genet 2014 Oct 7
pii S0002‐9297(14)00396‐6 doi 101016
jajhg201409013
Investigadores del Instituto de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica de Barcelona desarrollan un modelo en
Drosophila que reproduce el caacutencer de colon hu‐
mano
Martorell Ograve Conserved mechanisms of tumorigenesis
in the Drosophila adult midgut PLoS One 2014 Feb
69(2)e88413 doi 101371journalpone0088413
Un estudio revela que la proteiacutena Pcp4 actuacutea co‐
mo regulador del ritmo cardiaco y que su altera‐
cioacuten puede causar arritmia
Kim EE et al PCP4 regulates Purkinje cell excitability
and cardiac rhythmicity J Clin Invest 2014 Oct 8 pii
77495 doi 101172JCI77495
La secuenciacioacuten del ADN de ceacutelulas cancerosas
circulantes ofrece la posibilidad de obtener infor‐
macioacuten genoacutemica uacutetil para determinar el avance
del caacutencer de pecho y tomar decisiones terapeacuteuti‐
cas
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Fernandez SV et al TP53 mutations detected in circu‐
lating tumor cells present in the blood of metastatic
triple negative breast cancer patients Breast Cancer
Res 2014 Oct 916(5)445
Investigadores del Imperial College London Reino
Unido han desarrollado un faacutermaco contra el mie‐
loma que elimina las ceacutelulas cancerosas sin efec‐
tos toacutexicos secundarios y que entraraacute en la fase de
ensayos cliacutenicos a principios del 2015
Tornatore L et al Cancer‐Selective Targeting of the
NF‐κB Survival Pathway with GADD45βMKK7 Inhibi‐
tors Cancer Cell 2014 Oct 1326(4)495‐508 doi
101016jccr201407027
Mutaciones en el gen supresor de tumores ARMC5
promueven el crecimiento de tumores benignos en
las glaacutendulas adrenales y en las meninges en pa‐
cientes con Siacutendrome de Cushing seguacuten un estu‐
dio de la Universidad de Luxemburgo
Elbelt U et al Molecular and Clinical Evidence for an
ARMC5 Tumor Syndrome Concurrent Inactivating
Germline and Somatic Mutations are Associated with
both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Meningioma J Clin Endocrinol Metab 2014 Oct
3jc20142648
Los niveles de proteiacutena Bre1 resultan criacuteticos para
que los factores epigeneacuteticos lleven a cabo su fun‐
cioacuten de forma adecuada seguacuten un estudio de la
Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wozniak GG y Strahl BD Catalysis‐dependent stabili‐
zation of Bre1 fine‐tunes histone H2B ubiquitylation to
regulate gene transcription Genes Dev 2014 Aug 128
(15)1647‐52 doi 101101gad243121114
Investigadores del Massachusetts General Hospi‐
tal desarrollan un modelo tridimensional de culti‐
vo de ceacutelulas nerviosas que modela la enfermedad
de Alzheacuteimer y confirma la teoriacutea beta‐amiloide
Choi SH et al A three‐dimensional human neural cell
culture model of Alzheimers disease Nature 2014
Oct 12 doi 101038nature13800
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU revelan que el microARN let‐7 regu‐
la el proceso de autofagia mediante el que las ceacute‐
lulas degradan componentes no necesarios cuando
necesitan energiacutea promoviendo la supervivencia
de la ceacutelula
Dubinsky AN et al Let‐7 Coordinately Suppresses
Components of the Amino Acid Sensing Pathway to
Repress mTORC1 and Induce Autophagy Cell Metab
2014 Oct 720(4)626‐38 doi 101016
jcmet201409001
Un estudio revela que el siacutendrome Ellis van‐
Creveld un raro enanismo hereditario protege
frente al desorden bipolar
Ginns EI et al Disruption of sonic hedgehog signaling
in Ellis‐van Creveld dwarfism confers protection
against bipolar affective disorder Mol Psychiatry
2014 Oct 14 doi101038mp2014118
Un estudio revela que las proteiacutenas asociadas a
formas maacutes graves de esclerosis amiotroacutefica lateral
son menos estables estructuralmente y tienen ten‐
dencia a formar agregados
Pratt AJ et al Aggregation propensities of superoxide
dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical
phenotypes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 14
pii 201308531
Nueva guiacutea de la Academia Americana de Neurolo‐
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 9 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
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Geneacutetica Meacutedica News
giacutea y la Asociacioacuten Americana de Medicina Neuro‐
muscular y Electrodiagnoacutestico sobre coacutemo eva‐
luar siacutentomas historia familiar etnia examen
fiacutesico y pruebas de laboratorio antes de decidir
queacute pruebas geneacuteticas son las adecuadas para un
paciente con distrofia muscular
Narayanaswami P et al Evidence‐based guideline
summary Diagnosis and treatment of limb‐girdle and
distal dystrophies Report of the Guideline Develop‐
ment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Issues Review Panel of the
American Association of Neuromuscular amp Electro‐
diagnostic Medicine Neurology 2014 Oct 1483
(16)1453‐63 doi 101212WNL0000000000000892
El bloqueo de la proteiacutena Erbin esencial para la
accioacuten del gen ErbB2 y su efecto en la progresioacuten y
proliferacioacuten del caacutencer inhibe el desarrollo de
caacutencer de pecho ofreciendo una nueva viacutea de tra‐
tamiento
Tao Y et al Role of Erbin in ErbB2‐dependent breast
tumor growth Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Oct 6
pii 201407139
El gen SIRT6 previene el crecimiento del caacutencer de
colon y de hiacutegado sin embargo promueve el desa‐
rrollo de caacutencer de piel al activar un enzima que
aumenta la inflamacioacuten proliferacioacuten y supervi‐
vencia de ceacutelulas de la piel dantildeadas por la exposi‐
cioacuten al sol
Ming M et alSIRT6 Promotes COX‐2 Expression and
Acts as an Oncogene in Skin Cancer Cancer Re‐
search 2014 74 (20) 5925 DOI 1011580008‐
5472CAN‐14‐1308
Tras un infarto de miocardio la proteiacutena p53 co‐
nocida por su papel de supresora de tumores se
sobre‐expresa en los fibroblastos del corazoacuten y
regula su conversioacuten hacia ceacutelulas endoteliales
para crear vasos sanguiacuteneos que mejoren la circu‐
lacioacuten en el aacuterea dantildeada
Ubil E et al Mesenchymal‐endothelial transition con‐
tributes to cardiac neovascularization Nature 2014
Oct 15 doi 101038nature13839
Investigadores de la Universidad de Newcastle
identifican un nuevo mecanismo por el que las ceacute‐
lulas del caacutencer consiguen sobrevivir y crecer y
revelan que inactivando dos proteiacutenas reducen la
habilidad de las ceacutelulas para llevar a cabo este pro‐
ceso
Best A et al Human Tra2 proteins jointly control a
CHEK1 splicing switch among alternative and consti‐
tutive target exons Nat Commun 2014 Sep
1154760 doi 101038ncomms5760
Un estudio de la Universidad de Sheffield revela
que los defectos ocasionados por mutaciones en
el gen LRRK2 y asociados al aumento en el riesgo
a padecer Parkinson pueden ser revertidos
Godena VK et al Increasing microtubule acetylation
rescues axonal transport and locomotor deficits cau‐
sed by LRRK2 Roc‐COR domain mutations Nat Com‐
mun 2014 Oct 1555245 doi 101038
ncomms6245
Un repaso sobre la vida y el trabajo de los uacuteltimos
premios Nobel en Medicina Edgard y May‐Britt
Moser centrado en explorar coacutemo el cerebro sabe
doacutende estamos
Abbott A Neuroscience Brains of Norway Nature
2014 Oct 9514(7521)154‐7 doi 101038514154a
Nuevos loci de riesgo para nefropatiacuteas por IgA
asociados a genes genes implicados en la respues‐
ta inmune frente a patoacutegenos intestinales
Kiryluk K et al Discovery of new risk loci for IgA
nephropathy implicates genes involved in immunity
2014 | Nuacutem9 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
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Geneacutetica Meacutedica News against intestinal pathogens Nat Genet 2014 Oct 12
doi 101038ng3118
Mutaciones en el gen PLK4 que codifica para un
regulador de la formacioacuten de centriolos causan
enanismo primordial
Shaheen R et al Mutation in PLK4 encoding a master
regulator of centriole formation defines a novel locus
for primordial dwarfism J Med Genet
2014 doi101136jmedgenet‐2014‐102790
Un estudio de la Universidad de Pittsburg revela la
existencia de ceacutelulas madre en el esoacutefago lo que
podriacutea tener aplicaciones cliacutenicas en el tratamiento
del caacutencer de esoacutefago y condiciones precancero‐
sas
DeWard AD et al Cellular Heterogeneity in the Mouse
Esophagus Implicates the Presence of a Nonquiescent
Epithelial Stem Cell Population Cell Reports 2014
DOI 101016jcelrep201409027
Guiacutea de la Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacuteni‐
ca en relacioacuten a las pruebas geneacuteticas para selec‐
cionar los pacientes con caacutencer de pulmoacuten para el
tratamiento con inhibidores de EGFR y ALK
Stenger M ASCO Endorses Guideline for Molecular
Testing to Select Lung Cancer Patients for EGFR and
ALK Inhibitor Treatment ASCO Post 2014
Diversidad genoacutemica del caacutencer de pulmoacuten Un
estudio identifica alteraciones genoacutemicas en regio‐
nes espaciales diferentes de tumores de pulmoacuten
individuales con el objetivo de inferir la historia del
tumor
Zhang Jet al Intratumor heterogeneity in localized
lung adenocarcinomas delineated by multiregion se‐
quencing Science 2014 Oct 10346(6206)256‐9 doi
101126science1256930
Un estudio utilizando como modelo un alga iden‐
tifica a la proteiacutena CHT7 como represora de la
quiescencia celular lo que podria tener repercusio‐
nes en el control del crecimiento tumoral en huma‐
nos
Tsai CH et al The protein Compromised Hydrolysis of
Triacylglycerols 7 (CHT7) acts as a repressor of cellular
quiescence in Chlamydomonas Proc Natl Acad Sci U S
A 2014 Oct 13 pii 201414567
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