Freie Radikale - Feinde des Organismus?
G. Jeschke
ETH Zürich, Lab. Phys. Chem.
Tag der Chemie, 18. Juni 2011 1
epr@eth
Arteriosklerose, Krebs und Rheuma
gefährliche Stoffwechselprodukte
- diesen unterschiedlichen Erkrankungen ist eins gemeinsam:
Sie werden durch freie Radikale (mit)verursacht,
äusserst reaktionsfreudige, .
Was sie anrichten, sieht man jeden Morgen im Spiegel,
denn .freie Radikale fördern den Alterungsprozess
Sonja Luz, Via medici 5/97
http://lebenswasser.eu/pages/de/wasser-und-gesundheit.php
T. FINKEL, N. J. HOLBROOK,, 408: 239-247.Nature 2000
Was sind eigentlich freie Radikale?
2
Etwas Chemie
Tag der Chemie, 18. Juni 2011
Paarbildung von Elektronen
schafft kovalente Bindungen
Bindungsbruch führt zu Radikalen
H HH H
O O¯ ¯¯
¯
l
l
ungepaarte Elektronen "suchen" Bindungspartner
3Tag der Chemie, 18. Juni 2011
Kann man freie Radikale sehen?
Etwas physikalische Chemie
Nicht direkt, aber
Elektronenspinresonanz-Spektroskopie (ESR)
ungepaarte Elektronen sind kleine Magnete
freie Radikale im Magnetfeld absorbieren
Mikrowelle- wenn die Frequenz stimmt
hn
Ener
gie
Mag
net
isch
es F
eld
Magnetisches Feld B0
= ¯ =¯
N
S
N
S
etwas höhere
Energie
etwas tiefere
Energie
¯
Mikrowellen-photon
Ein Beispiel- freie Radikale in der Photosynthese
4Tag der Chemie, 18. Juni 2011
D special pairaccessorychlorophyll
A BPheO1
A ubiquinone2
28
Å18
Å
Etwas Biophysik
95 GHz ESR
Elektronentransfer in photosynthetischen Reaktionszentren
ExperimentSimulation
aus: Photosynth. Res., , 102: 311-333.A. SAVITSKY, K. MÖBIUS 2009
10 s-12
10 s-10
Lebenszeit etwa 100 sm
5
Wo kommen freie Radikale im menschlichen Organismus vor?
Tag der Chemie, 18. Juni 2011
Etwas Biochemie
Beispiel 1: Ribonukleotid-Reduktase
· katalysiert Umwandlung von RNS zu DNS
· diese Katalyse ist streng konserviert in allen Lebewesen
HN
O
CH2
O
Tyrosyl-Radikal, RNR-Tyrl
O
OHOH
HH
HH
R
Base
RNR-Tyrl
RNR-Tyrl
RNR-TyrH RNR-TyrH
RNR-TyrHRNR-TyrH
O
OHOH
H
HH
R
Base
l l
ll
O
OH2OH
H
H
R
Base
H
RNR
-RNR
-RNR
RNR
SH
S
S
S
SH
SH
S
SH O
OH
H
HH
R
Base
-H O2
O
H
H
R
Base
HO
H
H
Ribo-nukleotid
Desoxyribo-nukleotid
O
HOH
HH
HH
R
Base
6
Etwas mehr Biochemie
Tag der Chemie, 18. Juni 2011
Wo kommen freie Radikale im menschlichen Organismus vor?
Beispiel 2: Der Neurotransmitter NO�
· NO�wirkt muskelentspannend,
· dient der positiven Rückkopplung in der synaptischen Reizübertragung (Hypothese)
· Þnur 5 s Halbwertszeit im Gehirn ständige Neuproduktion bei Bedarf
siehe auch: http://www.swisseduc.ch/chemie/schwerpunkte/no/docs/no.pdf
NH2
NH
O
H2N
H
NH3
O
NADPH2 +O2
NADP + H2O
NH2
NH
O
N
H
NH3
O
HO1/2 NADPH2 + O2
1/2 NADP + H2O
O
NH
O
H2N
H
NH3
O
+ NO�
7
Spinfallen
Tag der Chemie, 18. Juni 2011
Achtung Falle! Wie man kurzlebige Radikale detektiert
Spinfallen
· diamagnetische Substanzen (kein ESR-Signal),
die mit reaktiven Radikalen zu stabilen Radikalen
reagieren
F
F
e
e
S
S
S
S
S
S
S
S
C
C
C
C
N
N
N
N
C
C
H
H
2
2
H
H
2
2
C
C
H
H
2
2
C
C
C
C
H
H
2
2
H
H
3
3
C
C
H
H
3
3
C
C
C
C
H
H
3
3
C
C
H
H
3
3
II
NO�
NO�
Inhibition der NO-Generation in Mäuseleber
durch das Chemotherapeutikum Doxorubicin
ESR-Spektren zu verschiedenen Zeiten
nach Doxorubicin-Injektion
G. ZHOU . Biotech. Technol. , 13: 507-511.et al 1999
Kontrolle
2 h
5 h
12 h
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Reaktive Sauerstoff-Spezies: ROS
ROS
Tag der Chemie, 18. Juni 2011
T. FINKEL, N. J. HOLBROOK, , 408: 239-247.Nature 2000
Die Öffentlichkeit entdeckt freie Radikale und Antioxidantien
"Hier besprechen wir Hinweise darauf, dass die
Produktion von Oxidantien,
zusammen mit der Fähigkeit von Organismen,
auf oxidativen Stress zu reagieren,
mit der
Alterung und der Lebenszeit verbunden ist."
angemessene
und unangemessene
auf komplexe Weise
9Tag der Chemie, 18. Juni 2011
Warum gibt es in der lebenden Zelle ROS?
ROS
Nichts ist perfekt
Verwandlung von Imperfektion in einen Vorteil
Schärfung der Waffen
· Sauerstoff ist sehr reaktiv
· hochreaktive ROS - Waffen gegen äussere und innere Feinde
· wird zu Wasserstoffperoxid H O umgewandelt2 2O2
-�
· Fenton-Reaktion:
· auch enzymatische Reaktionen haben Nebenprodukte
Superoxid ensteht in Mitochondrien als Nebenprodukt der Atmung
O2
-�
�OH
Immunsystem produziert O2
-� (und ) gezielt�OH
Apoptose (programmierter Zelltod) wird durch ROS reguliert
enzymatischer Abbau
durch
Superoxid-Dismutase (SOD)
kein enzymatischer Abbau
Gegenspieler:
Vitamin E, Glutathion
2 H O2 2
[Fe ]2+
� �OH OOH+ + H O2
2 H + 2+
O2
-�[SOD]
H O2 2 + O2
(1-2% des Sauerstoffs)
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Phagozyten- Die Soldaten des menschlichen Organismus
ROS
Tag der Chemie, 18. Juni 2011
Militärische Analogie
Wie produziert ein Phagozyt ROS?
Superoxid- Gut oder böse?
· angreifende Armee: pathogene Bakterien
·
Þ
Mutationen in NADPH-Oxidase (zu wenig )
ständige bakterielle Infektionen
O2
-�
·
Þ
hohe NADPH-Oxidase-Aktivität (zu viel )
Arteriosklerose
O2
-�
· verteidigende Armee: Immunsystem
· Soldaten der verteidigenden Armee: Phagozyten
· wichtigstes Waffensystem: ROS
Oxidative Burst
� Phagozyt inkorporiert Bakterium
� Phagozyt produziert , , ClO-
O2
-��OH
� Bakterium wird oxidativ zerstört
NADPH-Oxidase reduziert Sauerstoff zu O2
-�
ROS gehören zur des Organismus.Balance
Phagozyt bei der Inkorporation eines
Anthrax-Bakteriums
11
Nachweis von ROS und ihren Produkten
ROS
Tag der Chemie, 18. Juni 2011
Hochreaktive freie Radikale sind schwer nachweisbar
Optimierte Spinfallen
· »Halbwertszeit von in der Zelle: 1 Nanosekunde�OH
· dort verfügbar, wo ROS entstehen
· charakteristische ESR-Spektren
· möglichst stabile Abfangprodukte
· möglichst wenig toxisch
Þ extrem geringe Konzentrationen
G. GOSSET Bioorg. Medicin. Chem. , 19: 2218-2230et al. 2011
�R
Glutathionyl-Radikal
Hydroxyl-Radikal �OH
12
ROS und das Altern
ROS
Tag der Chemie, 18. Juni 2011
Schädigung des Organismus durch ROS
Wann gibt es zu viel ROS?
Gegenspieler
· DNS wird unbrauchbar
· oxidativer Stress
· bei hohem Nahrungsumsatz
· bei sportlicher Betätigung
· bei Entzündungen
· Arteriosklerose
· Zellwachstum wird gestoppt
· DNS-Reparaturenzyme
· Antioxidantien (Vitamine C, E, Glutathion)
ROS-Produktion gewinnt Oberhand über Antioxidantien
Fast alle Schäden werden repariert. Aber die nicht reparierten akkumulieren sich über die Lebensdauer.
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Strategien gegen ROS-bedingtes Altern?
Jungbrunnen?
Tag der Chemie, 18. Juni 2011
"Plausible Geschichten" haben wenig Wert
Leben ist Balance und Leben ist komplex
· Sport führt zu oxidativem Stress
Vermeidung von Sport verlängert das Leben?Þ
· zu wenig Antioxidantien führen zu Schäden
Nahrungsergänzungsmittel?Þ
· jeglicher Fundamentalismus ist schädlich
· Ausgewogenheit und Vielseitigkeit
· es gibt keinen "Jungbrunnen" und schon gar
keinen ohne Nebenwirkungen
Vom Wert klinischer Studien
· ÞBestätigung der Hypothese höhere
Publikationswahrscheinlichkeit
· Þkleiner Effekt grosse Publizität
· Korrelation ist keine Evidenz für eine
Ursache-Wirkungs-Beziehung
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Die Rolle freier Radikale im Organismus
Zusammenfassung
Tag der Chemie, 18. Juni 2011
HN
O
CH2
O
es geht nicht ohne
zu viele sind schädlich
keines ist per se schlecht oder gut
O2
-��OH
alle Abbildungen ohne Zitat: Wikimedia Commons
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