Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Fejezetek az agy vérellátásának szabályozásából 3.
Az agyi érendothelium életana.
Bari Ferenc
egyetemi tanár
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Endothel diszfunkció (vaszkuláris diszfunkció)és egyes betegségek
Bár az endotheliális rendszer számos vonatkozásban heterogenitást mutat a keringési rendszer egészében számos betegség egyértelműen endotheliális diszfunkcióhoz köthető. Ennek megfelelőn az endothelvédelme kiemelt fontosságú prevenciós és terápiás célpont, ugyanakkor egyre több kísérlet van arra is, hogy már a korai szakban szűrni lehessen az endothelium funkciójának károsodását. Ennek megfelelően egyre több endothelhez köthető vaszkuláris mechanizmust ismetek fel.
A prevenció és a terápia szempontjából az endothel funkció ismerete elengedhetetlen.
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
• az erek belső felszínét bélelő egyrétegű laphám
• Központi szerepet játszik a vazomotor tónus szabályozásában (értágulat. Érszűkület)
• Szabályozza a homeosztázist és az alvadási/trombolitikusfolyamatokat (szabályozza z életfolyamatokhoz szükséges anyagok célba juttatását és eltávolítását)
• Az endothel sejtek szenzorként működnek és mediátorokat választanak el
• Felszínükön sokféle funkcionális molekulát expresszálnak
Az ér endothelium
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Az endothelium számos egyéb sejttípussal van interakcióban
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Vazodilatáció Vazokonstrikció
NO, PGI2, EDHF, BK, C type NP
ROS, ET-1, TxA2, A-II, PGH2
ThrombolysisThrombosis
Platelet Disaggregation
NO, PGI2
Adhesion Molecules
CAMs, Selectins
Antiproliferation
NO, PGI2, TGF-, Hep
Growth Factors
ET-1, A-II, PDGF, bFGF, ILGF, Interleukins
Lipolysis Inflammation
ROS, NF-B
PAI-1, TF, TxA2tPA, Protein C, TF-I,
vonWF
LPLVogel R
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Az értónus szabályozásának legjelentősebb útvonalai
Tousoulis et al., Heart 2005; 91: 353-358.
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Izolált/nyomás alá helyezett (perfundált) erek vizsgálata
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Furchgott, R., Zawadzki, J., “The Obligatory Role of Endothelial Cells in the Relaxation of Arterial
Smooth Muscle by Acetylcholine,” Nature, vol. 288, Nov. 27, 1980, pp. 373-376;
NOL-Arginine Nitrate/nitrite
O2
NADPH
NO synthase
Oxidized
Nitric oxide (NO) synthesis
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Furgchgott's Sandwich
Robert F Furchgott mutatta ki, hogy az acetilkolin által létrehozott vazodilatáció az
endotheliumtól függő. Az ú.n "sandwich" kísérlek segítségével bizonyította, hogy
dilatáció csak intakt endothelium mellett alakul ki.
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
L. Ignarro segítette az EDRF azonosítását
Louis Ignarro írta le, hogy az EDRF tágítja az ereket. Szintén ő határozta meg-
spektrális analízis segítségével- az anyag természetét és azonosította, hogy ez nem
más, mint az NO.
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Murad felfedezése: az enzimek aktivációja
Ferid Murad ismerte, hogy a nitroglicerin az érsimaizom relaxációját okozza. Amikor a guanylyl cikláz aktiválódik és nő a cGMP szintje bekövetkezik az izom relaxációja. Azt bizonyította, hogy a nitroglicerin NO felszabaduláson keresztül hat. NO gázt buborékoltatott olyan folyadékon keresztül, amelyben volt GC; és a ciklikus GMP szint emelkedett.
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Az endothelium által befolyásolt sejtek (bal oldalon) és az endothelium diszfunkció
következményei az agyban (balra).
Faraci F M Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011;300:H1566-
H1582
©2011 by American Physiological Society
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
An illustration depicting purposed access routes of materials across the endothelial cells of the blood-brain barrier (BBB). The pathways for cellular molecular movement from the
circulation across the BBB may include (a) paracellular aqueous pathway across tight junctions, (b) transcellular pathways including the lipophilic pathway, (c) transport proteins, (d)
receptor-mediated transcytosis, and (e) adsorptive transcytosis. Cytokine trafficking may occur via receptor-mediated transcytosis or possibly across disrupted tight junctions in the setting
of inflammation. Cytokine movement is thought to occur mainly in the blood-to-brain direction; however, in the blood-cerebrospinal fluid barrier, bulk flow movement may lead to cytokine
absorption into blood. Mononuclear cells may penetrate the BBB by a process of transcellular diapedesis, directly through the cytoplasm of the endothelial cells without tight junction
disruption. During proinflammatory conditions, tight junctions between endothelial cells may be disrupted allowing mononuclear cells to gain access from the blood to the brain via
paracellular routes, along with cytokines
•Neurology Research International 2012(2):561494
Az endotheliumon keresztül történő transzport
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Transport across brain endothelial cells can be divided into three distinct processes: internalization, sorting, and exocytosis. For simplicity, only transport from the luminal (apical) to the abluminal (basolateral) membrane is shown, but the same mechanisms may also occur for basolateral-to-apical trafficking. Internalization into brain endothelial cells can occur via caveolae, clathrin-dependent endocytosis, or clathrin-independent endocytosis pathways such asfast endophilin-mediated endocytosis (FEME) or clathrin-independent carriers/glycosylphosphatidylinositol-anchored protein-enriched endocytic compartment (CLIC/GEEC). Internalization pathways converge in the early
endosome network, which functions as an intracellular sorting station. Caveolae are thought to undergo transcytosis without fusion with early endosomes to promote transport of receptor-independent molecules (e.g., HRP, dextran, and albumin). Clathrin-coated vesicles (CCV) fuse with early endosomes after shedding the clathrin coat. From early endosomes, cargo can be transported via sorting tubules for transcytosis (e.g., Monovalent TfR and cation-independent mannose-6-phosphate receptor (CI-MPR) antibodies). Alternatively, endosomes mature into late endosomes and multi-vesicular bodies (MVB) which undergo fusion with lysosomes for cargo degradation (e.g., BivalentTfR antibody, IgG). The retrograde transport pathway can shuttle cargo (e.g., CI-MPR antibody) from lysosomes to the Golgi apparatus and early endosomes. Exocytosis occurs when the sorting/transport compartment fuses with theabluminal membrane and is the least characterized process during endothelial transcytosis. Sorting tubules can fuse directly with the abluminal membrane or they can fuse with an intermediate basolateral sorting endosome (BSE) prior to exocytosis, as observed for transcytosis in epithelial cells. From the Golgi, cargo exocytosis can occur directly by polarized secretion to the abluminal membrane or indirectly by transport to early endosomes and subsequentsorting into tubules. A subpopulation of MVBs is thought to promote transcytosis by fusing with the abluminal membrane and releasing cargo (e.g., FC5 antibody) bound to exosomes. Dotted lines reflect pathways or compartmentswhich have not been experimentally verified
Cellular and Molecular Life Sciences March 2019, Volume 76, Issue 6, pp 1081–1092
Az agyi endothel sejtek intracelluláris transzport útvonalai
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
The junctional proteins between cerebrovascular endothelial cells (Ecs) that are classified into two types: tight junctions (TJs), and adherent junctions (AJs). TJs are mainly composed of claudins, occludins and junction adhesion molecules; and vascular endothelial cadherin (VE-cadherin) is the main component of AJs. The TJs and AJs function together to seal the cleft between CECs and limit the hydrophilic molecules and blood cells entering the brain. The TJs seem to play the primary role in the sealing activity and the AJs are essential for the localization and stabilization of the TJs
Az agyi endothel sejteket összekapcsoló fehérjék
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Az endothel sejtek részt vesznek az „up-stream” vazodilatáció közvetítéséban
Microcirculation, Volume: 24, Issue: 3, First published: 30 December 2016, DOI: (10.1111/micc.12348)
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
eNOS is activated by Acetylcholine (ACh), bradykinin, shear stress, etc., and then catalyzes L-arginine to generate NO. It translates into vascular smooth muscle cells, reacts with guanylatecyclase (GC), and promotes the conversion of guanosine triphosphate (GTP) into cyclic guanosine monophosphate (cGMP), resulting in vascular smooth muscle relaxation and the CBF increase
Endothelium eredetű nitrogén oxide szintáz (eNOS) és szerepe az agyi értónus szabályozásában
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Az endothelium eredetű depolarizáció néhány lehetséges mechanizmusa.
Acta Physiologica, Volume: 219, Issue: 1, Pages: 22-96, First published: 26 December 2015, DOI: (10.1111/apha.12646)
Substances such as acetylcholine (Ach), bradykinin (BK) and substance P (SP), through the activation of M3‐muscarinic, B2‐bradykinin and NK1‐neurokinin receptor subtypes, respectively, and agents that increase
intracellular calcium, such as the calcium ionophore A23187, release endothelium‐derived hyperpolarizing factors. CaM, calmodulin; COX, cyclooxygenase; EET, epoxyeicosatrienoic acid; IP3, inositol
trisphosphate; GC, guanylate cyclase; NAPE, N‐acylphosphatidylethanolamine; NOS, NO synthase; , superoxide anions; PGI2, prostacyclin; P450, cytochrome P450 monooxygenase; R, receptor; X, putative
EDHF synthase. SR141716 is an antagonist of the cannabinoid CB, receptor subtype (CB1). Glibenclamide (Glib) is a selective inhibitor of ATP‐sensitive potassium‐channels (K+ ATP). Tetraethylammonium (TEA)
and tetrabutylammonium (TBA) are non‐specific inhibitors of potassium‐channels when used at high concentrations (>5 mm), while at lower concentrations (1–3 mm) these drugs are selective for calcium‐activated
potassium‐ channels (K+Ca2+). Iberiotoxin (IBX) is a specific inhibitor of large conductance K+Ca2+. Charybdotoxin (CTX) is an inhibitor of large conductance K+Ca2+ as well as of intermediate conductance
K+Ca2+(IK+Ca2+) and voltage‐dependent potassium channels. Apamin is a specific inhibitor of small conductance K+Ca2+ (SK+Ca2+). Barium (Ba2+), in the micromolar range, is a specific inhibitor of the inward
rectifier potassium channel (Kir). GAP 27 (an 11‐amino acid peptide possessing conserved sequence homology to a portion of the second extracellular loop of connexins), 18a‐glycyrrhetinic acid (aGA) and
heptanol are gap junction uncouplers.
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Endotheliális eredetű hiperpolarizáló faktor (EDHF)
• ACh, SP, Uridin trifoszfát (UTP), ADP az eNOS gátlása esetén is relaxálnak
• Hasonlóan a ciklooxigenáz (COX) gátlása után is létrejön a dilatáció - dilatátorprosztanoidok sem okozzák
• A simaizon sejtben hyperpolarizáció jön létre-amit a K+ csatornák megnyílása okoz
• EDRF lehet epoxieikozatetraénsavak (EET-k), endogén cannabinoid (anandamide), hydroxil gyökök, O2
- és K+
• Másik lehetőség a gap junctionon keresztül érvényesülő közvetlen hiperpolarizáció
• Az EET tűnik a legvalószínűbbnek-
• Az NO a nagyobb erekben- az EET-k a kisebb erekben hatnak
•
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Copyright ©2006 American Physiological Society
Andresen, J. et al. J Appl Physiol 100: 318-327 2006;
Az agyi artériák EDHF-által kiváltott dilatációja
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
-10
0
10
20
30
40
50
60
Az endothelium funkciójának gátlása (PDB) csökkenti az erek dilatációs
készségét
BK PDB
+BK
5% CO2
PDB+
5% CO2
OXIPDB+
OXI
*
**
3 M 0.1 M
Az é
rátm
érő
vá
lto
zá
ssa
(%
)
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
K1 K2 H
I2
Oxitocin hatására endothelium-függő vazodilatáció jön létre, amely elfedi a simaizomra gyakorolt konstriktor hatást
*
I1
* *
* *
I4
* *
10-8 és 10-6 mol/L
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
A hypercapnia által okozott vazodilatáció endothelium függő és érzékeny az ischaemiára
Az a
laptó
l való
eltéré
s %
-ba
n
0
5
10
15
20
25
30
35
40
10% CO2
5% CO2
kontroll 1 hr 2 hr 4 hr
Ischaemia után
+
+
+*
*
*
+
+
+
Bari et al, Brain Res, (1998)
Az agyi erek endotheliuma-2019. szeptember 19.
Endothelium eredetű konstrikció
• A bazális dilatátor hatások hiánya (NO, PGI2, PGE2)
• Tromboxán A2 (TXA2), PGF2α
• Endothelin-1: főként patofiziológai szerepe van pl. TNF α , trombin , a shear stress hiánya stb. fokozza a termelését
• (nagy erekben szerotonin - indomethacin szenzitív vazokonstrikció)
• Egyensúly a konstriktor és dilatátor ágensek között
• Az NO elnyomja
Top Related