Farmaci ansiolitici
Farmaci ansiolitici
Alcool epoca imprecisata
Bromuri prima metà XIX secolo
Cloralio idrato, seconda metà XIX secolo
paraldeide
Barbiturici 1903
Meprobamati 1955
Benzodiazepine 1961
Ansiolitici non 1985
benzodiazepinici
Benzodiazepine
Leo Sternbach
La scoperta delle benzodiazepine
Benzodiazepine: dati epidemiologici (1)
Consumo sporadico e occasionale
• Stati Uniti 8%
• Europa 12%
• Italia 11.5%
Benzodiazepine: dati epidemiologici (2)
Durata dell’assunzione
• < di un mese 60%
• Da 1 a 6 mesi 15%
• Da 6 a 12 mesi 10-15%
• Oltre 1 anno (consumatori cronici) 10-15%Oltre 1 anno (consumatori cronici) 10-15%
Benzodiazepine: dati epidemiologici (3)
Consumo più frequente
• Sesso femminile
• Anziani
• Soggetti con disturbi psichiatrici ed organici cronici
Benzodiazepine: classificazione
Classificazione• IN BASE ALLA STRUTTURA CHIMICA
• IN BASE ALL’ATTIVITA’ CLINICA
• IN BASE ALLA DURATA D’AZIONE
- BDZ a durata d’azione lunga (emivita > 48 ore) - BDZ a durata d’azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore) - BDZ a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore) - BDZ a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore)
Classificazione chimica delle benzodiazepine
Nitro-BDZ
Flunitrazepam
Nitrazepam
Oxazepam-simili
Lorazepam
Lormetazepam
Oxazepam
Temazepam
Tieno-BDZ
Brotizolam
Clotiazem
Pronordiazepam-simili
Bromazepam
Clobazam
Clordesmetildiazepam
Diazepam
Flurazepam
Ketazolam
Prazepam
Quazepam
Triazolo-BDZ
Alprazolam
Triazolam
Classificazione clinica
Benzodiazepine ansiolitiche
- AlprazolamAlprazolam
- BromazepamBromazepam
- ClordesmetildiazepamClordesmetildiazepam
- DiazepamDiazepam
- LorazepamLorazepam
- OxazepamOxazepam
- PrazepamPrazepam
Benzodiazepine ipnoinducenti
- Brotizolam
- Etizolam
- Flunitrazepam
- Flurazepam
- Quazepam
- Temazepam
- Triazolam
Classificazione farmacocinetica delle benzodiazepine (emivita plasmatica)
• Benzodiazepine a durata d’azione lunga (emivita > 48 ore)
- diazepam, clordesmetildiazepam
• Benzodiazepine a durata d’azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore)
- flunitrazepam
• Benzodiazepine a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore)
- lorazepam, oxazepam, alprazolam
• Benzodiazepine a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore)
- triazolam, brotizolam- triazolam, brotizolam
Farmacocinetica delle benzodiazepine
ASSORBIMENTO: rapido e completo dopo somministrazione orale
DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle
proteine plasmatiche (85-95%)
METABOLISMO: epatico (demetilazione ed idrossilazione, coniugazione
con acido glucuronico) con formazione di metaboliti attivi
ESCREZIONE: prevalentemente renale
Liposolubilità delle benzodiazepine
Metabolismo delle benzodiazepine
Emivita plasmatica delle benzodiazepine e dei loro metaboliti attivi
Farmaco Emivita (ore) Metaboliti attivi Emivita (ore)
Alprazolam
Bromazepam
Brotizolam
Clobazam
Clonazepam
Desmetildiazepam
Diazepam
Flunitrazepam
Flurazepam
Lorazepam
Lormetazepam
Midazolam
Nitrazepam
Oxazepam
Prazepam
Temazepam
Triazolam
6-20
10-20
4-7
10-30
20-40
40-130
20-60
15-30
20-30
8-24
9-15
2-3
15-40
5-15
profarmaco
8-15
2-5
Desmetilclobazam
Oxazepam
Desmetildiazepam
Desmetilflunitrazepam
Desalchilflurazepam
Desmetildiazepam
35-45
5-15
40-150
25-30
40-100
40-150
• Biosintesi e catabolismo acido glutammico
glutammato decarbossilasi (GAD)
GABA GABA-transaminasi
semialdeide succinica + acido glutammico ciclo di Krebs semialdeide succinico deidrogenasi
acido succinico GABA
Sistema GABAergico
Sistema GABAergico
Benzodiazepine e sistema gabaergico: recettore GABA-A
AGONISTI benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirroloni
AGONISTI INVERSI beta-carboline ANTAGONISTI flumazenil
Recettori delle benzodiazepine
BZ1 o 1 centrale
BZ2 o 2 centrale
BZ3 o 3 periferico
Ipnoinducenti non benzodiazepinici
Agonisti dei recettori BZ1 o 1
• Zolpidem
• Zopiclone
• Zaleplon
Benzodiazepine: meccanismo d’azione
• Meccanismo d’azione
Azione sul complesso macromolecolare Recettore GABA-A/Recettore benzodiazepinico/Canale per il cloro
1) si legano a recettori specifici: “recettori delle BDZ”
2) l’interazione delle BDZ con il proprio recettore facilita il legame del GABA con il suo recettore
3) l’interazione del GABA col suo recettore determina l’apertura dei canali del cloro
Effetti farmacologici delle benzodiazepine
• Azione ansiolitica
• Azione sedativa
• Azione miorilassante
• Azione anticonvulsivante
Effetti indesideratiEffetti indesiderati
• sedazionesedazione
• asteniaastenia
• diminuzione performance psicomotoria e cognitivadiminuzione performance psicomotoria e cognitiva
• effetti residui o “hangover” effetti residui o “hangover”
• confusione mentale (anziano)confusione mentale (anziano)
• effetti paradossi (irrequietezza psicomotoria, eccitamento effetti paradossi (irrequietezza psicomotoria, eccitamento
ipomaniacale)ipomaniacale)
• amnesia anterograda amnesia anterograda
IntossicazioneIntossicazione
• Astenia muscolare ed alterazione dello stato di vigilanza (da sonnolenza Astenia muscolare ed alterazione dello stato di vigilanza (da sonnolenza lieve fino a coma)lieve fino a coma)
• Rallentamento globale delle funzioni psichiche e motorie (forme lievi)Rallentamento globale delle funzioni psichiche e motorie (forme lievi)
• Stato comatoso con depressione respiratoria ed ipotensione (forme Stato comatoso con depressione respiratoria ed ipotensione (forme gravi)gravi)
• Potenzialmente fatale in caso di concomitante assunzione di bevande Potenzialmente fatale in caso di concomitante assunzione di bevande alcooliche o altri psicofarmaci alcooliche o altri psicofarmaci
• Possibile uso dell’antagonista recettoriale flumazenilPossibile uso dell’antagonista recettoriale flumazenil
Sindrome da brusca sospensione di benzodiazepineSindrome da brusca sospensione di benzodiazepine
AnsiaInsonniaIrritabilitàCefaleaPalpitazioniTremore
Sintomi comuni
Dolori muscolariVomitoFotofobiaFonofobia
ConvulsioniSintomi psicotici
Sintomi meno comuni
Sintomi rari
Sindrome d’astinenza o da sospensione
Fattori di rischio
• durata del trattamento• dosaggi elevati• storia di dipendenza da altre sostanze• fattori non farmacologici (personalità, stile di vita, ecc.)
Prevenzione
• limitare nel tempo la durata del trattamento• utilizzare la dose minima efficace• evitare la prescrizione di BDZ in pazienti già dipendenti da altre
sostanze • in caso di interruzione del trattamento, ridurre progressivamente la
dose
Uso in particolari condizioni
• Gravidanza e periodo perinatale
• Anziani
• Malattie epatiche
Tollerabilità e sicurezza delle BDZ nell’anzianoTollerabilità e sicurezza delle BDZ nell’anziano
• Sedazione eccessivaSedazione eccessiva
• Tossicità cerebellareTossicità cerebellare
• Riduzione delle prestazioni psicomotorieRiduzione delle prestazioni psicomotorie
• Riduzione delle prestazioni cognitiveRiduzione delle prestazioni cognitive
• Rischio di cadute con fratture del femore Rischio di cadute con fratture del femore
Effetti indesiderati più frequenti nella popolazione anzianaEffetti indesiderati più frequenti nella popolazione anziana
BDZ AlcoolBarbituriciciTricicliciAntipsicoticiAntiistaminici
+
Sinergismo farmacodinamico con potenziamento dell’effetto sedativo e rischio
di depressione cardiorespiratoria
Interazioni farmacodinamiche delle BDZ
IndicazioniIndicazioni
Indicazioni principali
Disturbi d’ansia
Insonnia
Altre indicazioni
Convulsioni
Spasticità
Sindromi astinenziali
Preanestesia e procedure diagnostiche
Disturbi d’ansiaDisturbi d’ansia
• Disturbo d’ansia generalizzato (GAD)Disturbo d’ansia generalizzato (GAD)
• Disturbo da attacchi di panico (DAP)Disturbo da attacchi di panico (DAP)
• Fobia socialeFobia sociale
• Disturbo post-traumatico da stressDisturbo post-traumatico da stress
• Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)
Ansiolitici non
benzodiazepinici
Buspirone
• Primo ansiolitico non benzodiazepinico per il GAD
• Approvato dalla FDA nel 1986
• Meccanismo d’azione - parziale agonismo per i recettori 5-HT1A
• Vantaggi - azione ansiolitica, non induce dipendenza
• Svantaggi - lenta comparsa dell’effetto terapeutico
- breve emivita
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