FACULTEIT FARMACEUTISCHE
WETENSCHAPPEN
Vakgroep Farmaceutische Zorg
Academiejaar 2013 – 2014
ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP: IMPACT OP
BEHANDELING VAN STAPHYLOCOCCUS AUREUS
BACTERIËMIE EN CANDIDEMIE IN HET UZ GENT
Andreas CAPIAU
Eerste Master in de Farmaceutische Zorg
Promotor
Prof. Dr. Apr. A. Somers
Commissarissen
Prof. Dr. S. Callens
Prof. Dr. Apr. C. Vervaet
Begeleider
Apr. F. Buyle
FACULTEIT FARMACEUTISCHE
WETENSCHAPPEN
Vakgroep Farmaceutische Zorg
Academiejaar 2013 – 2014
ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP: IMPACT OP
BEHANDELING VAN STAPHYLOCOCCUS AUREUS
BACTERIËMIE EN CANDIDEMIE IN HET UZ GENT
Andreas CAPIAU
Eerste Master in de Farmaceutische Zorg
Promotor
Prof. Dr. Apr. A. Somers
Commissarissen
Prof. Dr. S. Callens
Prof. Dr. Apr. C. Vervaet
Begeleider
Apr. F. Buyle
Auteursrecht
“De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar
te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de
beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting
uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze masterproef.”
3 juni 2014
Promotor Auteur
Prof. Dr. Apr. A. Somers Andreas Capiau
Samenvatting
In het kader van een Antimicrobial Stewardship programma werd in januari 2011 in het
UZ Gent een Multidisciplinair Infectie Team (MIT) opgericht bestaande uit medisch
microbiologen, infectiologen en ziekenhuisapothekers. Dagelijks bespreekt het MIT patiënten
(≥ 18 jaar) met een infectie die verblijven op een niet-intensieve zorg afdeling. De
behandeling wordt geëvalueerd en er wordt een multidisciplinair advies geformuleerd naar de
behandelende arts toe. Eén van de doelstellingen van het MIT is het optimaliseren van de
behandeling van bloedstroominfecties. In deze masterproef werd getracht de impact van het
MIT te evalueren op de behandeling van 2 bloedstroominfecties die geassocieerd zijn met een
hoge morbiditeit en mortaliteit, nl. Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) en candidemie.
Vanuit het MIT werd afgesproken om patiënten met een SAB prospectief op te volgen. In
de praktijk werd vastgesteld dat dit niet adequaat werd toegepast. In deze masterproef werd
het prospectief design op een andere manier ingevuld en werden patiënten intensiever
opgevolgd. De behandeling werd zowel voor de retro- als de prospectieve groep geëvalueerd
aan de hand van 3 kwaliteitsindicatoren, nl. (1) minstens 10 dagen IV antibiotica, (2)
katheterverwijdering binnen de 10 dagen en (3) echocardiografie binnen de 10-14 dagen.
Voor wat betreft de retrospectieve groep (N=12) waren de resultaten respectievelijk 83.3%,
50.0% en 27.7%. Voor de prospectieve groep (N=7) was de congruentie met de richtlijn
respectievelijk 100.0%, 83.3% en 66.7%. De resultaten suggereren dat een intensiever
prospectief design een positieve impact heeft op de behandeling van SAB. Deze resultaten
waren niet statistisch significant verschillend omdat de studiepopulaties eerder klein waren en
de power van de studie daardoor laag was.
Voor de evaluatie van candidemieën werden retrospectief (N=37) 4 kwaliteitsindicatoren
beoordeeld, namelijk (1) minimaal 14 dagen antifungale therapie, (2) katheterverwijdering
binnen de 10 dagen, (3) een oogfundus binnen de 10-14 dagen en (4) een echocardiografie
binnen de 10-14 dagen. De percentages in deze studie bedroegen respectievelijk 64.3%,
85.7%, 12.1% en 15.2%. Hieruit kan besloten worden dat meer aandacht besteed moet
worden aan een adequate therapieduur enerzijds en vooral aan het uitvoeren van een
oogfundus en een echocardiografie binnen het correcte tijdsinterval anderzijds. Bij de
meerderheid werden de adviezen van het MIT opgevolgd en waren de antifungale middelen
geïndiceerd. Verder werd vastgesteld dat fluconazole bij 53.6% foutief werd opgeladen. Naar
aanleiding van deze resultaten werden een aantal praktische aanbevelingen voorgesteld.
Algemeen kan besloten worden dat het MIT een belangrijke bijdrage levert voor een
adequate behandeling van deze twee bloedstroominfecties.
DANKWOORD
In de eerste plaats bedank ik mijn promotor, prof. dr. apr. A. Somers, voor het mogelijk
maken van deze masterproef in de ziekenhuisapotheek van het Universitair Ziekenhuis Gent,
het toekennen van mijn thesisonderwerp en de nalezing ervan. In het bijzonder gaat mijn dank
uit naar mijn begeleider, apr. F. Buyle, voor zijn vele tips, opmerkingen en suggesties en
vooral om mij vol enthousiasme te laten kennismaken met de boeiende en uiteenlopende taken
en functies van een ziekenhuisapotheker. Ik wens ook een speciaal dankwoord te richten aan
dr. J. Boelens voor de rondleiding in het laboratorium bacteriologie van het UZ Gent, het
aanbrengen van patiëntengegevens en om mij steeds verder op weg te helpen. Prof. dr. D.
Vogelaers en prof. dr. J. Decruyenaere dank ik voor hun tijd om samen met mij een aantal
patiëntendossiers te overlopen. Ik dank alle leden van het Multidisciplinair Infectie Team en
de antibioticabeleidsgroep om mij toe te laten de vergaderingen bij te wonen en de kans die ik
kreeg om zelf patiënten aan te brengen. Verder wens ik een speciaal dankwoord te richten
aan alle personeelsleden van de ziekenhuisapotheek en in het bijzonder aan apr. J. De
Keulenaere, apr. S. Deryckere, apr. K. Vermis en alle ZAIO’s om de patiënten uit de
prospectieve studie mee op te volgen op het MIT. Tenslotte wil ik mijn ouders bedanken voor
hun steun gedurende mijn gehele studieperiode.
Allen, van harte bedankt.
Inhoudsopgave
1. INLEIDING ...................................................................................................................... 1
1.1. ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP ........................................................................ 1
1.1.1. BAPCOC ............................................................................................................. 2
1.1.2. Multidisciplinair Infectie Team (MIT) ............................................................. 3
1.2. STAPHYLOCOCCUS AUREUS BACTERIËMIE ...................................................... 4
1.2.1. Bloedstroominfecties .......................................................................................... 4
1.2.2. Incidentie en mortaliteit ..................................................................................... 5
1.2.3. Methicilline gevoeligheid ................................................................................... 6
1.2.4. Kwaliteitsindicatoren ......................................................................................... 8
1.2.5. Therapie .............................................................................................................. 9
1.3. CANDIDEMIE .......................................................................................................... 12
1.3.1. Incidentie en mortaliteit ................................................................................... 12
1.3.2. Therapie ............................................................................................................ 12
1.3.3. Richtlijn UZ Gent ............................................................................................. 14
2. OBJECTIEVEN ............................................................................................................. 17
3. METHODEN .................................................................................................................. 18
3.1. STAPHYLOCOCCUS AUREUS BACTERIËMIE .................................................... 18
3.1.1. Studiedesign en datacollectie ........................................................................... 18
3.1.2. Statistische analyse ........................................................................................... 19
3.2. CANDIDEMIE .......................................................................................................... 19
3.2.1. Studiedesign en datacollectie ........................................................................... 19
3.2.2. Beschrijvende analyse ...................................................................................... 20
3.2.3. Kostenberaming ............................................................................................... 20
4. RESULTATEN ............................................................................................................... 21
4.1. STAPHYLOCOCCUS AUREUS BACTERIËMIE .................................................... 21
4.1.1. Patiëntkarakteristieken ................................................................................... 21
4.1.2. Antibioticumbeleid ........................................................................................... 22
4.1.3. Katheterbeleid .................................................................................................. 23
4.1.4. Echocardiografie .............................................................................................. 24
4.2. CANDIDEMIE .......................................................................................................... 26
4.2.1. Patiëntkarakteristieken ................................................................................... 26
4.2.2. Antifungale therapie ........................................................................................ 27
4.2.3. Katheterbeleid .................................................................................................. 30
4.2.4. Oogfundus ......................................................................................................... 31
4.2.5. Echocardiografie .............................................................................................. 32
5. DISCUSSIE ..................................................................................................................... 33
5.1. STAPHYLOCOCCUS AUREUS BACTERIËMIE .................................................... 33
5.1.1. Antibioticumbeleid ........................................................................................... 33
5.1.2. Katheterbeleid .................................................................................................. 34
5.1.3. Echocardiografie .............................................................................................. 35
5.1.4. Evolutie behandeling SAB in het UZ Gent .................................................... 37
5.1.5. Vergelijking met literatuur ............................................................................. 38
5.2. CANDIDEMIE .......................................................................................................... 39
5.2.1. Antifungale therapie ........................................................................................ 40
5.2.2. Katheterbeleid .................................................................................................. 43
5.2.3. Oogfundus ......................................................................................................... 43
5.2.4. Echocardiografie .............................................................................................. 44
5.2.5. Vergelijking met literatuur ............................................................................. 44
5.3. STERKTES EN BEPERKINGEN VAN DE STUDIES ........................................... 45
5.4. SAMENVATTING AANBEVELINGEN ................................................................ 46
6. CONCLUSIE .................................................................................................................. 48
7. LITERATUURLIJST .................................................................................................... 50
8. ADDENDA ....................................................................................................................... A
8.1. ADDENDUM 1: RICHTLIJN SAB ........................................................................... A
8.2. ADDENDUM 2: RICHTLIJN CANDIDEMIE ......................................................... D
8.3. ADDENDUM 3: REGISTRATIEFORMULIER SAB .............................................. K
8.4. ADDENDUM 4: REGISTRATIEFORMULIER CANDIDEMIE ............................. M
8.5. ADDENDUM 5: GOEDKEURING ETISCH COMITE ........................................... O
8.6. ADDENDUM 6: VERSLAG FRANQUI-LECTURES PROF CROMMELIN ......... Q
Lijst met gebruikte afkortingen
ABG Antibioticabeleidsgroep
BAPCOC Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee
BSI Bloedstroominfecties
C. albicans Candida albicans
C. glabrata Candida glabrata
C. krusei Candida krusei
C. lusitaniae Candida lusitaniae
C. parapsilosis Candida parapsilosis
C. tropicalis Candida tropicalis
CA-infecties Community-acquired infecties
CAP Community-acquired pneumonia
CNS Coagulase negatieve Staphylococcen
CV katheter Centraal veneuze katheter
EARSnet European Antimicrobial Resistance Surveillance Network
EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System
ECDC European Centre for Disease Prevention and Control
EPD Elektronisch patiëntendossier
ESCMID European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
HA-infecties Hospital-acquired infecties
HC Hemocultuur
IDSA Infectious Diseases Society of America
IE Infectieuze endocarditis
IV Intraveneus
IZ Intensieve zorg
KB Koninklijk Besluit
MFC Medisch Farmaceutisch Comité
MIT Multidiscipliniair Infectie Team
MOS Medicatie order set
MRSA Methicilline resistente Staphylococcus aureus
MSSA Methicilline sensitieve Staphylococcus aureus
PBP Penicillin binding protein
PO Per-oraal
RIZIV Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering
S. aureus Staphylococcus aureus
SAB Staphylococcus aureus bacteriëmie
SHEA Society for Healthcare Epidemiology of America
TEE Transoesofagale echocardiografie
TTE Transthoracale echocardiografie
UZ Gent Universitair Ziekenhuis Gent
1
1. INLEIDING
1.1. ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP
‘Antimicrobial Stewardship’ is een algemene term die wijst op een aantal interventies en
acties die ondernomen worden met als doel om enerzijds de medische problematiek van
patiënten met microbiologische infecties te verbeteren en anderzijds resistentie tegen
antimicrobiële middelen te verminderen en onnodige kosten te vermijden. Globaal hebben
deze interventies als doel antimicrobiële middelen meer oordeelkundig te gebruiken door te
kiezen voor het juiste geneesmiddel, de juiste dosis, de juiste therapieduur en de juiste
toedieningsweg. Concrete voorbeelden zijn het opstellen en toetsen van richtlijnen omtrent
een adequate behandeling van infecties, het opvolgen van verbruiken en resistenties en het
formuleren van consultadviezen naar de behandelende arts. Het hoofddoel van Antimicrobial
Stewardship is de onderliggende medische problematiek van de patiënt te verbeteren terwijl
tegelijkertijd het risico op onbedoelde gevolgen van gebruik verkleind wordt. Met onbedoelde
gevolgen van het antimicrobieel gebruik wordt onder meer bedoeld de toxiciteit van het
product, neveneffecten van het product en selectie van antimicrobieel resistente organismen.
Een tweede doel van Antimicrobial Stewardship is de kostprijs van de gezondheidszorg te
verlagen zonder daarbij de kwaliteit van de zorg te schaden. [1] [7]
IDSA (Infectious Diseases Society of America) en SHEA (Society for Healthcare
Epidemiology of America) stelden in 2011 richtlijnen op die bestonden uit op evidentie
gebaseerde aanbevelingen. [2]
Het doel was om aan de hand van deze richtlijnen een
Antimicrobial Stewardship programma in de praktijk toe te passen en zo de kwaliteit van de
gezondheidszorg te verhogen. Deze richtlijnen stellen dat een antibioticabeleidsgroep (ABG)
multidisciplinair moet zijn en minimaal moet bestaan uit een infectioloog, een medisch
microbioloog en een klinische apotheker. Er bestaan verschillende types van interventies in
Antimicrobial Stewardship. De meeste evidentie bestaat er enerzijds voor een prospectieve
audit van het antimicrobieel gebruik met directe interactie en feedback aan de voorschrijvende
arts en anderzijds voor restrictie van formularia en ‘pre-autorisatie’. Bij pre-autorisatie moet
een arts eerst toestemming hebben van een gespecialiseerd infectioloog vooraleer hij een
bepaald antibioticum mag voorschrijven. Minder evidentie bestaat er voor de volgende
interventies: educatie, richtlijnen en klinische pathways, de-escalatie van de therapie, dosis
optimalisatie en overstap van parenterale naar orale toediening. De minste evidentie bestaat er
voor combinatietherapie, antibioticum voorschrift met motivatie en zogenaamde
2
‘antimicrobial cycling’ waarbij geroteerd wordt in gebruik van verschillende klassen
antibiotica. [2]
In 2013 publiceerde ‘The Cochrane Library’ een review over de interventies die bedoeld
zijn om het voorschrijfgedrag van antibiotica voor gehospitaliseerde patiënten te verbeteren.
Er werd een meta-analyse uitgevoerd waarbij interventies werden vergeleken met enerzijds
een restrictief en anderzijds een persuasief element. Persuasieve interventies adviseren artsen
en geven hen feedback hoe ze best antibiotica voorschrijven. Restrictieve interventies gaan
iets verder: er zijn limieten voor het voorschrijven van bepaalde antibiotica, een arts heeft
bijvoorbeeld eerst goedkeuring nodig van een gespecialiseerde infectioloog om het
antibioticum te mogen voorschrijven. Deze meta-analyse toonde aan dat restrictieve
interventies sneller werken dan persuasieve en daardoor hebben restrictieve interventies de
voorkeur wanneer snel een interventie vereist is. Na verloop van tijd is er echter geen
significant verschil tussen beide soorten interventies. [3]
1.1.1. BAPCOC
In 1999 heeft het Belgisch Ministerie van Volksgezondheid de ‘Belgian Antibiotic Policy
Coordination Committee’, kortweg BAPCOC, opgericht (KB van 26 april 1999). Deze
Commissie bestaat uit verschillende werkgroepen zoals de werkgroep ‘Ambulante praktijk’,
‘Ziekenhuis-geneeskunde’, ‘Diergeneeskunde’, ‘Ziekenhuishygiëne’… De voornaamste
doelstellingen van BAPCOC zijn het (1) verantwoord gebruik van antibiotica bij mens én dier
te bevorderen, (2) informatie te verstrekken over een juiste aanpak bij infecties en (3)
ziekenhuishygiëne te verbeteren. Tevens tracht men (4) de antibioticaconsumptie te
verminderen omdat dit een belangrijke factor is in het ontstaan van antimicrobiële resistentie.
BAPCOC focust niet alleen op de humane sector maar ook op de veterinaire sector daar beide
ecosystemen antibioticaresistentie beïnvloeden. [4] [5]
BAPCOC zette verschillende nationale campagnes op touw om antibiotica juist en meer
oordeelkundig te laten gebruiken en betere handhygiëne in ziekenhuizen te verzekeren. [6] [7]
Verder publiceerde BAPCOC verschillende klinische richtlijnen en bood ze ondersteuning om
zogenaamde ‘antibioticabeleidsgroepen’ (ABG) op te richten in alle Belgische ziekenhuizen.
1.1.1.1. Antibioticabeleidsgroep
In 2002 werd een proefproject opgestart waarbij ABGs in 36 ziekenhuizen werden
opgericht. Een ABG vervult een belangrijke adviserende rol naar het ziekenhuis toe met
3
betrekking tot het verantwoord gebruik van antimicrobiële geneesmiddelen en toezicht op
resistente kiemen. Het proefproject werd geëvalueerd en wegens gunstige resultaten
uitgebreid in juli 2007 tot alle 112 acute zorg ziekenhuizen en de 4 chronische zorg
ziekenhuizen met meer dan 150 bedden. [8]
Het jaarlijks budget dat hiervoor wordt
uitgetrokken bedraagt 3.61 miljoen euro. BAPCOC ondersteunt deelnemende ziekenhuizen
door het organiseren van specifieke trainingen, nationale studiedagen, nationaal toezicht op
antibioticaverbruik enzovoort. [6]
Ook in het Universitair Ziekenhuis Gent (UZ Gent) werd in 2002 vanuit het Medisch
Farmaceutisch Comité (MFC) een ABG opgericht als onderdeel van het pilootproject van
BAPCOC. De minimale samenstelling en taken van dergelijke ABGs werden vastgelegd in
een Koninklijk Besluit van 12 februari 2008. De ABG moet minimaal bestaan uit een
infectioloog, een medisch microbioloog en een ziekenhuisapotheker. In het UZ Gent bestaat
de ABG verder ook nog uit pediaters, ziekenhuishygiënisten, intensivisten, orthopedisten,
hematologen, pneumologen en artsen van abdominale heelkunde. De ABG ontwikkelt onder
andere antibiotica formularia en klinische richtlijnen voor antibioticatherapie. Het organiseert
ook zelf initiatieven om het langdurig, verkeerd of overmatig gebruik van antibiotica te
vermijden en zorgverleners specifiek te trainen. Ook voert de ABG een audit uit van de
medische praktijk waarbij feedback wordt gegeven aan de voorschrijvers. De ABG moet ook
toezien op het lokaal antibioticaverbruik en microbiële resistentie. Jaarlijks moet een rapport
over de uitgevoerde activiteiten en het verbruik van antimicrobiële middelen worden
overgemaakt aan BAPCOC. [9]
1.1.2. Multidisciplinair Infectie Team (MIT)
In het UZ Gent werd in het kader van een Antimicrobial Stewardship programma op 1
januari 2011 een Multidisciplinair Infectie Team (MIT) opgericht. Het MIT bestaat uit
medisch microbiologen, infectiologen en ziekenhuisapothekers. Dagelijks wordt de therapie
van patiënten met een infectie, gehospitaliseerd op een niet-intensieve zorg afdeling en ouder
dan 18 jaar, besproken door het MIT en wordt een multidisciplinair advies geformuleerd naar
de behandelende arts toe. Hierbij wordt rekening gehouden met de principes van
Antimicrobial Stewardship.
Eén van de doelstelling van het MIT is een betere en meer adequate aanpak te voorzien
van bloedstroominfecties (BSI). In deze masterproef trachten we de impact van een
Antimicrobial Stewardship programma, meer specifiek van het MIT, te evalueren op de
4
behandeling van 2 bloedstroominfecties die geassocieerd zijn met een belangrijke mortaliteit,
namelijk Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) en candidemie. In wat volgt wordt dieper
ingegaan op deze twee onderwerpen.
1.2. STAPHYLOCOCCUS AUREUS BACTERIËMIE
Staphylococcus aureus (S. aureus) behoort tot de familie van de Staphylococcaceae en
is een facultatief anaerobe Gram-positieve coc die karakteristiek voorkomt onder de vorm van
een druiventros. Net zoals alle andere Staphylococcus spp. is S. aureus een conditioneel
pathogeen. Het veroorzaakt namelijk enkel ziekte onder bepaalde condities, zoals het verlaten
van de normale commensale plaats of bij een verminderde weerstand. S. aureus is de op één
na belangrijkste verwekker van nosocomiale bloedstroominfecties wereldwijd. In het UZ
Gent worden 6% van de positieve bloedkweken geïdentificeerd als S. aureus. Men spreekt
van een Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) wanneer de aanwezigheid van S. aureus
wordt aangetoond in de bloedbaan. Patiënten met een SAB hebben een verhoogd risico op
strooihaarden of metastatische infecties. Zo is S. aureus de verwekker van endocarditis in
ongeveer 35% van de gevallen en zijn het voorkomen van splinterhemorragieën een typisch
kenmerk bij SAB. [10]
1.2.1. Bloedstroominfecties
Bloedstroominfecties of bacteriëmieën zijn geassocieerd met een belangrijke
morbiditeit en mortaliteit. Standaard maakt men het onderscheid tussen ‘hospital-acquired’
(HA) en ‘community-acquired’ (CA) bloedstroominfecties. Infecties die 48u na
ziekenhuisopname tot stand komen worden gedefinieerd als HA-infecties of ook nosocomiale
infecties genoemd. In totaal blijken 40 tot 60% van alle SABs HA te zijn. Infecties opgelopen
in de gemeenschap en die tot stand komen binnen de 48u na ziekenhuisopname worden
gedefinieerd als CA-infecties. Dikwijls maakt men binnen de CA-infecties nog eens
onderscheid tussen een traditionele ‘community-acquired’ groep en een ‘health care-
associated’ groep. Er bestaan verschillende definities voor deze laatste groep. Meestal bestaat
ze uit patiënten die gezondheidszorg (‘healthcare’) hebben gekregen binnen de 30 dagen
voorafgaand aan de bestudeerde infectie, patiënten die hemodialyse afhankelijk zijn, patiënten
die voor twee of meer dagen gehospitaliseerd werden gedurende de afgelopen 90 dagen en/of
patiënten die continu verbleven in een rust- en verzorgingstehuis. [11]
5
Figuur 1.1.: incidentie en mortaliteit van
SAB tussen 1981 en 2000 in Denemarken [13]
Verschillende wereldwijd uitgevoerde studies vanaf 1970 toonden aan dat de
incidentie van bloedstroominfecties ligt tussen 80 en 189 gevallen per 100 000 personen per
jaar. Men stelt vast dat dit incidentiecijfer de laatste jaren toeneemt. De drie belangrijkste
verwekkers van BSI zijn Escherichia coli, Staphylococcus aureus en Streptococcus
pneumoniae met een incidentie van respectievelijk 35, 25 en 10 per 100 000 personen per
jaar. De incidentie van BSI kan sterk verschillen tussen de regio’s onderling. Dit heeft te
maken met de mate waarin hemoculturen worden afgenomen, demografische verschillen en
verschillen in het voorkomen van risicofactoren tussen de regio’s. [12]
1.2.2. Incidentie en mortaliteit
In de Verenigde Staten en Canada
wordt de incidentie van SAB geschat op
20 tot 40 gevallen per 100 000 personen.
Men ziet dat de incidentie de laatste twee
decennia stijgt. Ook in Europa ziet men
een toenemende incidentie van SAB.
Studies toonden aan dat de incidentie van
SAB in Denemarken (voorgesteld in
Figuur 1.1.) tussen 1981 en 2000 steeg van
18 tot ongeveer 31 gevallen per 100 000 personen [13]
en in IJsland tussen 1995 en 2008 steeg
van 23 tot 29 gevallen per 100 000 personen. [14]
In 1999 bedroeg de incidentie in Ierland 25
gevallen per 100 000 personen [15]
en 26 gevallen per 100 000 personen in Zweden tussen
2003-2005. [16]
De mortaliteit van SAB varieert tussen 20
en 40%. Zoals voorgesteld in Figuren 1.1. en
1.2. is de mortaliteit in Denemarken gedaald
van 35% in 1981-1985 naar 22% in 1996-2000.
[13] In IJsland zag men een daling van 37% in
1995-1996 naar 27.9% in 2007-2008. [14]
Het
aantal overlijdens daalde echter niet omdat de
incidentie van SAB toenam. [11]
Figuur 1.2.: mortaliteit van SAB tussen
1995 en 2008 in IJsland [14]
6
Tak et al. [17]
publiceerde in 2013 een studie die de epidemiologie bestudeerde van S.
aureus en Coagulase negatieve Staphylococcen (CNS) in India. De studie werd uitgevoerd
tussen januari 2009 en juni 2011 en kwam tot de conclusie dat Staphylococcus spp. een
belangrijke oorzaak zijn van bloedstroominfecties en geassocieerd zijn met significante
mortaliteit en morbiditeit. Gedurende deze periode werden 10,509 bloedstalen afgenomen bij
2,938 patiënten. Enkel stalen van patiënten die positief waren voor S. aureus en/of CNS
werden opgenomen in de studie. Voor S. aureus waren dit 248 positieve stalen. Deze studie
vond een mortaliteit van 29% onder de patiënten met S. aureus bacteriëmie. Deze bevinding
bevestigt eerder gevonden resultaten in studies uitgevoerd door Conterno et al. (1998),
Kanafani et al. (2009) en Forsblom et al. (2011) die mortaliteitsratio’s vonden van 7 tot 39%.
Algemeen stelt men vast dat de incidentie van SAB en zijn complicaties toeneemt de
laatste jaren. Mogelijke verklaringen voor deze stijging zijn het toegenomen aantal invasieve
procedures, toegenomen aantal immuun-gecompromiteerde patiënten en toegenomen
resistentie van S. aureus aan de beschikbare antibiotica. [18]
Men maakt een onderscheid tussen S. aureus species die gevoelig zijn aan
methicilline, de zogenaamde methicilline sensitieve S. aureus (MSSA) en deze die resistent
zijn voor methicilline, de zogenaamde methicilline resistente S. aureus (MRSA).
Verschillende studies suggereerden een hogere mortaliteit bij patiënten waarbij het ging om
een MRSA bacteriëmie. Studies toonden echter ook aan dat MRSA infecties vaker
voorkwamen bij patiënten die algemeen zieker waren. [19]
Shurland et al. onderzocht
retrospectief 438 patiënten met SAB tussen 1995 en 2003 en kwam tot de conclusie dat
patiënten met MRSA-infecties anders dan pneumonie inderdaad een hogere mortaliteitsrisico
hebbben dan patiënten met MSSA-infecties anders dan pneumonie, onafhankelijk van de ernst
van de onderliggende medische problematiek. [19]
1.2.3. Methicilline gevoeligheid
MRSA is net zoals S. aureus een belangrijke verwekker van zowel nosocomiale als
community-acquired infecties. Methicilline kwam op de markt in 1960 als eerste semi-
synthetisch penicilline derivaat dat resistent was aan het beta-lactamase geproduceerd door
Staphylococcus spp. Echter, binnen het jaar na zijn introductie werd reeds resistentie
gerapporteerd in het Verenigd Koninkrijk. Deze resistentie wordt gemedieerd door productie
van een nieuw penicillin binding protein (PBP) met lagere bindingsaffiniteit voor alle beta-
7
Figuur 1.3.: percentage van S. aureus resistent aan methicilline in Europa in 2012 [21]
lactam antibiotica waaronder methicilline. Dit nieuwe PBP, ook gekend als PBP2a, wordt
gecodeerd door het mecA gen. [20]
Methicilline wordt in de praktijk niet meer gebruikt maar is
vervangen door de andere isoxazolylpenicillines zoals flucloxacilline. MRSA verwijst
algemeen naar resistentie tegen alle isoxazolylpenicillines.
In de decennia na de introductie van methicilline varieerde de prevalentie van MRSA tot
een vrij constante waarde, met een erg hoge piek in de jaren ‘90. In 1999 werd het European
Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) opgericht, nu beter bekend als het
European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARSnet). EARSnet houdt
toezicht op en rapporteert data over antimicrobiële resistentie in Europa. Specifiek is er veel
aandacht voor bloedstroominfecties waaronder MRSA bacteriëmie. In 2002 werden de eerste
data gerapporteerd en zag men dat MRSA een belangrijk en wijdverspreid probleem was.
Meer dan 25% van alle S. aureus infecties werden veroorzaakt door methicilline resistente
species. In de daarop volgende jaren bleef de prevalentie van MRSA hoog. ECDC (European
Centre for Disease Prevention and Control) richtte in 2007 een werkgroep op die zich
specifiek bezighoudt met het ontwerpen en implementeren van acties om MRSA onder
controle te krijgen in Europa. In 2008 rapporteerde EARSS voor het eerst dat meer Europese
8
landen een daling in de prevalentie van MRSA vertoonden dan een stijging. Echter toonde
datzelfde rapport aan dat in 1/3 van de Europese landen MRSA nog steeds meer dan 25%
uitmaakt van alle SABs. In 2010 zag men dat de prevalentie van MRSA in de meeste
Europese landen stabiliseerde of zelfs daalde. Echter, in 8 van de 28 Europese landen waren
nog steeds meer dan 25% van alle S. aureus species methicilline resistent. Het ging hier
vooral om landen in het zuiden en oosten van Europa.
De vele acties die ondernomen zijn om de prevalentie van MRSA te doen dalen, lijken dus
hun impact te hebben. De prevalentie blijft echter nog hoog tot zeer hoog in een aantal
Europese landen. MRSA moet daarom ook in de toekomst gezien worden als een groot
potentieel gevaar voor de volksgezondheid en inspanningen dienen gecontinueerd te worden.
Figuur 1.3. toont het percentage van MRSA in Europa in 2012. [20] [21] [22]
1.2.4. Kwaliteitsindicatoren
Om de kwaliteit van zorgprocessen te evalueren wordt gebruik gemaakt van
kwaliteitsindicatoren. Een kwaliteitsindicator wordt gedefinieerd als volgt: “een meetbaar
aspect van de geleverde zorg waarvoor evidentie en/of consensus bestaat dat het
representatief is voor de kwaliteit van de geleverde zorg op grond van wetenschappelijk
onderzoek of consensus tussen experten”. [23]
Er wordt een onderscheid gemaakt tussen externe en interne kwaliteitsindicatoren.
Externe kwaliteitsindicatoren worden gebruikt om de gezondheidszorg te vergelijken tussen
verschillende verzorgingsinstellingen op nationaal en internationaal niveau. Interne
kwaliteitsindicatoren worden aangewend bij het evalueren van de gezondheidszorg binnen
één verzorgingsinstelling. Donabedian classificeerde kwaliteitsindicatoren nog eens in
structuur-, proces- en uitkomstindicatoren. Structuurindicatoren evalueren de kwaliteit van
organisatorische middelen en structuren in de gezondheidszorg. Procesindicatoren meten de
kwaliteit van zorgprocessen in de gezondheidszorg. Uitkomstindicatoren zijn een maat voor
de resultaten die de gezondheidszorg opgeleverd heeft. [24]
1.2.4.1. ABS International
Het Europees project “ABS International – Implementing antibiotic strategies for
appropriate use of antibiotics in hospitals in member states of the European Union” ging in
september 2006 van start in 9 Europese lidstaten waaronder België. Dit project liep 2 jaar en
9
werd mede gefinancierd door de Europese Unie, DG Health en Consumer Protection. De
algemene doelen van dit project waren enerzijds het verder ontwikkelen van organisatorische
maatregelen teneinde een juister en verstandiger gebruik van antibiotica te bekomen en
anderzijds methoden te ontwikkelen om de geïmplementeerde antimicrobiële maatregelen te
evalueren. Specifiek werd een trainingsprogramma ontwikkeld voor zogenaamde ‘nationale
ABS trainers’ en werden standaardmodellen opgesteld omtrent antibioticaprofylaxe en
therapie. Tevens had dit project als doel kwaliteitsindicatoren met betrekking tot antibiotica te
ontwikkelen en deze te valideren. [25]
Er werden 48 structuurindicatoren geselecteerd en 11 procesindicatoren. Deze laatste
bestonden uit 4 antibioticaprofylaxe kwaliteitsindicatoren en 7 antibioticatherapie-indicatoren
met betrekking tot community acquired pneumonia (CAP), IV/PO switch en SAB. In deze
masterproef worden de 3 procesindicatoren voor SAB geëvalueerd. De eerste indicator betreft
het percentage patiënten die een echocardiografie ondergingen binnen de 10 dagen na
aanvang van community-acquired SAB. De tweede indicator heeft betrekking op het
percentage patiënten (bij wie bij aanvang van SAB een katheter aanwezig was) waarbij de
katheter binnen de 10 dagen na aanvang van SAB verwijderd werd. De derde indicator
evalueert het percentage patiënten, geïnfecteerd met een methicilline gevoelige kiem, die
minstens 10 dagen intraveneus (IV) beta-lactam antibiotica toegediend kregen. [26]
1.2.5. Therapie
In het UZ Gent werd door de ABG een richtlijn opgesteld omtrent de behandeling van
SAB. Algemeen zal men bij een sepsis met vermoeden van een Gram-positieve infectie een
hemocultuur (HC) afnemen en reeds onmiddellijk empirisch antibiotica toedienen. Indien
hemoculturen positief zijn voor S. aureus wordt een behandeling opgestart die steunt op drie
pijlers: een antibioticumbeleid, een katheterbeleid en het uitvoeren van een echocardiografie
ter uitsluiting van endocarditis. Behandeling van SAB is ook afhankelijk van het verloop
(ongecompliceerd of gecompliceerd). Men definieert een ongecompliceerd verloop als volgt:
(1) uitsluiting van endocarditis, (2) geen prothesen, (3) negatieve opvolgculturen die afgeprikt
werden na dag 2 en 4, (4) daling van de lichaamstemperatuur binnen de 72 uur na de start van
antibioticatherapie en (5) geen aanwijzingen in de richting van een metastatische infectie.
Indien aan één van volgende criteria niet voldaan wordt, spreekt men van een gecompliceerd
verloop. [27]
10
1.2.5.1. Antibioticumbeleid
Het is essentieel dat SAB gedurende minstens 10 dagen behandeld wordt met
intraveneuze antibiotica, zelfs wanneer bij de patiënt een gunstige klinische evolutie wordt
waargenomen. Het is namelijk zo dat wanneer te kort behandeld wordt, er een verhoogd risico
bestaat op complicaties zoals strooi-infecties. [27]
De antibioticatherapie moet steeds individueel afgestemd worden op de patiënt. Men
dient rekening te houden met de gevoeligheid van de kiem voor het antibioticum, de bron van
de infectie en het al of niet aanwezig zijn van strooi-infecties zoals endocarditis. Ook de
algemene gezondheidstoestand van de patiënt en eventuele allergieën of intoleranties voor het
antibioticum zijn meebepalend voor de keuze van de therapie. [28]
Bij vermoeden van een Gram-positieve infectie wordt aangeraden onmiddellijk
empirisch te starten met antibioticatherapie. Meestal start men met beta-lactam antibiotica.
Vancomycine wordt soms geassocieerd indien het gaat om patiënten die ernstig ziek zijn of
een verhoogd risico hebben voor MRSA-infecties.
Men baseert zich op de richtlijnen van ‘the Sanford Guide to Antimicrobial Therapy
2012-2013’ [29]
om de antibacteriële therapie te bepalen. In geval van een methicilline
sensitieve Staphylococcus aureus (MSSA) wordt aanbevolen te starten met
isoxazolylpenicillines, meestal flucloxacilline (Floxapen®). Indien bij de patiënt reeds IgE-
gemedieerde allergie voor penicillines werd vastgesteld, wordt overgeschakeld naar
vancomycine (Vancocin®) of linezolid (Zyvoxid®). In geval van een methicilline resistente
Staphylococcus aureus (MRSA) zijn isoxazolylpenicillines niet werkzaam en kiest men voor
een glycopeptide zoals vancomycine of een oxazolidinone zoals linezolid.
1.2.5.2. Katheterbeleid
Intraveneuze katheters worden heel vaak gebruikt in het ziekenhuis. Soms
veroorzaken ze echter complicaties zoals bloedstroominfecties. Het is dan essentieel om de
katheter te verwijderen om verdere schade te vermijden. Bij het katheterbeleid maakt men een
onderscheid tussen perifeer of centraal veneuze katheters enerzijds en permanente katheters of
intravasculair devices anderzijds. Bij SAB dient steeds de katheter of het device verwijderd te
worden en dient de patiënt gedurende minimum 14 dagen behandeld te worden met een
systemisch antibioticum. In geval van een gecompliceerd verloop kan het zelfs nodig zijn om
11
de antibioticatherapie verder te zetten voor 4 tot zelfs 8 weken, bijvoorbeeld in geval van
osteomyelitis. Indien echter omwille van contra-indicaties het niet mogelijk is de katheter of
het device te verwijderen dient men 4 weken te behandelen met een systemisch antibioticum
aangevuld met een ‘antibioticum lock’ therapie. Deze antibioticum lock techniek werd
ontwikkeld eind jaren ‘80. Deze techniek zorgt ervoor dat een hoog geconcentreerde
antibioticum oplossing, hier vancomycine, voor een welbepaalde tijd aanwezig blijft in het
katheterlumen door de oplossing te combineren met een anti-coagulans, meestal heparine. Op
die manier tracht men de katheter te steriliseren. [30] [31]
1.2.5.3. Echocardiografie
Infectieuze endocarditis (IE) kan optreden als een complicatie van SAB. De frequentie
hievan varieert van 5 tot zelfs 65%. [31]
Om IE op te sporen wordt aanbevolen een
echocardiografie uit te voeren. Kaasch et al. stelden 6 criteria op die moeten geëvalueerd
worden om het risico op IE in te schatten en bijgevolg de nood aan het uitvoeren van een
echocardiografie te bepalen bij patiënten met een nosocomiale SAB. Deze 6 risicofactoren
zijn (1) positieve bloedculturen, (2) bacteriëmie die langer aanhoudt dan 4 dagen, (3)
aanwezigheid van een permanent intracardiaal device, (4) hemodialyse afhankelijkheid, (5)
spinale infectie en (6) nonvertebrale osteomyelitis. [10]
Transthoracale echocardiografie (TTE) zou minder gevoelig zijn dan transoesofagale
echocardiografie (TEE) voor het diagnosticeren van endocarditis. Het is echter wel zo dat een
TTE gemakkelijker uit te voeren is dan een TEE en beter verdragen wordt door de patiënt.
Een echocardiografie moet minstens één keer binnen de 2 weken na de diagnose van SAB
uitgevoerd worden. Bij klinisch vermoeden van endocarditis wordt aangeraden om de
echocardiografie zo snel mogelijk uit te voeren, indien er geen verdachte kliniek is, wordt
gewacht tot 10 – 14 dagen na opstart van antibioticatherapie. Het is belangrijk om de
echocardiografie niet te vroeg te plannen omdat dit zou kunnen leiden tot vals negatieve
resultaten. Om latente endocarditis te kunnen uitsluiten is het noodzakelijk dat een
echocardiografie wordt uitgevoerd vooraleer de antibacteriële therapie gestaakt wordt. Het
voorkomen van een aantal risicofactoren maken dat een echocardiografie sneller moet
uitgevoerd worden teneinde endocarditis te kunnen uitsluiten. Voorbeelden van dergelijke
risicofactoren zijn persisterende koorts of bacteriëmie, community-acquisition, klepprothesen
en abnormaliteiten, onderliggende hartziekte, voorgeschiedenis van endocarditis, ongekende
bron of onverwijderde bron en IV druggebruik. Indien via echocardiografie de diagnose van
12
endocarditis of andere strooi-infecties wordt gesteld dan moet de behandelingsduur verlengd
worden tot 4 à 6 weken.
1.3. CANDIDEMIE
Candida is het genus van een gistachtige schimmel waarvan meerdere species bestaan.
Vele species komen voor als commensalen en zijn onschadelijk. Een aantal van deze species
zijn echter opportunistische pathogenen, deze veroorzaken typisch infecties bij patiënten die
verzwakt of immuundeficiënt zijn. Candida kan zowel oppervlakkige als meer invasieve
infecties veroorzaken. Het zijn vooral deze laatste die levensbedreigend kunnen zijn, vaak
omdat ze te laat worden opgespoord of omdat de initiële antifungale therapie niet volstaat.
Belangrijke risicofactoren voor een candidemie zijn recente abdominale chirurgie,
brandwonden, verblijf op een intensieve zorg afdeling, gebruik van immunosuppresiva en/of
breed-spectrum antibiotica, aanwezigheid van centraal veneuze katheters, parenterale voeding
en neutropenie. Medisch relevante Candida species zijn C. albicans, C. glabrata, C.
parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. lusitaniae. [33] [34]
1.3.1. Incidentie en mortaliteit
Geschat wordt dat ongeveer 15% van de nosocomiale infecties veroorzaakt worden
door fungi. Candida spp. veroorzaken 70 tot 90% van alle invasieve fungale infecties,
Aspergillus spp. 10 tot 20%. Candida spp. zijn ook een belangrijke oorzaak van nosocomiale
bloedstroominfecties. In de Verenigde Staten zou Candida de op drie na belangrijkste
verwekker zijn, dit komt overeen met 8 tot 10% van alle bloedstroominfecties. In Europa ligt
deze incidentie wat lager, daar is Candida in 2 tot 3% van de BSI gevallen de verwekker,
daarmee komt Candida op de zesde tot tiende plaats. [35]
Candidemieën zijn geassocieerd met
een hoge mortaliteit. Sommige schatten een mortaliteit van 47%, maar veel autoriteiten
schatten eerder een mortaliteit van 15 – 25% voor volwassenen en 10 – 15% voor neonaten en
kinderen. [34]
1.3.2. Therapie
Candida infecties kunnen systemisch behandeld worden met verschillende klassen van
antifungale middelen. Hieronder volgt een korte bespreking.
Azolen - Deze klasse van antifungale middelen inhiberen het 14-α-demethylase, een
enzym dat betrokken is in de biosynthese van ergosterol. Ergosterol is de belangrijkste sterol
13
component in de celmembraan van fungi. Deze verbindingen zijn dus selectief en meestal niet
schadelijk voor de mens aangezien het target (ergosterol) bij ons ontbreekt. Azolen vormen de
grootste klasse van antifungale geneesmiddelen. We onderscheiden imidazolen en triazolen.
Bij de behandeling van candidemieën worden vooral de triazolen gebruikt. Daartoe behoren
fluconazole (Diflucan®) en zijn tweede generatie derivaat voriconazole (Vfend®), evenals
itraconazole (Sporanox®) en zijn gehydroxyleerd analoog posaconazole (Noxafil®). Echter
C. glabrata en C. krusei vertonen resistentie tegen deze triazolen. Alle azolen inhiberen
cytochroom P450 enzymes, artsen moeten daarom bij het voorschrijven van azolen waakzaam
zijn voor potentiële interacties met andere geneesmiddelen. [33]
Echinocandines - Echinocandines zoals caspofungine (Cancidas®) en anidulafungine
(Ecalta®) inhiberen het (1,3)-β-D-glucaan synthase. Hierdoor wordt de integriteit van de
celwand verstoord wat uiteindelijk resulteert in osmotische lyse. Er is discussie ontstaan
omtrent de effectiviteit van echinocandines bij bloedstroominfecties veroorzaakt door C.
parapsilosis omdat de minimaal inhiberende concentratie van de echinocandines voor C.
parapsilosis hoger blijkt te zijn dan voor de andere Candida spp. Fernández-Ruiz et al.
toonden echter aan dat het initieel gebruik van echinocandines de klinische uitkomst van
bloedstroominfecties veroorzaakt door C. parapsilosis niet negatief lijken te beïnvloeden. [36]
Polyenen - Polyenen zoals nystatine en amfotericine B worden geïsoleerd uit
Streptomyces spp. Ze binden ergosterol en verstoren daardoor de integriteit van de
celmembraan. Hierdoor ontstaan poriën en lekken er essentiële componenten weg uit het
cytosol. Voor C. glabrata, C. krusei en C. lusitaniae wordt resistentie beschreven in de
literatuur [33]
, vaak zijn hogere dosissen nodig om effectief te zijn tegen deze species.
Oorspronkelijk was enkel het amfotericine B deoxycholaat preparaat beschikbaar. Dit
preparaat is echter nefrotoxisch en kan bij 50% van de patiënten acuut renaal falen
veroorzaken. Er zijn drie alternatieve lipide formulaties ontwikkeld waarvan er twee in België
op de markt zijn, namelijk Abelcet® (lipidecomplex) en Ambisome® (liposomaal). [33]
Nucleoside analogen - Flucytosine (Ancotil®) is een pyrimidine analoog. Met behulp
van een cytosine permease wordt het binnengebracht in de cel. Vervolgens treedt deaminatie
en fosforylatie op wat resulteert in de vorming van 5-fluorodeoxyuridine monofosfaat. Dit
gemodificeerd nucleoside inhibeert het thymidylaat synthase en op die manier de DNA
synthese. Het kan ook verder gefosforyleerd worden en vervolgens geïncorporeerd worden in
RNA. Enkel C. krusei vertoont een lagere gevoeligheid voor flucytosine. [33]
14
1.3.3. Richtlijn UZ Gent
In het UZ Gent werd een richtlijn opgesteld voor de profylaxe en behandeling van
invasieve candidiasis. Deze richtlijn is gebaseerd op de Sanford Guide 2010-2011 en IDSA
guidelines (update 2009). Aan de hand van majeure en mineure criteria wordt de keuze van
een geneesmiddel voor de behandeling van een candidemie bepaald. Onder majeure criteria
wordt verstaan: “het dominant aanwezige Candida species en de huidige gevoeligheidsdata,
vroegere of recente azole blootstelling met risico op uitselectie van resistente Candida
species, gekende kolonisatie met azole resistente Candida species en ernst van de ziekte.
Mineure criteria zijn geschiedenis van intolerantie voor een bepaald antifungaal middel,
relevante comorbiditeiten, evidentie van betrokkenheid van centraal zenuwstelsel,
hartkleppen en/of viscerale organen en potentiële interacties” (bron: richtlijn UZ Gent, zie
addendum 2). Bij een hemocultuur positief voor C. albicans verschijnt automatisch in het
elektronisch patiëntendossier (EPD) van het UZ Gent bijhorende behandelingsrichtlijn. Dit
biedt ondersteuning aan de behandelende arts om een juiste aanpak te voorzien. De richtlijn
vermeldt dat antifungale therapie zo snel als mogelijk moet worden opgestart en dat deze
gedurende minimaal 14 dagen na de laatste positieve hemocultuur moet worden aangehouden.
Net zoals andere bloedstroominfecties, moet men bij candidemieën beducht zijn voor
eventuele complicaties, zoals strooi-infecties. Om Candida endoftalmitis en chorioretinitis uit
te sluiten dienen alle patiënten met een candidemie een oftalmologisch onderzoek te
ondergaan. De richtlijn vermeldt dat de oogfundus met pupildilatatie het best wordt
uitgevoerd één week na de start van de therapie. Deze procedure is therapeutisch zinvol omdat
patiënten met endoftalmitis chirurgie en lokale therapie vereisen en patiënten met uitgezaaide
ziekte een langere systemische therapie nodig hebben. Aangezien bij neutropene patiënten
endoftalmitis soms niet zichtbaar is, wordt het oftalmologisch onderzoek best uitgevoerd
wanneer het neutrofielenaantal terug genormaliseerd is.
In overeenstemming met de richtlijn omtrent SAB dient ook een echocardiografie
uitgevoerd te worden om (latente) endocarditits uit te sluiten. TEE heeft opnieuw de voorkeur
op TTE (zie 1.2.6.3.). De richtlijn vermeldt dat dergelijk echocardiografisch onderzoek
minstens één keer binnen de 2 weken dient te gebeuren. [34]
15
Tabel 1.1.: vergelijking van de IDSA en ESCMID richtlijnen omtrent invasieve
candidiasis [37]
1.3.3.1. Verschillen IDSA en ESCMID
Net zoals voor de meeste infectieziekten bestaan er voor de behandeling van een
candidemie verschillende richtlijnen gepubliceerd door verschillende organisaties. Deze
richtlijnen wijken inhoudelijk soms van elkaar af. Een reviewartikel uit 2013 evalueerde in
hoeverre richtlijnen van vijf verschillende instanties omtrent de behandeling van een
candidemie overeenstemden met elkaar. Deze review bekeek onder andere de richtlijnen van
IDSA (Infectious Diseases Society of America) en ESCMID (European Society of Clinical
Microbiology and Infectious Diseases). Tabel 1.1. vergelijkt de IDSA en ESCMID richtlijnen
omtrent invasieve candidiasis. [37]
Een eerste verschil is er bij de keuze van de initiële therapie. Daar waar ESCMID de
voorkeur geeft voor echinocandines bij alle patiënten, gebruikt IDSA een risicostratificatie
model om te beslissen of er gestart wordt met echinocandines dan wel met fluconazole. Bij
aanwezigheid van risicofactoren zoals hoge leeftijd, diabetes mellitus, kanker,
IDSA ESCMID
Initiële therapie Echinocandine indien Echinocandine
Hemodynamisch
onstabiel
Geriatrische patiënt
Diabetes mellitus
Kanker
Recente blootstelling aan
azoles
Fluconazole bij alle andere
Alternatieve therapie Amfotericine B (deoxycholaat of
lipidecomplex) of voriconazole
Amfotericine B liposomaal,
voriconazole of fluconazole
IV/PO switch Fluconazole na 3 – 5 dagen
indien
Fluconazole na 10 dagen
indien
Patiënt klinisch stabiel Patiënt klinisch stabiel
Gist wellicht fluconazole
gevoelig
Orale route verdragen
wordt
Gist fluconazole
gevoelig
Therapieduur 14 dagen na klaring Candida
BSI en verdwijnen symptomen
14 dagen na klaring Candida
BSI
CVC verwijderen Sterk aangeraden Sterk aangeraden
Oogfundus Aangeraden Aangeraden
Echocardiografie Niet vermeld TEE aangeraden
Opvolg
hemoculturen
Dagelijks of om de dag Dagelijks of zelfs frequenter
16
hemodynamische instabiliteit en recente blootstelling aan azoles kiest men voor een
echinocandine als initiële therapie. In het andere geval wordt gestart met fluconazole. [37]
Een
tweede belangrijk verschil ziet men in de aanbevelingen omtrent step-down therapie. IDSA
geeft aan om van echinocandines over te schakelen naar oraal fluconazole vanaf dag 3 – 5,
indien de patiënt klinisch stabiel is en de gist wellicht gevoelig is voor fluconazole. De
ESCMID richtlijnen geven dan weer aan om pas na 10 dagen over te schakelen van IV naar
orale antifungale therapie. [37]
Een belangrijk aantal patiënten met een candidemie loopt het risico op infectieuze
endocarditis. In de richtlijnen van ESCMID staat dan ook de aanbeveling om een TEE uit te
voeren. In de richtlijnen van IDSA staat hier echter niets over vermeld. Een laatste verschil
ziet men in de richtlijnen om opvolghemoculturen af te prikken. IDSA geeft aan om dit
dagelijks of om de dag te doen. ESCMID gaat hierin verder, zij stellen namelijk dat opvolg
hemoculturen dagelijks tot zelfs meerdere malen daags moeten afgeprikt worden. [37]
1.3.3.2. Herevaluatie richtlijn
Tijdens het bestuderen van de richtlijn, die van kracht was toen de studie werd
uitgevoerd, werd vastgesteld dat deze niet meer volledig strookte met de huidige praktijk en
literatuur. Naar aanleiding daarvan werd de richtlijn herbekeken, een voorstel voor een
nieuwe richtlijn werd besproken door de ABG van het UZ Gent. In overeenstemming met de
richtlijn omtrent de behandeling van SAB, werd in het voorstel eveneens gefocust op 3
pijlers: een adequaat antimycoticumbeleid, correct katheterbeleid en tenslotte preventie en
aanpak van complicaties geassocieerd met een candidemie. Betreffende het
antimycoticumbeleid werd voorgesteld te starten met een echinocandine. Dit wordt ook zo
geadviseerd in de ESCMID richtlijnen en wanneer het risicostratificatiemodel, waarvan
sprake in de IDSA richtlijnen, toegepast wordt in de praktijk, dient men bij de meerderheid
eveneens te starten met een echinocandine. Verder werd voorgesteld om het tijdsinterval voor
het uitvoeren van een oftalmologisch onderzoek en een echocardiografie aan te passen tot 10
– 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Op die manier kan de problematiek zich
voldoende ontwikkelen en wordt het risico op een vals negatief resultaat verlaagd.
17
2. OBJECTIEVEN
In het kader van een Antimicrobial Stewardship programma werd in januari 2011 in het
UZ Gent een Multidisciplinair Infectie Team (MIT) opgericht. Het MIT bestaat uit medisch
microbiologen, infectiologen en ziekenhuisapothekers en bespreekt dagelijks patiënten (≥ 18
jaar) met een infectie die verblijven op een niet-intensieve zorg afdeling. De behandeling
wordt geëvalueerd en er wordt een multidisciplinair advies geformuleerd naar de
behandelende arts toe.
Eén van de doelstellingen van het MIT is het optimaliseren van de behandeling van
bloedstroominfecties. In deze masterproef werd getracht de impact van het MIT te evalueren
op de behandeling van 2 types bloedstroominfecties die geassocieerd zijn met een belangrijke
mortaliteit, namelijk Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) en candidemie.
Vanuit het MIT werd afgesproken om de behandeling van alle patiënten met een SAB
prospectief op te volgen. In de praktijk werd vastgesteld dat dit niet adequaat werd toegepast.
In deze masterproef werd het prospectief design op een andere manier ingevuld en werden
patiënten intensiever opgevolgd. De behandeling van SAB patiënten werd zowel voor de
retro- als de prospectieve groep geëvalueerd aan de hand van 3 kwaliteitsindicatoren, namelijk
(1) minstens 10 dagen IV antibiotica, (2) katheterverwijdering binnen de 10 dagen en (3) een
echocardiografie binnen de 10 – 14 dagen. Het doel was na te gaan of er met de nieuwe
invulling van het prospectieve design betere resultaten bekomen worden.
In het UZ Gent wordt de behandeling van patiënten met een candidemie ondersteund door
de beschikbaarheid van een richtlijn en een prospectieve opvolging door het MIT die
consultadviezen verleent aan de behandelende arts. In deze masterproef werd retrospectief de
behandeling van patiënten met een candidemie beoordeeld aan de hand van 4
kwaliteitsindicatoren, namelijk (1) minimaal 14 dagen antifungale therapie, (2)
katheterverwijdering binnen de 10 dagen, (3) een oogfundus binnen de 10 – 14 dagen en (4)
een echocardiografie binnen de 10 – 14 dagen. Het doel was na te gaan in hoeverre de
richtlijn omtrent de behandeling van candidemieën in de praktijk wordt opgevolgd en in
welke domeinen nog progressie gemaakt kan worden. Verder werd getracht de impact van het
MIT te evalueren en berekend hoeveel eventueel bespaard kon worden door correcte
stepdown en doseringen van de antifungale therapie te adviseren.
18
3. METHODEN
Voor de twee luiken van deze masterproef werden gegevens geraadpleegd van patiënten
die gehospitaliseerd waren in het UZ Gent; een derdelijns universitair ziekenhuis met 1,054
bedden. Hiervoor werd toelating verleend door het Ethisch Comité van het UZ Gent
(registratienummer B670201420596, zie addendum 5), tevens gaven alle betrokken
diensthoofden hun fiat. Om inzicht te krijgen in het volledige verloop vertrekkende van
afname van hemoculturen, positief worden, communicatie naar de behandelende arts en
uiteindelijk identificatie en gevoeligheidsbepaling, werd een aantal dagen meegevolgd met de
routinewerking in het laboratorium bacteriologie van het UZ Gent.
3.1. STAPHYLOCOCCUS AUREUS BACTERIËMIE
3.1.1. Studiedesign en datacollectie
De behandeling van SAB werd geëvalueerd aan de hand van 3 kwaliteitsindicatoren:
(1) SAB patiënten gedurende minstens 10 dagen behandeld met IV antibiotica, (2)
katheterverwijdering binnen de 10 dagen na aanvang SAB en (3) echocardiografie binnen de
10 – 14 dagen na aanvang. In deze masterproef werd zowel een retrospectief als een
prospectief onderzoek uitgevoerd bij patiënten gehospitaliseerd in het UZ Gent waarbij S.
aureus werd teruggevonden in één of meerdere hemoculturen. Retrospectief werd gekeken
naar de behandeling van patiënten tussen 1 november 2013 tot en met 28 februari 2014.
Prospectief werden patiënten vanaf 1 maart 2014 tot en met 30 april 2014 opgevolgd. Enkel
gehospitaliseerde patiënten werden geïncludeerd. Patiënten op een intensieve zorg afdeling en
patiënten jonger dan 18 jaar werden niet opgenomen in de studie omdat voor deze patiënten
het multidisciplinair overleg via andere kanalen dan het MIT verloopt.
Voor de retrospectieve groep werden data gecollecteerd met behulp van het
elektronisch patiëntendossier (EPD) van het UZ Gent en data aangebracht door de afdeling
microbiologie. Voor de prospectieve groep werd het prospectieve design op een intensievere
manier ingevuld dan het prospectief design waarmee de patiënten uit de retrospectieve groep
in het verleden werden opgevolgd. Er werd als volgt te werk gegaan. Bij een positieve
hemocultuur voor S. aureus werd dit gecommuniceerd door het laboratorium bacteriologie
van het UZ Gent. De opgestarte behandeling van deze patiënten werd aan de hand van de
data, die terug te vinden waren in het EPD, geëvalueerd en deze patiënten werden aangehaald
op een bespreking van het MIT. Er werd een advies geformuleerd naar de behandelende arts
19
(elektronisch en/of telefonisch). Verder werd gecontroleerd of de adviezen daadwerkelijk
werden geïmplementeerd. Indien dat niet het geval was, werd contact opgenomen met de arts
om de behandeling bij te sturen. Voor beide studiegroepen werden systematisch een aantal
gegevens weerhouden (zie registratieblad addendum 3) nl. adremanummer, geboortedatum,
geslacht, ligduur, datum van SAB aanvang en eventueel datum van overlijden. Verder werd
ook gekeken naar de aanwezigheid en datum van katheterverwijdering, datum en type
echocardiografie, tolerantie aan penicillines, classificatie SAB en antibacteriële therapie.
Tenslotte werd geregistreerd of er een gedocumenteerde bespreking van het MIT terug te
vinden was in het EPD.
3.1.2. Statistische analyse
De resultaten van de retrospectieve en prospectieve groep werden onderling statistisch met
elkaar vergeleken. Hiervoor werd gebruik gemaakt van het programma ‘SPSS Statistics’
versie 22. Statistische testen werden uitgevoerd met behulp van de Mann-Whitney U test,
Pearson’s Chi-square test en de Fisher’s Exact test. Alle testen waren tweezijdig en een p-
waarde kleiner of gelijk aan 0.05 werd als statistisch significant beschouwd.
De therapieduur werd geëvalueerd door eind- en startdatum van de antibioticatherapie
met elkaar te verminderen. Voor de evaluatie van het katheterbeleid en echocardiografie werd
het tijdstip vergeleken ten opzichte van de eerste positieve hemocultuur. De datum die in het
EPD onder ‘LabView’ vermeld staat, is het moment dat het staal binnenkomt in het
laboratorium. Op dat moment is het staal nog niet positief en de stam dus nog niet
geïdentificeerd. Daarom werd om deze parameters te evalueren, de datum van de eerste
positieve hemocultuur gelijkgesteld aan het tijdstip waarop door de microbioloog naar de arts
werd doorgebeld dat er Staphylococcus spp. in de hemocultu(u)r(en) aanwezig waren.
3.2. CANDIDEMIE
3.2.1. Studiedesign en datacollectie
In deze masterproef werd retrospectief nagegaan of de behandeling van candidemieën
conform was aan de richtlijnen opgesteld door de ABG van het UZ Gent. Hiervoor werden
patiënten met een candidemie aanvang tussen 1 januari 2013 en 18 maart 2014 bekeken.
Enkel gehospitaliseerde patiënten werden opgenomen in de studie. Overige exclusiecriteria
waren leeftijd jonger dan 18 jaar en overlijden binnen de 24 uur na de eerste positieve
hemocultuur.
20
Data werden verzameld met behulp van het EPD van het UZ Gent, data aangebracht door
de afdeling microbiologie en het programma ‘IZIS’ van de afdeling intensieve zorg.
Gegevens werden verzameld aan de hand van een opgesteld registratieformulier (zie
addendum 4). Een aantal algemene gegevens werden weerhouden en de behandeling werd
geëvalueerd aan de hand van 4 kwaliteitsindicatoren namelijk (1) minimaal 14 dagen
antifungale therapie na de eerste negatieve hemocultuur, (2) katheterverwijdering binnen de
10 dagen na de eerste positieve hemocultuur, (3) oogfundus onderzoek uitgevoerd 10 – 14
dagen na de eerste positieve hemocultuur en (4) echocardiografie uitgevoerd 10 – 14 dagen na
de eerste positieve hemocultuur. Verder werd ook geëvalueerd welke antifungale middelen
werden toegediend en of de keuze, de dosering en de therapieduur hiervan correct was.
3.2.2. Beschrijvende analyse
De data werden geanalyseerd gebruikmakend van het programma ‘SPSS Statistics’ versie
22. De therapieduur werd geëvalueerd door de stopdatum van de therapie te verminderen met
de datum van de eerste negatieve hemocultuur zoals teruggevonden in ‘LabView’ in het EPD.
Oogfundus, echocardiografie en katheterbeleid dienen geëvalueerd te worden ten opzichte van
de eerste positieve hemocultuur. Om deze parameters te evalueren werd de eerste positieve
hemocultuur gelijkgesteld aan het tijdstip waarop door de microbioloog naar de arts werd
doorgebeld dat er gisten in de hemocultu(u)r(en) aanwezig waren.
3.2.3. Kostenberaming
Er werd een kostenberaming gemaakt van hoeveel bespaard kon worden door
optimalisatie van de antifungale therapie. Indien het geïsoleerde species fluconazole gevoelig
is en de patiënt klinisch stabiel is, moet overwogen worden of de therapie niet kan worden
overgeschakeld op fluconazole. Bij een aantal patiënten leek dit op het eerste zicht mogelijk.
Van deze patiënten werden diegene die op een intensieve zorg afdeling verbleven, besproken
met het diensthoofd. Voor alle anderen werd de toegediende antifungale therapie besproken
met het diensthoofd van Algemene Interne. Na deze bespreking werd berekend hoeveel
bespaard kon worden indien de-escalatie werd toegepast. Hiertoe werd de totale kost berekend
van alle antifungale middelen die werden toegediend gedurende de volledige therapieduur.
Vervolgens werd de totale kost op dezelfde manier berekend indien overgeschakeld zou
geweest zijn op fluconazole op het moment dat dit geadviseerd werd door infectiologie. Het
bedrag dat bespaard kon worden, werd berekend door beide bedragen van elkaar af te trekken.
De berekening werd afzonderlijk gedaan voor fluconazole IV en fluconazole PO.
21
4. RESULTATEN
4.1. STAPHYLOCOCCUS AUREUS BACTERIËMIE
4.1.1. Patiëntkarakteristieken
Eén patiënt die beantwoordde aan de inclusiecriteria werd uit de retrospectieve studie
geëxcludeerd omdat deze patiënt elke behandeling weigerde. Uiteindelijk werd retrospectief
de behandeling van 12 patiënten met SAB geëvalueerd, prospectief werden 7 patiënten
opgevolgd. De patiëntkarakteristieken van beide groepen worden voorgesteld in Tabel 4.1. In
de retrospectieve groep waren de helft van de patiënten vrouwen en de mediaan van de
leeftijd bedroeg 76 jaar (IQR 60 – 80). In de prospectieve groep bevonden zich meer mannen
(71.4%) dan vrouwen (28.6%), de mediaan van de leeftijd bedroeg 75 jaar (IQR 66 – 77). In
de retrospectieve groep bleek bij 4 (33.3%) patiënten de kiem methicilline resistent, voor de
prospectieve groep was dat bij 1 (14.3%) patiënt het geval. Bij 8 (66.7%) patiënten van de
retrospectieve groep werd de bacteriëmie buiten het ziekenhuis verworven (community-
acquired (CA)), bij de overige 4 patiënten ging het om een hospital-acquired (HA) SAB. Voor
de prospectieve groep bedroeg de verhouding CA op HA 4 op 3. De mediaan van de ligduur
bedroeg 25 dagen (IQR 18 – 62) in de retrospectieve en 42 dagen (IQR 28 – 76) in de
prospectieve groep. In beide groepen overleed geen enkele patiënt tijdens de opname. De 12
retrospectieve patiënten lagen op 9 verschillende medische disciplines waarvan 3 (25.0%)
patiënten op hematologie en 2 (16.7%) patiënten op endocrinologie. De 7 patiënten van de
prospectieve groep lagen op 7 verschillende medische disciplines.
a voor parameter ‘mortaliteit’ kon geen p-waarde berekend worden
b Mann-Whitney U test
c Fisher’s Exact test
Retrospectieve
groep (N=12)
Prospectieve
groep (N=7)
p – waardea
Leeftijd
(jaren)
Mediaan (IQR) 76 (60 – 80) 75 (66 – 77) 0.498b
Min – Max 32 – 82 56 – 78
Geslacht Vrouwen (%) 6 (50.0) 2 (28.6) 0.633c
Mannen (%) 6 (50.0) 5 (71.4)
Type S.
aureus
MSSA (%) 8 (66.7) 6 (85.7) 0.603c
MRSA (%) 4 (33.3) 1 (14.3)
Classificatie Community-acquired (%) 8 (66.7) 4 (57.1) 1.000c
Hospital-acquired (%) 4 (33.3) 3 (42.9)
Ligduur
(dagen)
Mediaan (IQR) 25 (18 – 62) 42 (28 – 76) 0.150b
Min – Max 13 – 159 26 – 85
Mortaliteit In leven (%) 12 (100.0) 7 (100.0)
Overleden (%) 0 (0.0) 0 (0.0)
MIT Gedocumenteerde
bespreking
6 (50.0) 7 (100.0) 0.044c
Tabel 4.1.: patiëntkarakteristieken retrospectieve en prospectieve groep
22
4.1.2. Antibioticumbeleid
Van de 8 patiënten met MSSA in de retrospectieve groep werd bij 4 patiënten
amoxicilline/clavulaanzuur, bij 3 patiënten piperacilline/tazobactam en bij 1 patiënt
ceftazidim empirisch opgestart. Voor de 6 patiënten met MSSA in de prospectieve groep werd
bij 3 patiënten empirisch gestart met amoxicilline/clavulaanzuur, bij 2 patiënten met
piperacilline/tazobactam en bij 1 patiënt met cefuroxim. Nadat gecommuniceerd was dat het
ging om een methicilline gevoelige S. aureus werd in de retrospectieve groep de therapie bij 6
patiënten geswitcht naar flucloxacilline. Bij 1 patiënt werd overgeschakeld op vancomycine
omwille van de aanwezigheid van een Enterococcus faecium in de urine. Bij de laatste patiënt
werd de behandeling met piperacilline/tazobactam gecontinueerd. Voor de prospectieve groep
werd de therapie bij 5 van de 6 patiënten met een methicilline gevoelige kiem overgeschakeld
naar flucloxacilline na beschikbaar worden van het antibiogram. Voor 1 patiënt werd de
opgestarte behandeling met piperacilline/tazobactam nog verder aangehouden omwille van
een mogelijks onderliggend pneumonisch infiltraat. Na bespreking door het MIT werd
geadviseerd om uiteindelijk toch over te schakelen naar flucloxacilline. Dit advies werd ook
opgevolgd.
Voor de 4 patiënten met MRSA uit de retrospectieve groep werd bij 3 van hen
vancomycine empirisch opgestart en na beschikbaar worden van het antibiogram ook
gecontinueerd. Bij 1 patiënt werd initieel meropenem empirisch opgestart, later werd
overgeschakeld op vancomycine. In de prospectieve groep was 1 patiënt geïnfecteerd met een
methicilline resistente S. aureus. Bij deze patiënt werden meropenem en ceftazidim empirisch
opgestart, later werd overgeschakeld op linezolid. Na bespreking door het MIT werd de
therapie uiteindelijk gewijzigd naar teicoplanine.
Een eerste kwaliteitsindicator die de behandeling van SAB beoordeelt, stelt dat
patiënten met een methicilline gevoelige S. aureus bacteriëmie minimaal 10 dagen moeten
behandeld worden met intraveneuze beta-lactam antibiotica. Bij IgE-gemedieerde penicilline
allergie wordt als alternatief vancomycine of linezolid toegediend. In beide groepen had geen
enkele patiënt een penicilline allergie. In de retrospectieve groep werd bij 7 van de 8 patiënten
met MSSA intraveneus beta-lactam antibiotica toegediend. Van deze 7 patiënten werden 5
langer behandeld dan 10 dagen. Bij de overige 2 patiënten werd respectievelijk 5 en 9 dagen
behandeld (zie Tabel 4.2.). In de prospectieve groep kregen alle 6 de patiënten, waarbij de
23
kiem methicilline gevoelig was, beta-lactam antibiotica toegediend. Dit gebeurde telkens
langer dan 10 dagen.
a voor parameter waar geen verschil geobserveerd werd, kon geen p-waarde berekend worden
b Fisher’s Exact
test
Over de therapieduur stelt de richtlijn dat minimaal 14 dagen moet behandeld worden of
langer, afhankelijk van katheterbeleid en echocardiografie. De mediaan van de therapieduur
bedroeg in de retrospectieve 17 dagen (IQR 13 – 22) en in de prospectieve groep 25 dagen
(IQR 14 – 29), dit verschil was niet statistisch significant. In de retrospectieve groep werden 3
(25.0%) patiënten korter dan 14 dagen behandeld. In de prospectieve groep was er 1 (14.3%)
patiënt waarbij de therapie na 13 dagen reeds beëindigd werd, alle anderen werden minimaal
14 dagen behandeld.
Naast de keuze van het antibioticum en de therapieduur moet ook aandacht besteed
worden aan de dosering. In de richtlijn staat voor flucloxacilline een doseringsschema van 6 x
2g IV/dag. Tijdens het prospectief onderzoek werd vastgesteld dat door de artsen soms een
doseringsschema wordt aangehouden van 6 x 1g IV/dag. Na bespreking op een vergadering
van het MIT bleek dat in de praktijk pas hoog gedoseerd wordt indien een patiënt extra
risicofactoren of complicaties heeft zoals de aanwezigheid van prothesen en/of endocarditis.
Van de 6 patiënten die in de retrospectieve groep behandeld werden met flucloxacilline, werd
de helft hooggedoseerd (6 x 2g IV/dag). In de prospectieve groep werden 2 van de 6 patiënten
initieel hooggedoseerd. Van de 4 overige patiënten waarbij initieel laag gedoseerd werd,
hadden 2 patiënten nochtans een mogelijke geïnfecteerde prothese. Dit werd aangehaald op
een bespreking van het MIT waarna een advies werd geformuleerd om de dosering te
verhogen naar 6 x 2g IV/dag. Dit advies werd ook nageleefd.
4.1.3. Katheterbeleid
Bij patiënten met SAB dienen eventueel aanwezige katheter(s) en/of intravasculaire
device(s) verwijderd te worden binnen de 10 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Bij 4
Retrospectief N (%) Prospectief N (%) p – waardea
MSSA 8 (66.7) 6 (85.7)
0.462b
IV beta-lactam AB 7 (87.5) 6 (100.0)
≥ 10 dagen 5 (62.5) 6 (100.0)
MRSA
4 (33.3) 1 (14.3)
≥ 10 dagen IV AB 4 (100.0) 1 (100.0)
Tabel 4.2.: antibioticumbeleid
24
(33.3%) patiënten in de retrospectieve groep en bij 6 (85.7%) patiënten in de prospectieve
groep was een katheter/device aanwezig op het moment van aanvang SAB. In de
retrospectieve groep ging het om een centraal veneuze katheter, een dialysekatheter, een
poortkatheter en een pacemaker. Op de poortkatheter na werden deze devices bij alle
patiënten verwijderd. Indien de patiënt met de poortkatheter klinisch achteruit zou gaan, werd
aangeraden deze ook te verwijderen. Dit bleek niet nodig te zijn. De pacemaker werd
verwijderd na 30 dagen. Bij de overige 2 (50.0%) patiënten werd de katheter conform de
aanbeveling verwijderd binnen de 10 dagen. In de prospectieve groep was bij 4 patiënten een
centraal veneuze katheter aanwezig, bij 1 patiënt een dialysekatheter en bij 1 patiënt een
perifeer veneuze katheter. Bij alle 6 werd de katheter verwijderd. Bij 1 patiënt met een
centraal veneuze katheter gebeurde dit na 12 dagen. Tabel 4.3. geeft een overzicht van het
katheterbeleid.
N (%)
Verwijderd N (%) Verwijderd binnen
de 10 dagen N (%)a
Retro. Pros. Retro. Pros. Retro. Pros.
Aanwezig op het
moment van SAB
4 (33.3) 6 (85.7) 3 (75.0) 6 (100.0) 2 (50.0) 5 (83.3)
CV katheter 1 (25.0) 4 (66.7) 1 (100.0) 4 (100.0) 1 (100.0) 3 (75.0)
Permanente IV
katheter
2 (50.0) 1 (16.7) 1 (50.0) 1 (100.0) 1 (50.0) 1 (100.0)
Andere devices 1 (25.0) 1 (16.7) 1 (100.0) 1 (100.0) 0 (0.0) 1 (100.0)
Afwezig op het
moment van SAB
8 (66.7)
1 (14.3)
a er is geen statistisch significant verschil voor deze parameter (Fisher’s Exact test, p-waarde=1.000)
4.1.4. Echocardiografie
Naast het antibioticum- en katheterbeleid focust de richtlijn ook nog op een derde luik; het
uitvoeren van een echocardiografie. Er wordt aangeraden een echocardiografie minstens één
keer binnen de 2 weken uit te voeren. Bij een klinisch vermoeden van endocarditis moet de
echocardiografie wel onmiddellijk uitgevoerd worden. Een TEE krijgt steeds de voorkeur op
een TTE tenzij er contra-indicaties aanwezig zijn. In de retrospectieve groep werd bij 7
(58.3%) patiënten een echocardiografie uitgevoerd, waarvan het bij 4 ging om een TEE. Van
de 3 patiënten waarbij initieel een TTE werd uitgevoerd, werd bij 2 patiënten later ook een
TEE uitgevoerd zodat uiteindelijk 6 (50.0%) patiënten een transoesofagaal echocardiografisch
onderzoek ondergingen. Bij alle patiënten werd het onderzoek uitgevoerd binnen de 14 dagen
Tabel 4.3.: katheterbeleid – status bij aanvang SAB en verwijdering in functie van type
katheter en tijdsinterval
25
na de eerste positieve hemocultuur, bij 3 patiënten gebeurde dat binnen het tijdsinterval van
10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur (zie Tabel 4.4.).
In de prospectieve groep ondergingen alle patiënten een echocardiografisch onderzoek.
Dit was echter niet statistisch significant verschillend van het resultaat bij de retrospectieve
groep. Bij 2 patiënten werd een TEE uitgevoerd, bij de andere 5 een TTE. Bij 1 patiënt
waarbij een TTE initieel werd uitgevoerd werd later ook nog een TEE uitgevoerd, zodat
uiteindelijk bij 3 (42.9%) patiënten een TEE werd uitgevoerd. Bij 2 patiënten werd een
echocardiografie uitgevoerd in het interval van 10 – 14 dagen.
Retrospectief N (%) Prospectief N (%) p -
waarde
Echocardiografie 7 (58.3) 7 (100.0) 0.106a
TEE 4 (57.1) 2 (28.6)
TTE 1 (14.3) 4 (57.1)
TTE + TEE 2 (28.6) 1 (14.3)
< 10 dagen 4 (57.1) 3 (42.9)
≥ 10 en ≤ 14 d 3 (42.9) 2 (28.6)
> 14 dagen 0 (0.0) 2 (28.6)
Geen echocardiografie 5 (41.7) 0 (0.0) a Fisher’s Exact test
Tabel 4.4.: echocardiografiebeleid
26
4.2. CANDIDEMIE
4.2.1. Patiëntkarakteristieken
Tussen 1 januari 2013 en 18 maart 2014 werden in totaal 44 patiënten gehospitaliseerd
met een candidemie. Hiervan waren 3 patiënten jonger dan 18 jaar en 4 patiënten overleden
binnen de 24 uur, deze patiënten werden uit de studie geëxcludeerd. Van de 37 overblijvende
patiënten varieerde de leeftijd tussen 21 en 92 jaar met een mediaan van 66 jaar (IQR 52 –
75), 64.9% van de patiënten waren mannen. De geïsoleerde kiem werd bij 15 (40.5%)
patiënten geïdentificeerd als zijnde C. albicans, bij 10 (27.0%) vond men C. glabrata, bij 6
(16.2%) C. parapsilosis en bij 3 (8.1%) C. tropicalis. Verder waren er nog 3 patiënten waarbij
respectievelijk C. glabrata + C. parapsilosis, C. krusei en C. lusitaniae werd teruggevonden
in de hemoculturen. De mediaan van de ligduur bedroeg 51 dagen (IQR 25 – 86). In totaal
lagen de patiënten op 20 verschillende medische disciplines op het moment van de eerste
positieve hemocultuur. De 4 meest voorkomende diensten waren Algemene Interne (18.9%),
Medische Oncologie (10.8%), Algemene en Hepatobiliaire heelkunde (8.1%) en Gastro-
enterologie (8.1%). Tijdens de opname overleden 8 patiënten (21.6%) waarvan 4 binnen de 14
dagen na de eerste positieve hemocultuur (zie Tabel 4.5.).
a Van 2 patiënten kon de ligduur niet geëvalueerd worden aangezien deze nog gehospitaliseerd werden op het
moment dat de studie beëindigd werd.
Leeftijd (jaren) Mediaan (IQR) 66 (52 – 75)
Min – Max 21 – 92
Geslacht Vrouwen (%) 13 (35.1)
Mannen (%) 24 (64.9)
Species C. albicans (%) 15 (40.5)
C. glabrata (%) 10 (27.0)
C. parapsilosis (%) 6 (16.2)
C. tropicalis (%) 3 (8.1)
C. glabrata + C. parapsilosis (%) 1 (2.7)
C. krusei (%) 1 (2.7)
C. lusitaniae (%) 1 (2.7)
Ligduur (dagen)a Mediaan (IQR) 51 (25 – 86)
Min – Max 5 – 226
Mortaliteit In leven (%) 29 (78.4)
Overleden tijdens opname (%) 8 (21.6)
< 14 dagen na 1e pos HC (%) 4 (50.0)
Medische discipline Intensieve zorg afdeling 15 (40.5)
Andere 22 (59.5)
MIT Gedocumenteerde bespreking 15 (68.2)
Geen gedocumenteerde bespreking 7 (31.8)
Telefonisch advies microbioloog 5 (71.4)
Tabel 4.5.: patiëntkarakteristieken van de 37 geïncludeerde patiënten
27
4.2.2. Antifungale therapie
Een correcte behandeling van een candidemie vereist een adequate antifungale therapie.
Een vroege opstart hierbij is essentieel. Bij 13 (35.1%) patiënten werden reeds empirisch
antifungale farmaca toegediend voordat gecommuniceerd werd dat er gisten waren
teruggevonden in de hemocultu(u)r(en). Voor de overige 24 patiënten werd bij 17 (70.8%)
van hen antifungale therapie toegediend binnen de 5 uur nadat gecommuniceerd werd dat er
gisten waren teruggevonden in de hemocultu(u)r(en), voor de overige 7 (29.2%) patiënten
gebeurde dit later maar wel binnen de 24 uur.
Uit de antimycogrammen bleek dat het bij 26 (70.3%) isolaten ging om een
fluconazole gevoelig species. Bij 5 (13.5%) isolaten waren species resistent voor fluconazole,
6 (16.2%) isolaten hadden een intermediaire gevoeligheid voor fluconazole (zie Tabel 4.6.).
a Bij 1 patiënt werden in de hemoculturen 2 species terug gevonden (C. glabrata en C. parapsilosis). C.
parapsilosis was fluconazole gevoelig, C. glabrata had intermediaire gevoeligheid. In deze tabel werd dit
gecatalogeerd als zijnde C. glabrata met intermediaire gevoeligheid.
Bij 23 (62.2%) patiënten werd initieel fluconazole opgestart. Een echinocandine
(anidulafungine of caspofungine) werd bij 12 (32.4%) patiënten als eerste lijnstherapie
verkozen. Bij de overige 2 patiënten werd respectievelijk voriconazole en een
combinatietherapie van amfotericine en flucytosine opgestart.
De therapie werd bij 22 (59.5%) van de 37 behandelde patiënten geswitcht. Van de 23
patiënten die initieel gestart waren met fluconazole zijn er 14 (60.9%) geswitcht, waarvan 11
patiënten naar anidulafungine, 2 patiënten naar caspofungine en 1 patiënt naar voriconazole.
Bij de overige 9 (39.1%) patiënten werd de behandeling met fluconazole gecontinueerd. 6 van
de 8 patiënten waarbij intieel anidulafungine werd opgestart, zijn geswitcht naar een ander
therapeuticum (5 naar fluconazole en 1 naar voriconazole). Van de 4 patiënten die intieel op
caspofungine stonden, werd bij 1 patiënt overgeschakeld op voriconazole. Bij de ene patiënt
Species Totaal N (%) Gevoelig
N (%)
Intermediair
N (%)
Resistent
N (%)
C. albicans 15 (40.5) 15 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
C. glabrata a 11 (29.7) 2 (18.2) 5 (45.5) 4 (36.4)
C. parapsilosis 6 (16.2) 5 (83.3) 1 (16.7) 0 (0.0)
C. tropicalis 3 (8.1) 3 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
C. lusitaniae 1 (2.7) 1 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
C. krusei 1 (2.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0)
Totaal 37 (100.0) 26 (70.3) 6 (16.2) 5 (13.5)
Tabel 4.6.: fluconazole gevoeligheid van Candida spp.
28
waarbij initieel voriconazole werd toegediend werd overgeschakeld naar caspofungine. Een
volledig overzicht wordt weergegeven in Tabel 4.7.
Van de 5 patiënten waar het species fluconazole resistent bleek te zijn, stonden 3
patiënten initieel op fluconazole. Bij alle 3 werd de therapie op basis van de
gevoeligheidsbepaling geswitcht naar anidulafungine binnen de 12 uur na beschikbaar worden
van het antimycogram. Bij de overige 2 patiënten werd de initiële therapie (anidulafungine)
gecontinueerd.
Van de 26 patiënten die geïnfecteerd waren met een fluconazole gevoelig species werd
bij 17 initieel fluconazole opgestart. Toch werd bij 8 patiënten de therapie geswitcht (bij 5
patiënten naar anidulafungine, bij 2 patiënten naar caspofungine en bij 1 patiënt naar
voriconazole). Bij 5 van deze 8 patiënten werd de therapie reeds omgeschakeld naar een
echinocandine vóór het beschikbaar worden van het antimycogram. Bij de overige 3 patiënten
gebeurde dat erna, en werd de therapie gewijzigd naar respectievelijk anidulafungine,
caspofungine en voriconazole. Bij 2 patiënten werd de therapie overgeschakeld naar
caspofungine omwille van het persisterend positief blijven van hemoculturen. Bij 1 patiënt
werd overgeschakeld naar voriconazole omwille van het feit dat tevens Aspergillus spp.
aanwezig waren. Bij 3 van de 5 patiënten waarbij overgeschakeld werd op anidulafungine,
werd later opnieuw gedowngraded naar fluconazole respectievelijk op dag 8, 11 en 14 na de
eerste positieve hemocultuur. Bij de overige 2 patiënten werd de behandeling met
anidulafungine gecontinueerd.
Bij 8 patiënten die geïnfecteerd waren met een fluconazole gevoelig species, werd
gestart met een echinocandine (5 met anidulafungine en 3 met caspofungine). Bij 4 patiënten
die initieel behandeld werden met anidulafungine, werd na het beschikbaar worden van het
antimycogram, geswitcht naar fluconazole. Bij de vijfde patiënt werd de behandeling
daarvóór reeds omgeschakeld naar fluconazole. Later werd bij 1 patiënt de therapie terug
overgeschakeld op anidulafungine wegens het persisterend positief blijven van de
opvolghemoculturen. Bij de 3 patiënten die op caspofungine stonden werd de behandeling
niet aangepast. Tenslotte werd bij 1 patiënt initieel voriconazole toegediend, die daags nadien
werd vervangen door caspofungine.
Bij 6 patiënten toonde het antimycogram aan dat het ging om een species met
intermediaire gevoeligheid. Bij 3 van hen werd initieel fluconazole opgestart, na beschikbaar
29
worden van het antimycogram werd bij alle 3 overgeschakeld op anidulafungine. De overige
3 patiënten stonden initieel op respectievelijk anidulafungine, caspofungine en een
combinatietherapie van amfotericine en flucytosine. De therapie van de 2 patiënten waarbij
initieel een echinocandine werd toegediend, werd na respectievelijk 10 en 24 dagen
overgeschakeld naar voriconazole. Bij de laatste patiënt werd de combinatietherapie van
amfotericine en flucytosine aangehouden omwille van endocarditis. Tabel 4.7. geeft een
overzicht weer van de toegediende therapie en eventuele omschakeling naar aanleiding van
het antimycogram.
Initiële
therapie
Totaal
N (%)
Fluconazole
gevoeligheid isolaat
Switch N (%) Medicatie na
switch
Fluconazole 23 (62.2)
17 Gevoelig 8 (47.1)
5 (29.4) Anidulafungine
2 (11.8) Caspofungine
1 (5.9) Voriconazole
3 Intermediair 3 (100.0) Anidulafungine
3 Resistent 3 (100.0) Anidulafungine
Anidulafungine 8 (21.6)
5 Gevoelig 5 (100.0) Fluconazole
1 Intermediair 1 (100.0) Voriconazole
2 Resistent 0 (0.0)
Caspofungine 4 (10.8)
3 Gevoelig 0 (0.0)
1 Intermediair 1 (100.0) Voriconazole
0 Resistent 0 (0.0)
Voriconazole 1 (2.7)
1 Gevoelig 1 (100.0) Caspofungine
0 Intermediair 0 (0.0)
0 Resistent 0 (0.0)
Combinatie
(Amfotericine
+ Flucytosine)
1 (2.7)
0 Gevoelig 0 (0.0)
1 Intermediair 0 (0.0)
0 Resistent 0 (0.0)
Een adequate antifungale therapie vereist ook een juiste dosering. Bij 8 van de 23
patiënten waarbij initieel fluconazole werd toegediend, was het doseringsschema volledig
correct. Bij 8 patiënten was de oplaaddosis foutief, bij 4 de onderhoudsdosis en bij de overige
3 patiënten was zowel oplaad- als onderhoudsdosis incorrect. Patiënten die initieel op
anidulafungine, voriconazole en een combinatietherapie van amfotericine en flucytosine
Tabel 4.7.: evaluatie antifungale therapie
30
stonden, werden correct gedoseerd. Bij 1 van de 4 patiënten waarbij caspofungine werd
opgestart was de oplaaddosis foutief.
Als gekeken wordt naar de dosering bij die patiënten waarbij de antifungale therapie
geswitcht werd, dan werd vastgesteld dat de dosering correct was voor alle patiënten die op
anidulafungine, caspofungine of voriconazole stonden na switch. Voor de 5 patiënten die
overgeschakeld werden op fluconazole werd vastgesteld dat de dosering bij 1 patiënt volledig
correct was. Bij de overige 4 patiënten werd foutief opgeladen.
Voor de evaluatie van de therapieduur werd de stopdatum van de antifungale therapie
verminderd met de datum van de eerste negatieve hemocultuur. Vier patiënten overleden
binnen de 2 weken waardoor deze parameter niet geëvalueerd kon worden. Voor de overige
33 patiënten kon de therapieduur bij 5 patiënten niet geëvalueerd worden omdat bij 2 van hen
geen gegevens waren over de effectieve stopdatum en bij 3 patiënten geen opvolgculturen
werden afgenomen tot negativering. Voor de overige 28 patiënten bedroeg de mediaan van de
therapieduur 17 dagen (IQR 11 – 20). Aanbevolen wordt om de therapie minimaal 14 dagen
aan te houden na de eerste negatieve hemocultuur. Bij 10 van de 28 patiënten werd korter
behandeld dan 14 dagen. Van deze 10 patiënten werden 7 patiënten minimaal 10 dagen
behandeld, 1 patiënt werd korter behandeld dan 7 dagen (zie Tabel 4.8.).
N (%)
Therapieduur < 14 dagen 10 (35.7)
< 7 dagen 1 (10.0)
≥ 7 en < 10 dagen 2 (20.0)
≥ 10 en < 14 dagen 7 (70.0)
Therapieduur ≥ 14 dagen 18 (64.3)
4.2.3. Katheterbeleid
Bij patiënten met een candidemie dienen eventuele aanwezige katheters(s) en/of
intravasculaire device(s) verwijderd te worden binnen de 10 dagen na de eerste positieve
hemocultuur. Bij 35 (94.6%) patiënten was een katheter aanwezig bij aanvang van de
candidemie. Daarvan hadden 26 (74.3%) patiënten een centraal veneuze katheter. Verder
hadden 7 (20.0%) patiënten een perifeer veneuze katheter en bij 2 (5.7%) patiënten was er een
permanent IV katheter aanwezig, namelijk een port-a-cath.
De katheter werd bij 31 (88.6%) patiënten verwijderd. Bij de overige 4 patiënten bleef
de katheter ter plaatse. Bij één persoon gebeurde katheterverwijdering (namelijk port-a-cath)
Tabel 4.8.: evaluatie therapieduur
31
niet binnen de 10 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Perifere of permanente katheters
werden steeds verwijderd. Voor centraal veneuze katheters gebeurde dit bij 22 (84.6%)
patiënten (zie Tabel 4.9.).
N (%) Verwijderd
N (%)
Verwijderd binnen
de 10 dagen N (%)
Aanwezigheid
katheter(s)/intravasculaire device(s)
op het moment van candidemie
35 (94.6) 31 (88.6) 30 (85.7)
Perifeer veneuze katheter 7 (20.0) 7 (100.0) 7 (100.0)
Centraal veneuze katheter 26 (74.3) 22 (84.6) 22 (84.6)
Permanente IV katheter 2 (5.7) 2 (100.0) 1 (50.0)
Afwezigheid
katheter(s)/intravasculaire device(s)
op het moment van candidemie
2 (5.4)
4.2.4. Oogfundus
Om Candida endoftalmitis/chorioretinitis uit te sluiten dienen alle patiënten met een
candidemie een oftalmologisch onderzoek te ondergaan. Een oogfundus werd bij 21 (56.8%)
patiënten uitgevoerd. Bij 1 patiënt werd het eerste onderzoek binnen de 14 dagen en na 10
dagen uitgevoerd. Bij 6 (28.6%) patiënten werd de oogfundus nog eens herhaald, waardoor
uiteindelijk bij 4 (19.0%) patiënten een oftalmologisch onderzoek werd uitgevoerd binnen het
tijdsinterval van 10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Bij 3 (14.3%) patiënten
gebeurde dit later dan 14 dagen, bij 14 (66.7%) patiënten vroeger dan 10 dagen (zie Tabel
4.10.).
N (%)
Oogfundus uitgevoerd 21 (56.8)
< 10 dagen 14 (66.7)
≥ 10 en ≤ 14 dagen 4 (19.0)
> 14 dagen 3 (14.3)
Oogfundus niet uitgevoerd 16 (43.2)
Aangezien bij neutropene patiënten endoftalmitis soms niet zichtbaar is, wordt
aanbevolen het oftalmologisch onderzoek pas uit te voeren of te herhalen wanneer het
Tabel 4.9.: katheterbeleid – status bij aanvang candidemie en verwijdering in functie
van type katheter en tijdsinterval
Tabel 4.10.: oogfundusbeleid
32
neutrofielenaantal terug genormaliseerd is. Er waren 2 (5.4%) patiënten neutropeen op het
ogenblik van candidemie. Bij deze patiënten werd geen oogfundus onderzoek uitgevoerd.
4.2.5. Echocardiografie
Candidemieën kunnen aanleiding geven tot strooi-infecties waaronder endocarditis.
Om endocarditis uit te sluiten moet een echocardiografie uitgevoerd worden. TEE heeft de
voorkeur op TTE. Bij 23 (62.2%) patiënten werd een echocardiografie uitgevoerd. Bij 15
(65.2%) patiënten werd initieel een TEE uitgevoerd. Bij 3 van de 8 patiënten waarbij initieel
een TTE werd uitgevoerd, werd later nog een TEE uitgevoerd zodat uiteindelijk bij 18
patiënten een transoesofagaal echocardiografisch onderzoek werd uitgevoerd. Bij 19 (82.6%)
patiënten werd de echocardiografie uitgevoerd binnen de 14 dagen na de eerste positieve
hemocultuur. Bij 1 patiënt gebeurde de eerste echocardiografie binnen de 14 dagen en na 10
dagen. Bij 8 (34.8%) patiënten werd de echocardiografie nog eens herhaald, waardoor
uiteindelijk bij 5 (21.7%) patiënten een echocardiografie werd uitgevoerd binnen het
tijdsinterval van 10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Bij 14 (60.9%) patiënten
werd een echocardiografie vroeger dan 10 dagen uitgevoerd, bij 4 (17.4%) patiënten later dan
14 dagen. Tabel 4.11. vat de resultaten omtrent het echocardiografiebeleid samen.
N (%)
Echocardiografie 23 (62.2)
TEE 15 (65.2)
TTE 5 (21.7)
TTE + TEE 3 (13.0)
< 10 dagen 14 (60.9)
≥ 10 en ≤ 14 dagen 5 (21.7)
> 14 dagen 4 (17.4)
Geen echocardiografie 14 (37.8)
Tabel 4.11.: echocardiografiebeleid
33
5. DISCUSSIE
5.1. STAPHYLOCOCCUS AUREUS BACTERIËMIE
Eerst werd nagegaan of beide studiegroepen statistisch wel vergelijkbaar zijn. Er waren
geen significante verschillen tussen beide studiegroepen voor wat betreft de
patiëntkarakteristieken. In wat volgt wordt verder ingegaan op de resultaten van beide
studiegroepen. Na statistische analyse bleken deze niet significant verschillend te zijn van
elkaar voor wat betreft de onderzochte parameters. Dit is wellicht te wijten aan het feit dat
beide studiegroepen zeer klein waren, waardoor de studie onvoldoende power had. Er bestaat
enkel een statistisch significant verschil tussen beide studiegroepen omtrent de parameter
‘bespreking door het MIT’. In de prospectieve groep werd iedereen door het MIT besproken.
In de retrospectieve groep werd bij slechts de helft van de patiënten een gedocumenteerde
bespreking teruggevonden. Aangezien de beste behandeling bekomen wordt wanneer gewerkt
wordt vanuit een multidisciplinair standpunt, is het belangrijk om bijvoorbeeld na een
telefonisch contact dit eveneens te documenteren in het EPD. Op deze manier kan de
behandeling optimaal bestudeerd worden door de verschillende zorgverleners.
5.1.1. Antibioticumbeleid
De eerste kwaliteitsindicator die de behandeling van een SAB evalueert stelt dat patiënten
minimaal 10 dagen intraveneus behandeld moeten worden met antibiotica, meer specifiek met
beta-lactam antibiotica in geval van een MSSA. In de retrospectieve groep werden 2 (16.7%)
patiënten korter dan 10 dagen met IV antibiotica behandeld, in de prospectieve groep
voldeden alle patiënten aan dit criterium (100.0% compliantie). Vrij gelijkaardige resultaten
werden teruggevonden bij de evaluatie van de volledige therapieduur. De richtlijn stelt dat
minimaal 14 dagen moet behandeld worden en eventueel langer afhankelijk van het
katheterbeleid en het resultaat van de echocardiografie. In de retrospectieve groep werd bij 3
patiënten (25.0%) te kort behandeld. De prospectieve groep scoort beter, daar werd namelijk
maar bij 1 (14.3%) patiënt een dag te kort behandeld.
Wanneer de keuze van het therapeuticum werd geëvalueerd, werd vastgesteld dat dit bij
alle patiënten uit beide studiegroepen correct was. Op 1 patiënt na werden alle patiënten,
waarbij het ging om een methicilline gevoelige S. aureus, na beschikbaar worden van het
antibiogram correct behandeld met flucloxacilline. Bij die ene patiënt werd vancomycine
verkozen om ook de aanwezige Enterococcus faecium in te dekken. Voor de 4 patiënten in de
34
retrospectieve groep waarbij het ging om een methicilline resistente kiem werd correct
behandeld met vancomycine. In de prospectieve groep was er 1 patiënt met een MRSA
bacteriëmie. Hierbij werd, zoals geadviseerd door het MIT, behandeld met teicoplanine
omwille van een verminderde nierfunctie, wat eveneens als een correcte behandeling kan
beschouwd worden.
Zoals reeds vermeld (zie 4.1.2.) bleek tijdens het prospectief onderzoek dat voor wat
betreft de dosering van flucloxacilline, de richtlijn niet meer strookte met wat in de praktijk
werd uitgevoerd. Zo stelt de richtlijn een doseringsschema van 6 x 2g IV/dag voor. Echter in
de praktijk kiest men enkel voor deze hoge dosering wanneer risicofactoren aanwezig zijn
zoals prothesen en/of endocarditis. In de andere gevallen wordt doorgaans 6 x 1g IV/dag
gedoseerd. Omwille van deze vaststelling werd beslist om de dosering te herbespreken door
de ABG op 15 mei 2014. In het kader hiervan werd onderzocht wat terug te vinden was
omtrent deze dosering in de literatuur. Nergens was er echter een consensus om een
welbepaalde dosering te verkiezen. Mitchell & Howden adviseren zelfs een doseringsschema
van 4 x 2g IV/dag bij ongecompliceerde SAB. [28]
In “Mandell, Douglas, and Bennett's
Principles and Practice of Infectious Diseases” werd een dosering van 2g om de 4 tot 8 uur
teruggevonden. [39]
Dit komt dus overeen met een toegediende dagdosis van respectievelijk 12
en 6 gram. Door de ABG werd beslist om de dosering van 6 x 2g IV/dag als dusdanig in de
richtlijn te laten staan, maar werd wel de opmerking gemaakt dat een lagere dosering van 6 x
1g IV/dag ook kan volstaan indien er geen complicaties en/of risicofactoren aanwezig zijn. Er
is wel eensgezindheid omtrent de dosering van flucloxacilline indien bij de patiënt
endocarditis wordt vastgesteld. In dat geval wordt altijd geadviseerd een doseringsschema van
6 x 2g IV/dag aan te houden.
Algemeen kan gesteld worden dat zeer goed gescoord wordt wat betreft de keuze van het
antibioticum. Deze werd namelijk in beide studiegroepen steeds afgestemd op de
gevoeligheid van de kiem en de algemene toestand van de patiënt. Voor wat betreft de
therapieduur zijn er nog verbeteringen mogelijk en suggereert het prospectief onderzoek dat
betere resultaten bekomen worden wanneer patiënten intensiever worden opgevolgd.
5.1.2. Katheterbeleid
In de retrospectieve groep werd bij 2 van de 4 patiënten de katheter verwijderd binnen de
10 dagen na de eerste positieve hemocultuur, bij 1 patiënt bleef de katheter ter plaatse met
35
goedkeuring van het MIT. Bij de 7 patiënten die prospectief opgevolgd werden, was er bij 6
van hen een katheter aanwezig. Deze werden steeds verwijderd binnen de 10 dagen, met
uitzondering van 1 patiënt die tijdelijk verzwakt was waardoor de katheter pas op dag 12 kon
verwijderd worden. Qua katheterbeleid kan besloten worden dat de richtlijn vrij goed
opgevolgd werd, te meer omdat bij het niet verwijderen steeds een overleg met het MIT
plaatsvond.
5.1.3. Echocardiografie
In de richtlijn omtrent de behandeling van SAB die van kracht was ten tijde van de studie,
werd aanbevolen om een echocardiografie minstens één maal binnen de 2 weken na optreden
van de SAB uit te voeren. Bij een klinisch vermoeden van endocarditis moet dit onderzoek
onmiddellijk gebeuren. In een herziening van de richtlijn, die goedgekeurd werd door de
ABG op 15 mei 2014, wordt echter aanbevolen een echocardiografie te plannen 10 – 14
dagen na de eerste positieve hemocultuur zodanig dat de problematiek zich voldoende kan
ontwikkelen en het risico op een vals negatief resultaat verlaagd wordt. In de retrospectieve
groep werd bij 7 (58.3%) patiënten een echocardiografie uitgevoerd. Dit gebeurde steeds
binnen de 2 weken. Bij 4 patiënten werd de echocardiografie uitgevoerd binnen de 10 dagen.
Bij slechts 1 patiënt was dit gerechtvaardigd omwille van een klinisch vermoeden van
endocarditis. In de prospectieve groep ondergingen alle patiënten een echocardiografisch
onderzoek. Bij 2 patiënten werd een echocardiografie uitgevoerd in het vooropgestelde
tijdsinterval van 10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Bij 3 patiënten gebeurde
dit vroeger namelijk na respectievelijk 6, 7 en 9 dagen. Bij 2 patiënten was dit
gerechtvaardigd omwille van een klinsch vermoeden van endocarditis.
Tijdens het prospectief onderzoek werd aan de hand van de criteria opgesteld door Kaasch
et al. nagegaan of de patiënt een verhoogd risico heeft op endocarditis en of er dus een
echocardiografie moet uitgevoerd worden. Hierbij bleken 5 patiënten een verhoogd risico te
hebben. Bij de overige 2 patiënten werd een echocardiografie respectievelijk op dag 18 en 26
uitgevoerd, vóór het stoppen van de antibioticatherapie, om een latente endocarditis uit te
sluiten. Er kan dus besloten worden dat van de 7 patiënten die prospectief gevolgd werden, 5
van hen beantwoordden aan de criteria om een echocardiografie uit te voeren binnen de 10 –
14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Bij 2 van hen bestond er een klinisch vermoeden
van endocarditis, bij deze patiënten werd daarom onmiddellijk een echocardiografie
36
uitgevoerd. Voor de overige 3 patiënten werd bij 2 van hen, conform de aanbeveling, een
echocardiografie uitgevoerd binnen het tijdsinterval van 10 – 14 dagen.
Deze resultaten suggereren dat wanneer patiënten intensiever opgevolgd worden ook beter
gescoord wordt wat betreft het uitvoeren van een echocardiografie. Het tijdstip van het
onderzoek blijft een heikel punt. Een mogelijke verklaring hiervoor kan zijn dat heel wat
praktische zaken een invloed hebben op het tijdstip van het onderzoek, zoals bijvoorbeeld
weekends, feestdagen... Verder dient erop gewezen te worden dat een TEE, ondanks het feit
dat het een invasieve procedure is die niet vrij is van complicaties [40]
, toch steeds de voorkeur
heeft op een TTE tenzij er contra-indicaties aanwezig zijn. In de retrospectieve groep
ondergingen uiteindelijk 5 patiënten een TEE. In de prospectieve groep gebeurde dit slechts
bij 3 van de 7 patiënten, nochtans was een TEE bij slechts 1 patiënt gecontra-indiceerd
omwille van orofarynxcarcinoom en dysfagieklachten. Fowler et al. onderzocht in 1997 het
verschil tussen een TTE en TEE voor de diagnose van endocarditis bij patiënten met SAB.
Hiertoe ondergingen 103 patiënten met SAB zowel een TTE als een TEE. Endocarditis werd
vastgesteld bij 7% van de patiënten na het uitvoeren van een TTE. Na het uitvoeren van een
TEE werd endocarditis bij 25% van de patiënten gediagnosticeerd. [41]
Dit geeft aan dat bij het
uitvoeren van een TTE het risico bestaat op een vals negatief resultaat, waardoor toch steeds
moet getracht worden een TEE uit te voeren indien er geen contra-indicaties aanwezig zijn.
In de literatuur is er discussie omtrent het belang van het uitvoeren van dergelijk
onderzoek. Kaasch et al. stelden, zoals reeds vermeld, criteria op om het risico op
endocarditis en dus de noodzaak van een echocardiografie in te schatten bij patiënten met een
nosocomiale SAB (zie 1.2.5.3.). Deze criteria werden retrospectief getoetst op patiënten van
twee prospectieve SAB cohortes. Uit de eerste, Europese, cohorte (INSTINCT, N=309) bleek
dat van de 87 patiënten die volgens de criteria geen risico vertoonden op endocarditis, ook
geen enkele patiënt endocarditis had ontwikkeld. In de tweede, Noord-Amerikaanse, cohorte
(SABG, N=459) voldeden 135 patiënten niet aan de criteria, en slechts 1 van hen ontwikkelde
een endocarditis. [10]
Deze resultaten suggereren dat een echocardiografie niet altijd nodig is
bij patiënten met een SAB indien deze niet voldoen aan de vooropgestelde criteria. Op deze
manier kunnen ook kosten bespaard worden. Het is echter wel belangrijk om een onderzoek
steeds uit te voeren bij patiënten die wel lijken te voldoen aan de criteria omdat endocarditis
geassocieerd is met een zeer hoge morbiditeit en mortaliteit. De kosten die gepaard gaan met
deze aandoening zouden bovendien veel hoger zijn dan deze van een preventief onderzoek.
37
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
2007 2009 2013 2014 (retro) 2014 (pros)
% p
ati
ënte
n w
aarb
ij i
nd
icato
r co
ng
ruen
t is
aan
ric
htl
ijn
Studies in het UZ Gent
Antibioticumbeleid
Katheterbeleid
Echocardiografie
Ondanks het feit dat deze criteria werden opgesteld voor patiënten met een nosocomiale SAB,
werd vanuit de ABG beslist om deze criteria in het UZ Gent zowel voor patiënten met
nosocomiale als patiënten met community-acquired infecties te gebruiken om te beslissen of
een echocardiografisch onderzoek moet uitgevoerd worden of niet.
5.1.4. Evolutie behandeling SAB in het UZ Gent
Wanneer de resultaten van deze studie vergeleken worden met die van eerder uitgevoerde
studies in het UZ Gent dan is duidelijk te zien dat er sinds de oprichting van het MIT in 2011
een verbetering is ten opzichte van de resultaten in 2007 en 2009. [42]
Grafisch valt ook het
verschil op tussen de retrospectieve en prospectieve groep. Opvallend is dat de retrospectieve
groep minder goed scoort in vergelijking met de studie uitgevoerd in 2013. [43]
Mogelijke
verklaring hiervoor is dat het aantal patiënten in de retrospectieve groep veel kleiner is en er
daardoor een onvoldoende representatief beeld gevormd kan worden.
Er dienen een aantal opmerkingen gemaakt te worden bij deze grafiek. Het is zo dat de
resultaten voor het antibioticumbeleid bij de studies uitgevoerd in 2007 en 2009 gebaseerd
zijn op het toedienen van minimaal 10 dagen IV beta-lactam antibiotica aan patiënten met een
MSSA bacteriëmie. Voor de studies van 2013 en 2014 werd echter geëvalueerd of alle
Figuur 5.1.: evolutie van de behandeling van SABs in het UZ Gent geëvalueerd aan
de hand van 3 kwaliteitsindicatoren [42] [43]
38
patiënten met SAB gedurende minstens 10 dagen intraveneuze antibiotica (inclusief
bijvoorbeeld een glycopeptide) toegediend kregen. Ook voor wat betreft het uitvoeren van een
echocardiografie waren de criteria verschillend. Voor de studies in 2007 en 2009 werd
geëvalueerd of een echocardiografie werd uitgevoerd binnen de 10 dagen. Voor de studies
uitgevoerd in 2013 en 2014 werd het tijdsinterval echter op 10 – 14 dagen gesteld.
Desondanks schetst deze grafiek toch een beeld omtrent de evolutie van de behandeling van
SAB in het UZ Gent.
Uit de studie uitgevoerd in deze masterproef kunnen geen harde conclusies getrokken
worden omwille van het kleine aantal patiënten. De verschillen die gevonden werden tussen
beide studiegroepen waren daardoor niet statistisch significant. De resultaten suggereren wel
dat er zeker nog progressie kan gemaakt worden in de behandeling van patiënten met een
SAB en dat ook betere resultaten bereikt worden wanneer patiënten intensiever opgevolgd
worden.
5.1.5. Vergelijking met literatuur
López-Cortés et al. (2013) onderzochten de impact van Antimicrobial Stewardship op de
behandeling van SAB. Initieel werd een literatuurstudie uitgevoerd waarbij uiteindelijk 6
kwaliteitsindicatoren werden geselecteerd. Deze werden geïmplementeerd in 12 Spaanse
ziekenhuizen waarna de impact op de behandeling van SAB werd geëvalueerd. Vergelijkbaar
met het prospectieve design die in deze masterproef werd uitgevoerd, evalueerden López-
Cortés et al. minstens 3 keer per week de behandeling en werd een advies geformuleerd naar
de behandelende arts. Men kon aantonen dat deze interventies de behandeling van SAB
significant verbeterden. [44]
Van de 6 kwaliteitsindicatoren die in deze studie bestudeerd
werden, werden er 2 ook in deze masterproef geëvalueerd namelijk het uitvoeren van een
echocardiografie en een adequate therapieduur van minimaal 14 dagen. López-Cortés et al.
stelden vast dat het percentage van de patiënten waarbij een echocardiografie werd uitgevoerd
in de pre-interventie en post-interventie groep respectievelijk 52.8% en 73.3% bedroeg. [44]
In
deze masterproef werd een percentage van 58.3% en 100.0% vastgesteld bij respectievelijk de
retrospectieve en prospectieve groep. Wanneer gekeken werd naar de impact van de
interventies op de therapieduur in de Spaanse studie, stelde men vast dat het percentage steeg
van 72.9% naar 85.2% na de implementatie van de Antimicrobial Stewardship interventies.
[44] Deze resultaten liggen ook in de lijn met wat in deze masterproef werd vastgesteld (75.0%
en 85.7% voor de retrospectieve en prospectieve groep respectievelijk).
39
Johnston et al. evalueerden in 2010 retrospectief de behandeling van SAB in het Verenigd
Koninkrijk aan de hand van de ABS kwaliteitsindicatoren die ook gebruikt werden in deze
masterproef. De interventies die werden uitgevoerd omvatten eveneens het beschikbaar stellen
van richtlijnen omtrent de behandeling en het formuleren van consultadviezen door een
multidisciplinair team. Uit de studie bleek dat 46.0% van de patiënten een echocardiografie
ondergingen binnen de 10 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Bij 76.0% van de
patiënten waarbij de focus van de bacteriëmie een katheter was, werd deze verwijderd binnen
de 10 dagen. [45]
Aangezien het echocardiografie- en katheterbeleid via andere tijdsintervallen
geëvalueerd werden, konden deze resultaten niet vergeleken worden met de resultaten uit deze
masterproef. De therapieduur werd wel op dezelfde manier geëvalueerd; 72.0% van de
patiënten werden minimaal 14 dagen behandeld. [45]
In deze masterproef bedroeg dat
percentage 75.0% voor de retrospectieve groep en 85.7% voor de prospectieve groep.
Johnston et al. maakten eveneens de bemerking dat er een aantal beperkingen verbonden zijn
aan een retrospectieve studie. Er wordt gesuggereerd dat het prospectief opvolgen van
patiënten met een SAB een grotere bijdrage zou kunnen leveren aan een goede ondersteuning
van de behandelende artsen. [45]
Dit alles geeft aan dat de resultaten bekomen in deze
masterproef vergelijkbaar zijn met deze van andere studies die de impact van Antimicrobial
Stewardship onderzochten.
5.2. CANDIDEMIE
Initieel was het de bedoeling om patiënten die op een intensieve eenheid hadden gelegen
tijdens hun hospitalisatie te excluderen uit de studie aangezien door het MIT enkel niet-IZ
patiënten besproken worden. Nadat echter werd vastgesteld dat 15 (40.5%) patiënten met een
candidemie op een intensieve eenheid hadden verbleven, werd beslist om ook deze patiënten
in de studie te includeren. Voor deze patiënten kon de impact van het MIT dus niet
geëvalueerd worden. Van de 22 patiënten die potentieel besproken konden worden door het
MIT, werd bij slechts 15 (68.2%) van hen een gedocumenteerde bespreking teruggevonden in
het EPD. Van de overige 7 patiënten werd bij 5 van hen wel een telefonisch advies gegeven
door de microbioloog. Deze resultaten geven aan dat er nog extra aandacht moet gevestigd
worden op het feit dat de behandeling van niet-IZ en niet-pediatrische patiënten met een
candidemie steeds moet besproken worden door het MIT mét documentatie in het EPD.
Bij het evalueren van de richtlijn voor de behandeling van candidemieën bleek dat deze
niet meer volledig strookte met de huidige literatuur en met wat in de praktijk werd
40
uitgevoerd. Naar aanleiding daarvan werd beslist om de richtlijn te herzien. De herwerkte
versie werd voorgesteld aan de ABG van het ziekenhuis. Verder werd tijdens het onderzoek
vastgesteld dat de richtlijn enkel maar automatisch verschijnt in het EPD indien het ging om
C. albicans in de hemocultuur. Mogelijks kon dit tot gevolg hebben dat de richtlijn niet zo
goed werd opgevolgd indien het ging om een Candida species anders dan C. albicans,
statistisch kon dit echter niet aangetoond worden. Er werd voorgesteld om de richtlijn te laten
verschijnen telkens wanneer om het even welk Candida species in de hemoculturen werd
teruggevonden.
Door verschillende artsen en microbiologen werd aangegeven dat in de praktijk meestal
empirisch gestart wordt met een echinocandine en dat na beschikbaar worden van het
antimycogram gedowngraded wordt naar fluconazole indien mogelijk. Ook in de literatuur
wordt vaak gesuggereerd snel te starten met een echinocandine. Daar waar ESCMID de
voorkeur geeft om bij alle patiënten te starten met een echinocandine, gebruikt IDSA een
risicostratificatie model om te beslissen of gestart wordt met een echinocandine dan wel met
fluconazole. [37]
Naar aanleiding daarvan werd in de nieuwe richtlijn ook voorgesteld om bij
een positieve hemocultuur voor een gist initieel te starten met een echinocandine. Te meer
omdat bij het toepassen van het risicostratificatiemodel, waarvan sprake in de IDSA
richtlijnen, nagenoeg alle patiënten hier aan voldoen en dienen te starten met een
echinocandine.
5.2.1. Antifungale therapie
Een snelle start met antifungale therapie is essentieel. [38]
Bij de 37 bestudeerde patiënten
bleek dat dit ook adequaat werd opgevolgd. Bij 30 (81.1%) patiënten werden namelijk
antifungale middelen toegediend minstens binnen de 5 uur nadat gecommuniceerd werd dat er
gisten waren teruggevonden in de hemocultu(u)r(en), voor de overige 7 patiënten werd de
antifungale therapie binnen de 24 uur opgestart.
Zoals hierboven besproken werd in de nieuwe richtlijn voorgesteld om te starten met een
echinocandine. Uit de retrospectieve studie bleek echter dat bij 62.2% fluconazole als eerste
therapeuticum werd toegediend en pas bij 32.4% een echinocandine. Een mogelijke
verklaring hiervoor kunnen de terugbetalingscriteria voor een echinocandine zijn. Die stellen
namelijk dat een echinocandine bij een fluconazole gevoelig Candida species enkel maar
terugbetaald wordt indien de patiënt refractair was aan fluconazole. Daardoor wordt vaak
41
geadviseerd een initiële dosis fluconazole toe te dienen en daarna een echinocandine op te
starten.
De resulaten tonen aan dat bij alle patiënten, waarbij het ging om een isolaat resistent of
intermediair gevoelig aan fluconazole, de initiële therapie met fluconazole correct werd
overgeschakeld naar een echinocandine.
Van de 37 patiënten bleek het bij 26 van hen te gaan om een fluconazole gevoelig
species. Bij 3 patiënten werd initieel caspofungine opgestart, deze therapie werd ook
gecontinueerd. Deze 3 patiënten lagen op een intensieve zorg afdeling waar de antifungale
therapie drie maal per week geëvalueerd werd op interdisciplinaire besprekingen aan bed of in
een staf. Na bespreking met het diensthoofd Intensieve Zorgen bleek dat het bij deze patiënten
niet mogelijk was om de therapie te downgraden naar fluconazole.
Bij 17 patiënten met een fluconazole gevoelig Candida species werd fluconazole als
eerste therapeuticum toegediend. Toch werd bij 8 van hen de therapie geswitcht (5 naar
anidulafungine, 2 naar caspofungine en 1 naar voriconazole). Bij 6 van hen was deze
therapieswitch gerechtvaardigd omwille van andere medische motieven. Deze waren
persisterende aanwezigheid van Candida op brandwonden, klinische achteruitgang van de
patiënt, persisterend positief blijven van hemoculturen, vermoeden van endocarditis en
aanwezigheid van Aspergillus spp.
Bij 2 patiënten waarbij de therapie overgeschakeld werd naar anidulafungine, werd de
behandeling gecontinueerd respectievelijk tot en met dag 12 en dag 15 na de start van de
antifungale therapie. Daarna werd overgeschakeld op fluconazole. Bij de eerste patiënt werd
reeds na dag 4 door het MIT geadviseerd om anidulafungine te stoppen en over te schakelen
op fluconazole gezien de patiënt beantwoordde aan alle voorwaarden om te downgraden. Er
werd dus 8 dagen te lang anidulafungine toegediend. Bij de tweede patiënt werd tot en met
dag 15 anidulafungine toegediend. Na bespreking met het diensthoofd van Algemene Interne
werden hiervoor geen argumenten teruggevonden. Bij deze 2 patiënten kon dus met therapie
bespaard worden. De totale kost van de toegediende antifungale therapie van deze 2 patiënten
bedroeg € 12,149.18. Indien fluconazole IV of PO zou toegediend geweest zijn nadat het MIT
dat geadviseerd had, zou de totale therapiekost respectievelijk maar € 4,375.44 en € 4,138.14
bedraagd hebben. Er kon hier dus een bedrag van respectievelijk € 7,773.74 of € 8,011.04
bespaard worden. Dit wordt grafisch voorgesteld in Figuur 5.2.
42
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
Totale kost antifungale
therapie
Totale kost indien de-
escalatie naar fluconazole
IV
Totale kost indien de-
escalatie naar fluconazole
PO
Ko
stp
rijs
(€
)
Figuur 5.2.: grafische voorstelling mogelijke kostenbesparing
Wanneer gekeken werd naar de doseringen van de diverse toegediende antifungale
farmaca, werd vastgesteld dat bij slecht 18 (48.6%) patiënten het totale doseringsschema voor
de volledige therapieduur correct was. Bij patiënten waarbij anidulafungine en voriconazole
initieel werd toegediend, werd steeds correct gedoseerd. Bij de 4 patiënten waarbij
caspofungine werden opgestart, werd bij 1 van hen foutief opgeladen. Voor de andere 3
patiënten werd adequaat gedoseerd. In de richtlijn staat voor fluconazole een oplaaddosis van
12 mg/kg/dag en een onderhoudsdosis van 6 mg/kg/dag vermeld. De resultaten geven aan dat
van de 28 patiënten die tijdens hun therapie met fluconazole werden behandeld, maar bij 13
(46.4%) van hen correct werd opgeladen. Bij 7 (25.0%) patiënten was de onderhoudsdosis
foutief. Dit geeft aan dat voor wat betreft de dosering van de antifungale farmaca goed
gescoord werd, met uitzondering van fluconazole dat bij slechts 32.1% van de patiënten
volledig correct gedoseerd werd. In dit opzicht zou het een goed idee kunnen zijn om het
voorschrijven van fluconazole bij candidemieën te laten gebeuren via het medicatie order set
(MOS) systeem van het UZ Gent. In de praktijk is dit mogelijk aangezien fluconazole in de
herziening van de richtlijn, die reeds besproken werd door de ABG, niet langer op gewicht
gedoseerd wordt maar dat een algemene oplaad- en onderhoudsdosis wordt verkozen
(respectievelijk 800 en 400 mg/dag). De klinisch apotheker kan hierbij ook een rol spelen
door de dosering te controleren bij de validatie van de voorschriften. Op die manier wordt de
behandelende arts ondersteund om steeds correct te doseren, voor zowel de oplaad- en
onderhoudsdosis.
43
Zoals reeds vermeld kon de therapieduur bij 9 patiënten niet geëvalueerd worden omwille
van overlijden, geen afname van opvolgculturen tot negativering en/of ontbreken van
gegevens over de effectieve stopdatum van de antifungale therapie. Twee patiënten werden
namelijk tijdens de Candida episode getransfereerd naar de afdeling neurochirugie waar niet
gewerkt werd met het EPD. Na toelating van het diensthoofd werd ook het archief van het UZ
Gent geraadpleegd, daar was evenmin informatie omtrent de antifungale therapie terug te
vinden. De richtlijn stelt dat de antifungale therapie minimaal 14 dagen moet aangehouden
worden na de eerste negatieve hemocultuur. Daarom is het belangrijk om opvolgculturen te
nemen tot negativering. Bij 2 patiënten werden er geen opvolgculturen genomen tot
negativering, bij 3 patiënten werden er helemaal geen opvolgculturen afgenomen. Van de 28
patiënten die wel geëvalueerd konden worden, werden 10 (35.7%) patiënten korter behandeld
dan 14 dagen, 7 (70.0%) van hen werden wel minimaal 10 dagen behandeld. Deze resultaten
suggereren dat nog extra aandacht moet besteed worden enerzijds aan het nemen van
opvolgculturen tot negativering en anderzijds aan het aanhouden van een therapie van
minimaal 14 dagen en dit tijdsinterval berekend vanaf de eerste negatieve hemocultuur.
5.2.2. Katheterbeleid
Bij 30 (85.7%) van de 35 patiënten waar een katheter aanwezig was bij aanvang
candidemie werd de katheter verwijderd binnen de 10 dagen. Bij 1 patiënt gebeurde de
katheterverwijdering pas op dag 11 na de eerste positieve hemocultuur. Van de 4 patiënten
waarbij de katheter niet verwijderd werd, overleed 1 patiënt echter na 3 dagen. Uit deze studie
blijkt dat de aanbevelingen omtrent katheterbeleid goed opgevolgd werden.
5.2.3. Oogfundus
Bij slechts 21 (56.8%) patiënten werd een oogfundus uitgevoerd. Echter 4 van de 16
patiënten waar geen oogfundus werd uitgevoerd overleden binnen de 14 dagen na aanvang
candidemie. De richtlijn die van kracht was ten tijde van de studie stelt dat een oogfundus
moet uitgevoerd worden 1 week na de start van de therapie. In de herziening van de richtlijn,
die reeds besproken werd door de ABG, geeft men echter de aanbeveling om een oogfundus
uit te voeren 10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Wanneer een oogfundus
immers vroeger wordt uitgevoerd, bestaat het gevaar dat dit aanleiding geeft tot een vals
negatief resultaat. Bij 2 patiënten werd conform de richtlijn een oogfundus uitgevoerd 1 week
na de start van de antifungale therapie. Bij 4 patiënten werd de oogfundus uitgevoerd binnen
de 10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. In de richtlijn wordt ook vermeld dat
44
indien de patiënt neutropeen is, de oogfundus moet uitgevoerd of herhaald worden nadat het
neutrofielenaantal hersteld is. Slechts 2 patiënten waren neutropeen en bij beiden werd
helemaal geen oogfundus uitgevoerd. Deze resultaten suggereren dat op vlak van het
oogfundusbeleid nog veel progressie gemaakt kan worden, meer specifiek in de uitvoering
enerzijds en het tijdstip van het onderzoek anderzijds.
5.2.4. Echocardiografie
Bij 23 (62.2%) patiënten werd een echocardiografie uitgevoerd. Bij een candidemie
bestaat een kleiner risico op het ontwikkelen van endocarditis als strooi-infectie in
vergelijking met een SAB. Daarom wordt in de praktijk vaak pas een echocardiografie
uitgevoerd wanneer de patiënt risicofactoren heeft voor het ontwikkelen van endocarditis.
Van de 14 patiënten waarbij geen echocardiografie werd uitgevoerd, zijn 4 patiënten binnen
de 14 dagen overleden waardoor deze in feite niet goed getoetst konden worden. De richtlijn
die van kracht was ten tijde van de studie stelt dat de echocardiografie minstens één maal
moet uitgevoerd worden binnen de 2 weken en vroeger indien suggestieve kliniek. Bij 19
(82.6%) patiënten werd dit ook binnen de 14 dagen uitgevoerd. In de nieuwe richtlijn wordt
echter, analoog met het oogfundusbeleid, aanbevolen een echocardiografie uit te voeren
binnen het tijdstinterval van 10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur bij patiënten
die beantwoorden aan de risicofactoren zoals beschreven door Kaasch et al. [10]
(zie 1.2.5.3.).
Deze aanbeveling heeft opnieuw de argumentatie dat wanneer de echocardiografie vroeger
gebeurt, de kans bestaat dat de problematiek zich nog onvoldoende heeft kunnen ontwikkelen
waardoor men risico loopt op een vals negatief resultaat. Echter bij patiënten waarbij er een
klinisch vermoeden bestaat van endocarditis dient het onderzoek onmiddellijk te gebeuren.
Bij slechts 5 patiënten werd het onderzoek uitgevoerd binnen dat tijdsinterval. Uit deze
resultaten kan eveneens besloten worden dat er nog meer aandacht dient besteed te worden
aan het uitvoeren van een echocardiografie, rekening houdend met de risicofactoren. Verder
dient erop gewezen te worden dat een echocardiografie niet te vroeg mag gepland worden.
5.2.5. Vergelijking met literatuur
Verschillende studies hebben aangetoond dat de behandeling van candidemie sterk kan
verbeterd worden door Antimicrobial Stewardship interventies. Mondain et al. onderzochten
specifiek de impact van antifungal stewardship op het verbruik, de kosten en de behandeling
van invasieve aspergillosis en candidemieën in een Frans derdelijns ziekenhuis. Er werd
vastgesteld dat door dit soort interventies, significant sneller effectieve antifungale therapie
45
werd opgestart. Verder zag men een verbetering in de kwaliteitsindicatoren van de geleverde
zorg en het adequaat gebruik van antifungale middelen. [46]
Reed et al. evalueerden in 2013
eveneens de impact van Antimicrobial Stewardship op de behandeling van candidemie in een
ziekenhuis met 1229 bedden in Ohio, Verenigde Staten. In een studiepopulatie van 88
personen bleek dat bij 78% van hen een echocardiografie werd uitgevoerd, 53% onderging
een oftalmologisch onderzoek. [47]
Deze resultaten zijn vergelijkbaar met wat in onze
retrospectieve studie werd vastgesteld.
5.3. STERKTES EN BEPERKINGEN VAN DE STUDIES
Voor iedere studie bestaan er sterktes en zwaktes. Een sterk punt is dat de studies die
in deze masterproef werden uitgevoerd, werden gedragen door de ABG van het UZ Gent en
multidisciplinair werden uitgevoerd. Voor de evaluatie van de behandeling van SAB werd
gebruik gemaakt van kwaliteitsindicatoren die opgesteld en gevalideerd waren in het
Europees project ‘ABS international’ (zie 1.2.4.1.). [26]
Vanuit de ABG bestond er ook een
consensus omtrent de kwaliteitsindicatoren die gebruikt werden voor de evaluatie van
candidemieën. Bovendien werd er steeds beroep gedaan op de klinische expertise van
specialisten in het specifieke domein bij het evalueren van de verschillende parameters.
Er zijn echter ook een aantal beperkingen te weerhouden. Zo werden retrospectieve
studies uitgevoerd, hierbij ontbraken soms een aantal gegevens die nodig waren voor de
evaluatie van de therapie. Aangezien de behandeling van deze patiënten retrospectief werd
geëvalueerd, konden deze ontbrekende gegevens niet meer achterhaald worden.
Voor de studie van SAB werd naast een retrospectief ook een prospectief onderzoek
uitgevoerd. Bij dit prospectief onderzoek vielen een aantal beperkingen weg die aanwezig
waren bij het retrospectief onderzoek. Bij ontbrekende of onduidelijke gegevens kon namelijk
de behandelde arts hierover gecontacteerd worden om duidelijkheid te scheppen. Anderzijds
waren er nog steeds een aantal beperkingen verbonden aan het prospectieve design. Patiënten
met SAB werden aangeleverd door het labo bacteriologie die communiceerden wanneer een
hemocultuur positief was geworden voor S. aureus. Omwille van praktische redenen
(bijvoorbeeld weekends) kon dit bij een aantal patiënten niet onmiddellijk gebeuren waardoor
patiënten soms maar prospectief werden opgevolgd nadat reeds een aantal dagen verstreken
waren. Bovendien werden sommige aanbevelingen, die geadviseerd werden na bespreking
46
door het MIT, niet of niet tijdig opgevolgd. Dit bracht met zich mee dat sommige interventies
ondanks het prospectief design niet (tijdig) werden uitgevoerd.
Naast het feit dat soms gegevens ontbraken omwille van het retrospectief karakter is het
ook zo dat de studiepopulaties relatief klein waren. Daardoor is het moeilijk associaties te
vinden, en moet er zeker voorzichtig omgesprongen worden met mogelijke harde conclusies.
Voor de evaluatie van zowel SAB als candidemie werd voor verschillende
kwaliteitsindicatoren gekeken naar tijdsintervallen, zoals het tijdstip van uitvoeren
echocardiografie, katheterverwijdering, oogfundus, start antimicrobiële therapie... Het is
echter zo dat in de praktijk omwille van allerlei (organisatorische) redenen het niet altijd
mogelijk is om zich aan de vooropgestelde tijdsintervallen te houden. Hierdoor moeten de
resultaten met enige nuance geïnterpreteerd worden.
5.4. SAMENVATTING AANBEVELINGEN
In wat vooraf ging werden reeds een aantal praktische aanbevelingen gemaakt omtrent de
behandeling van beide bloedstroominfecties. Deze worden samengevat in Tabel 5.1. Een
aantal van hen zijn vrij eenvoudig te implementeren. Andere aanbevelingen vereisen echter
een grotere inspanning en moeten nog verder bediscussieerd worden, in de eerste plaats
binnen de ABG.
Om de richtlijnen voldoende kenbaar te maken bij de behandelende artsen dient eventueel
gedacht worden aan een systeem die de richtlijnen laat verschijnen in het EPD daar waar de
kwaliteitsindicator betrekking op heeft, bijvoorbeeld door het advies omtrent het
katheterbeleid te laten verschijnen in het parameterblad. Nu verschijnt deze richtlijn enkel bij
de labogegevens onder ‘LabView’. Daarbij aansluitend zou de antimicrobiële therapie kunnen
ondersteund worden door een systeem te implementeren zoals het COSARA project dat
toegepast wordt op de intensieve zorg afdelingen. COSARA staat voor Computerized
Surveillance of nosocomial infections, Antibiotic Resistance and Antibiotic use en collecteert
informatie omtrent de toegediende antimicrobiële middelen, de infectiologische
voorgeschiedenis van de patiënt en voorziet ook behandelingsrichtlijnen. Het implementeren
van dergelijk systeem vereist wellicht een grondige herwerking van het EPD.
De SAB studie toonde aan dat betere resultaten bekomen worden wanneer patiënten
intensiever worden opgevolgd. Het verdient daarom de aanbeveling om het prospectief
47
1. Automatisch laten verschijnen van de richtlijn omtrent candidemieën in het EPD
bij om het even welk Candida species in de hemocultuur. Daarbij aansluitend een
systeem ontwikkelen om de richtlijnen van beide bloedstroominfecties als een pop-
up in het EPD te laten verschijnen daar waar de indicator betrekking op heeft.
2. Dosering van fluconazole ondersteunen door het voorschrijven te laten gebeuren
via het MOS-systeem van het UZ Gent en validatie van de voorschriften door de
klinisch apotheker.
3. Herevalueren van de richtlijn omtrent de dosering van flucloxacilline bij patiënten
met een SAB.
4. Systematisch verder opvolgen van patiënten waarbij een advies geformuleerd werd
door het MIT om na te gaan of adviezen daadwerkelijk werden geïmplementeerd.
5. Alle (telefonische) adviezen/consulten met betrekking tot de behandeling van de
patiënt steeds vermelden in het EPD om een multidisciplinaire aanpak mogelijk te
maken.
6. Idealiter alle patiënten met een candidemie of een SAB prospectief opvolgen.
Hiervoor moeten duidelijke afspraken gemaakt worden.
design, zoals uitgevoerd in deze masterproef, in de toekomst ook systematisch voor alle
patiënten toe te passen. Hiervoor moeten duidelijke afspraken gemaakt worden omtrent wie
welke taken tot zich neemt. Voor het aanbrengen van patiënten met een SAB voor bespreking
door het MIT is een taak weggelegd voor de medisch microbioloog. De klinische evaluatie
van de behandeling van de patiënt dient multidisciplinair te gebeuren, gestuurd door de
klinische expertise van een infectioloog. De klinisch apotheker kan dan weer een belangrijke
rol spelen in het verder opvolgen van de behandeling van deze patiënten, om daarbij na te
gaan of de adviezen daadwerkelijk werden geïmplementeerd.
Op de ABG vergadering van 15 mei 2014 werden de resultaten van de candidemie studie,
uitgevoerd in deze masterproef, reeds toegelicht en werden de praktische aanbevelingen
voorgesteld. Deze aanbevelingen werden besproken en er was een consensus om
aanbevelingen 1 en 2 (zie Tabel 5.1.) in de toekomst te implementeren, en extra aandacht te
vestigen om aanbevelingen 4, 5 en 6 in de praktijk beter toe te passen. Op diezelfde
vergadering werd eveneens de dosering van flucloxacilline bij SAB patiënten besproken
(aanbeveling 3). Daarbij werd beslist om de dosering voor flucloxacilline in de richtlijn te
houden op 6 x 2g IV/dag.
Tabel 5.1.: praktische aanbevelingen voor het UZ Gent.
48
6. CONCLUSIE
SAB en candidemie zijn bloedstroominfecties met een vrij hoge mortaliteit en deze
moeten daarom adequaat behandeld worden. In het kader daarvan werden door de ABG van
het UZ Gent richtlijnen opgesteld omtrent de behandeling van SAB en candidemieën.
De behandeling van SAB in het UZ Gent werd zowel retro- als prospectief geëvalueerd
aan de hand van 3 kwaliteitsindicatoren. In de prospectieve groep werd de behandeling
volgens een intensief prospectief design opgevolgd. Voor antibioticum-, katheter- en
echocardiografiebeleid bedroegen de resultaten in de retrospectieve groep respectievelijk
83.3%, 50.0% en 27.7%. Voor de prospectieve groep bedroegen die respectievelijk 100.0%,
83.3% en 66.7%. Deze studie suggereert dat betere resultaten bekomen worden wanneer
patiënten intensiever worden opgevolgd zoals het geval was in het prospectief onderzoek. De
verschillen zijn echter niet statistisch significant wat te wijten is aan de te kleine
studiepopulaties. Het verdient de aanbeveling om de richtlijn omtrent SAB nogmaals onder de
aandacht te brengen, voornamelijk bij de artsen die de behandeling daadwerkelijk dienen uit
te voeren. Idealiter worden alle patiënten met SAB intensief prospectief opgevolgd. Hiervoor
moeten duidelijkere afspraken gemaakt worden om dit in de toekomst mogelijk te maken
waarbij de microbioloog (aanleveren van patiënten voor bespreking door het MIT), de
infectioloog (klinische expertise bij evaluatie van de behandeling) en de klinisch apotheker
(opvolgen van de geadviseerde behandeling) een belangrijke rol kunnen spelen.
Tijdens de retrospectieve evaluatie van de richtlijn omtrent candidemieën werd
vastgesteld dat deze niet meer volledig strookte met de huidige literatuur. Daarom werd deze
richtlijn herbekeken en besproken door de ABG. De retrospectieve studie toonde aan dat er
vrij goed gescoord werd voor het katheterbeleid daar in 85.7% van de gevallen katheter
verwijderd werd binnen de 10 dagen. Voor wat betreft het opsporen van strooi-infecties zoals
Candida endoftalmitis/chorioretinitis en endocarditis waren de resultaten minder goed. Om
deze complicaties uit te sluiten moet respectievelijk een oogfundus en echocardiografisch
onderzoek uitgevoerd worden. Een oogfundus werd slechts bij 56.8% van de patiënten
uitgevoerd, een echocardiografie bij 62.2%. Bovendien bleek dat deze onderzoeken vaak niet
volgens het aanbevolen tijdsinterval werden uitgevoerd. Er moet dus nog extra aandacht
besteed worden aan het uitvoeren van een oogfundus onderzoek en een echocardiografie
enerzijds en de uitvoering op het juiste tijdstip anderzijds.
49
Voor wat betreft antifungale therapie bleek dat qua keuze van het therapeuticum vrij goed
gescoord werd. De therapieduur en het daarbij afnemen van opvolgculturen tot negativering
bleek echter minder goed te zijn. Bij 35.7% werd korter behandeld dan de vooropgestelde 14
dagen na de eerste negatieve hemocultuur. Bij 13.5% van de patiënten werden geen
opvolgculturen afgenomen tot negativering. Verder werd vastgesteld dat de dosering voor
fluconazole bij slechts 32.1% van de patiënten correct was. Deze dosering kan mogelijks
verbeterd worden door het voorschrijven van fluconazole bij candidemieën te laten gebeuren
via het medicatie order set (MOS) systeem van het UZ Gent. De klinisch apotheker kan
hierbij ook een belangrijke rol spelen door de dosering te controleren bij de validatie van de
voorschriften. Op die manier wordt de behandelende arts ondersteund om steeds correct te
doseren, voor zowel de oplaad- en onderhoudsdosis.
Vanuit de ABG werd afgesproken om alle niet-IZ en niet-pediatrische patiënten met een
SAB en een candidemie te laten bespreken door het MIT. Bij de studie over candidemieën
gebeurde dit bij 90.9% van de patiënten maar bij slechts 68.2% werd een gedocumenteerde
bespreking in het EPD teruggevonden. Voor de patiënten met een SAB, uit de retrospectieve
groep, werd de therapie maar bij 50.0% van hen besproken door het MIT. Deze resultaten
geven aan dat zeker nog niet bij alle patiënten een gedocumenteerde bespreking door het MIT
terug te vinden is en dat bepaalde adviezen niet via het EPD worden gecommuniceerd. Om
een multidisciplinaire aanpak mogelijk te maken is het echter essentieel dat alle adviezen in
het EPD worden vermeld.
Bij de meerderheid van de patiënten werden de adviezen, geformuleerd door het MIT,
nageleefd. In een aantal gevallen werden de aanbevelingen echter niet of niet tijdig
opgevolgd. Daarom moet overwogen worden om in de toekomst alle patiënten waarbij een
advies werd geformuleerd systematisch gedurende een zekere tijd verder op te volgen, zeker
bij patiënten met complexe en dure therapieën waarbij het niet opvolgen van het advies
belangrijke gevolgen kan hebben. De prospectieve studie toonde aan dat de inspanningen van
dergelijke intensievere opvolgingen, ook leiden tot betere resultaten voor de verschillende
kwaliteitsindicatoren.
Algemeen kan besloten worden dat het MIT een belangrijke bijdrage levert voor een
adequate behandeling van patiënten met SAB en candidemie. Anderzijds bestaat er nog steeds
de noodzaak om de behandeling verder te optimaliseren en is het opportuun om de richtlijnen
opnieuw onder de aandacht te brengen.
50
7. LITERATUURLIJST [1] Allerberger F, Mittermayer H (2008). Antimicrobial stewardship. Clin Microbiol Infect.,
14(3):197-9.
[2] Dellit TH, Owens RC, McGowan JE Jr, Gerding DN, Weinstein RA, Burke JP, Huskins
WC, Paterson DL, Fishman NO, Carpenter CF, Brennan PJ, Billeter M, Hooton TM;
Infectious Diseases Society of America; Society for Healthcare Epidemiology of America
(2007). Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology
of America guidelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial
stewardship. Clin Infect Dis., 44(2):159-77.
[3] Davey P, Brown E, Charani E, Fenelon L, Gould IM, Holmes A, Ramsay CR, Wiffen PJ,
Wilcox M (2013). Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital
inpatients. Cochrane Database Syst Rev., 4:CD003543.
[4]http://www.health.belgium.be/eportal/Myhealth/Properuse/Antibiotics/index.htm#.Uvy8fk
kVGM8 (geraadpleegd op 13/02/2014).
[5]http://www.health.belgium.be/filestore/14234500/beleidsnota%202007-
2011%20final%20NL_14234500_nl.pdf (geraadpleegd op 18/02/2014).
[6] Goossens H, Coenen S, Costers M, De Corte S, De Sutter A, Gordts B, Laurier L,
Struelens M (2008). Achievements of the Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee
(BAPCOC). Euro Surveill., 13(46).
[7] Van Gastel E, Costers M, Peetermans WE, Struelens MJ; Hospital Medicine Working
Group of the Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee (2010). Nationwide
implementation of antibiotic management teams in Belgian hospitals: a self-reporting survey.
J Antimicrob Chemother., 65(3):576-80.
[8] Sourdeau L, Struelens MJ, Peetermans WE, Costers M, Suetens C; Hospital Care Working
Group of Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee (BAPCOC) (2006).
Implementation of antibiotic management teams in Belgian hospitals. Acta Clin Belg.,
61(2):58-63.
[9]http://www.ejustice.just.fgov.be/cgi/article_body.pl?language=nl&caller=summary&pub_d
ate=99-07-31&numac=1999022485 (geraadpleegd op 20/02/2014).
[10] Kaasch AJ, Fowler VG Jr, Rieg S, Peyerl-Hoffmann G, Birkholz H, Hellmich M, Kern
WV, Seifert H (2011). Use of a simple criteria set for guiding echocardiography in
nosocomial Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis., 53(1):1-9.
[11] Kern WV. (2010) Management of Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis:
progresses and challenges. Curr Opin Infect., 23(4):346-58.
51
[12] Laupland KB (2013). Incidence of bloodstream infection: a review of population-based
studies. Clin Microbiol Infect., 19(6):492-500.
[13] Benfield T, Espersen F, Frimodt-Møller N, Jensen AG, Larsen AR, Pallesen LV, Westh
H, Skinhøj P (2007). Increasing incidence but decreasing in-hospital mortality of adult
Staphylococcus aureus bacteraemia between 1981 and 2000. Clin Microbiol Infect., 13(3):
257-63.
[14] Asgeirsson H, Gudlaugsson O, Kristinsson KG, Heiddal S, Kristjansson M (2011).
Staphylococcus aureus bacteraemia in Iceland, 1995-2008: changing incidence and mortality.
Clin Microbiol Infect., 17(4):513-8.
[15] Mc Donald P, Mitchell E, Johnson H, Rossney A, Humphreys H, Glynn G, Burd M,
Doyle D, Mc Donnell R (2002). MRSA bacteraemia: North/South Study of MRSA in Ireland
1999. J Hosp Infect., 52(4):288-91.
[16] Jacobsson G, Dashti S, Wahlberg T, Andersson R (2007). The epidemiology of and risk
factors for invasive Staphylococcus aureus infections in western Sweden. Scand J Infect Dis.,
39(1):6-13.
[17] Tak V, Mathur F, Lalwani S, Misra MC (2013). Staphylococcal Blood Stream Infections:
Epidemiology, Resistance Pattern and Outcome at a Level 1 Indian Trauma Care Center. J
Lab Physicians., 5(1): 46–50.
[18] Naber CK (2009). Staphylococcus aureus bacteremia: epidemiology, pathophysiology,
and management strategies. Clin Infect Dis., 48 Suppl 4:S231-7.
[19] Shurland S1, Zhan M, Bradham DD, Roghmann MC (2007). Comparison of mortality
risk associated with bacteremia due to methicillin-resistant and methicillin-susceptible
Staphylococcus aureus. Infect Control Hosp Epidemiol., 28(3):273-9.
[20] Johnson AP (2011). Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: the European
landscape. J Antimicrob Chemother., 66 Suppl 4:iv43-iv48.
[21]http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_
reports.aspx (geraadpleegd op 10/04/2014).
[22]http://ec.europa.eu/research/health/infectious-diseases/antimicrobial-drug-
resistance/projects/016_en.html (geraadpleegd op 18/02/2014).
[23] Wollersheim H, Hermens R, Hulscher M, Braspenning J, Ouwens M, Schouten J, Marres
H, Dijkstra R, Grol R (2007). Clinical indicators: development and applications. Neth J Med.,
65(1):15-22.
[24] Donabedian A (1988). The quality of care. How can it be assessed? JAMA.,
260(12):1743-8.
52
[25] Allerberger F, Frank A, Gareis R; ABS International (2008). Antibiotic stewardship
through the EU project "ABS International". Wien Klin Wochenschr., 120(9-10):256-63.
[26] Struelens M, Metz-Gercek S, Buyle F, Mechtler R, Kern W, Lechner A, Mittermayer H,
Allerberger F (2009). Consensus Development and Validation of Process Measures and
Quality Indicator Bundles for Antibiotic Use in Hospitals. ABS International, final report
version III.
[27] Chong YP, Moon SM, Bang KM, Park HJ, Park SY, Kim MN, Park KH, Kim SH, Lee
SO, Choi SH, Jeong JY, Woo JH, Kim YS (2013). Treatment duration for uncomplicated
Staphylococcus aureus bacteremia to prevent relapse: analysis of a prospective observational
cohort study. Antimicrob Agents Chemother., 57(3):1150-6.
[28] Mitchell DH, Howden BP (2005). Diagnosis and management of Staphylococcus aureus
bacteraemia. Intern Med J., 35 Suppl 2:S17-24.
[29] Sanford J, Gilbert D, Chambers H, Eliopoulos G, Moellering R, Saag M (2013). The
Sanford Guide To Antimicrobial Therapy. 23rd edition of the Belgian/Luxembourg version
2012-2013.
[30] Segarra-Newnham M, Martin-Cooper EM (2005). Antibiotic lock technique: a review of
the literature. Ann Pharmacother., 39(2):311-8.
[31] Bookstaver PB, Rokas KE, Norris LB, Edwards JM, Sherertz RJ (2013). Stability and
compatibility of antimicrobial lock solutions. Am J Health Syst Pharm., 70(24):2185-98.
[32] Incani A, Hair C, Purnell P, O'Brien DP, Cheng AC, Appelbe A, Athan E (2013).
Staphylococcus aureus bacteraemia: evaluation of the role of transoesophageal
echocardiography in identifying clinically unsuspected endocarditis. Eur J Clin Microbiol
Infect Dis., 32(8):1003-8.
[33] Spampinato C, Leonardi D (2013). Candida infections, causes, targets, and resistance
mechanisms: traditional and alternative antifungal agents. Biomed Res Int., 2013:204237.
[34] Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards JE Jr,
Filler SG, Fisher JF, Kullberg BJ, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Rex JH, Walsh TJ, Sobel
JD; Infectious Diseases Society of America (2009). Clinical practice guidelines for the
management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin
Infect Dis., 48(5):503-35.
[35] Delaloye J, Calandra T (2014). Invasive candidiasis as a cause of sepsis in the critically
ill patient. Virulence, 5(1):161-169.
[36] Fernández-Ruiz M, Aguado JM, Almirante B, Lora-Pablos D, Padilla B, Puig-Asensio
M, Montejo M, García-Rodríguez J, Pemán J, Ruiz Pérez de Pipaón M, Cuenca-Estrella M
53
CANDIPOP Project, GEIH-GEMICOMED (SEIMC), and REIPI (2014). Initial Use of
Echinocandins Does Not Negatively Influence Outcome in Candida parapsilosis Bloodstream
Infection: A Propensity Score Analysis. Clin Infect Dis., 58(10):1413-21.
[37] Deshpande A, Gaur S, Bal AM (2013). Candidaemia in the non-neutropenic patient: a
critique of the guidelines. Int J Antimicrob Agents., 42(4):294-300.
[38] Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH (2005). Delaying the empiric treatment of candida
bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor
for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother., 49(9):3640-5.
[39] Mandell G, Bennett J, Dolin R (2010). Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and
Practice of Infectious Diseases. (7e editie). Philadelphia, PA : Churchill Livingstone/Elsevier.
[40] Mathur SK, Singh P (2009). Transoesophageal echocardiography related complications.
Indian J Anaesth., 53(5):567-74.
[41] Fowler VG Jr, Li J, Corey GR, Boley J, Marr KA, Gopal AK, Kong LK, Gottlieb G,
Donovan CL, Sexton DJ, Ryan T (1997). Role of echocardiography in evaluation of patients
with Staphylococcus aureus bacteremia: experience in 103 patients. J Am Coll Cardiol.,
30(4):1072-8.
[42] Buyle F, Vogelaers D, Claeys G, Robays H. Evaluation of the treatment of
Staphylococcus aureus bacteremia based on three quality indicators in a University Hospital’.
[43] Boelens, J, Leroux-Roels I, Callens S, Buyle F, Vogelaers D (2013). Results of a
stewardship programme for the management of S. aureus bacteraemia, ECCMID, eP513.
[44] López-Cortés LE1, Del Toro MD, Gálvez-Acebal J, Bereciartua-Bastarrica E, Fariñas
MC, Sanz-Franco M, Natera C, Corzo JE, Lomas JM, Pasquau J, Del Arco A, Martínez MP,
Romero A, Muniain MA, de Cueto M, Pascual A, Rodríguez-Baño J; REIPI/SAB group
(2013). Impact of an evidence-based bundle intervention in the quality-of-care management
and outcome of Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis., 57(9):1225-33.
[45] Johnston T, Yeoman T, Chapman S, Marwick C, Nathwani D (2012). Audit of
Staphylococcus aureus bacteraemia management in NHS Tayside and comparison with
European Antibiotic Strategies study group international quality standards. J Antimicrob
Chemother., 67(9):2304-6.
[46] Mondain V, Lieutier F, Hasseine L, Gari-Toussaint M, Poiree M (2013). A 6-year
antifungal stewardship programme in a teaching hospital. Infection, 41(3):621-8.
[47] Reed EE, West JE, Keating EA, Pancholi P, Balada-Llasat JM, Mangino JE, Bauer KA,
Goff DA (2014). Improving the management of candidemia through antimicrobial
stewardship interventions. Diagn Microbiol Infect Dis., 78(2):157-61.
A
8. ADDENDA
8.1. ADDENDUM 1: RICHTLIJN SAB
Klinisch ondersteunende sector
Identificatienummer UZG-MFC-J009
Versienummer 1
Datum in voege 03/2011
Pagina 1 van 4
Richtlijn voor de behandeling van Staphylococcus aureus bacteriëmie
Richtlijn
Richtlijn voor de behandeling van S. aureus bacteriëmie
Naam Functie Datum Handtekening
Auteur apr. F. Buyle prof. dr. D. Vogelaers
Apotheker Algemene inwendige ziekten en geriatrie, Centrum voor infectieziekten
03/2011
nazicht ABG Antibioticabeleidsgroep 03/2011
machtiging prof. L. Van Bortel voorzitter MFC 03/2011
Wijzigingen ten opzichte van vorige versie
NVT
B
Klinisch ondersteunende sector
Identificatienummer UZG-MFC-J009
Versienummer 1
Datum in voege 03/2011
Pagina 2 van 4
Richtlijn voor de behandeling van Staphylococcus aureus bacteriëmie
1. Inleiding
Staphylococcus aureus bacteriëmie gaat gepaard met een hoge mortaliteit en morbiditeit. Staphylococcus aureus veroorzaakt 20% van alle intravasculaire catheter-gerelateerde bacteriëmieën of bloedstroominfectie (BSI) en 35% van alle endocarditis gevallen. De mortaliteit voor BSI met MRSA situeert zich tussen 20 en 30%. Er zijn drie belangrijke risicofactoren voor een slechte prognose, die we kunnen beïnvloeden, nl.. het niet identificeren van uitgezaaide of strooi-infectie (vb. endocarditis), het niet verwijderen van catheters en een niet-correcte antibiotica-behandeling. Andere niet modifieerbare risicofactoren zijn co-morbiditeit, betalactam resistentie, community acquisition en initiële presentatie met septische shock.
2. Rationale van de behandeling
SAB dient uitdrukkelijk, zelfs bij een gunstige klinische evolutie met verdwijnen van koorts na het verwijderen van de catheters, gedurende minstens 2 weken met intraveneuze antibiotica behandeld te worden. Een kortere behandelingsduur gaat gepaard met een verhoogd risico op ernstige verwikkelingen, zoals septische arthritis, spondylodiscitis en endocarditis (vormen van strooiinfectie). Een TEE is nodig om endocarditis uit te sluiten en is veel gevoeliger dan transthoracale echocardiografie. De echocardiografie mag evenwel niet te vroeg gepland te worden om een beperkte afwijking in de beginfase niet te missen (te plannen binnen het tijdsvenster van 10 tot 14 dagen na opstarten antibiotherapie). Indien er een klinisch vermoeden van endocarditis bestaat, dient de TEE zo snel mogelijk te gebeuren. Diagnoses zoals endocarditis en andere vormen van strooiinfectie verplichten tot een langere behandelingsduur van 4 tot 6 weken.
3. Richtlijn
Kim et al., 2003; Khatib et al., 2006; Joukhadar et al., 2009; Mermel et al., 2009; Sabatier et al., 2009
C
A) Sepsis met vermoeden van een Gram-positieve infectie
1. Hemoculturen afnemen 2. Empirische antibioticatherapie opstarten
beta-lactam beta-lactam in combinatie met vancomycine i.g.v.
- kritisch zieke patiënten - patiënten met een verhoogd risico voor MRSA-infecties
B) Positieve hemoculturen voor Staphylococcus aureus
Antibioticabeleid Katheterbeleid Echocardiografie
1. Keuze antibioticum MSSA: Flucloxacilline (FLOXAPEN®):
Posologie volwassene: 6 x 2 g IV
Posologie kinderen: 200mg/kg/d IV in 6x
(max. dagdosis: 8g)
Opm: IgE gemedieerde allergie: Vancomycine (VANCOCIN ®) of linezolid (ZYVOXID®) MRSA: Vancomycine (VANCOCIN®):
Posologie volwassenen:15 mg/kg oplaaddosis, vervolgens 30 mg/kg/24u in continu infuus (cfr schema intranet) Posologie kinderen: 20mg/kg oplaaddosis, vervolgens 40mg/kg over 24u
Linezolid (ZYVOXID®)
Posologie volwassenen: 2 x 600 mg IV of PO
Posologie kinderen: raadpleeg kinderinfectioloog
Enkel terugbetaling na voorafgaandelijke behandeling met vancomycine
2. Duur therapie Twee weken of langer te behandelen afhankelijk van katheterbeleid en echocardiografie.
Perifeer of centraal veneuze katheter: Ongecompliceerd verloop: Verwijder katheter en behandel ≥ 14 dagen met systemisch antibioticum
Gecompliceerd verloop: Verwijder katheter en behandel 4 à 6 weken met systemisch antibioticum (6 à 8 weken i.g.v. osteomyelitis)
Permanente katheter of intravasculair device:
Ongecompliceerd verloop: Verwijder katheter/device (tenzij sterk contra- indicatie) en behandel ≥ 14 dagen met systemisch antibioticum
Bij behoud van de katheter/device, behandel 4 weken met systemisch en AB-lock therapie (vancomycine AB-lock (3 ml) met vancomycine 0,5 mg/ml + heparine 100 UI/ml)
Gecompliceerd verloop: Verwijder katheter/device en behandel 4 à 6 weken met systemisch antibioticum (6 à 8 weken i.g.v. osteomyelitis)
Echocardiografie minstens één keer binnen de 2 weken uitvoeren.
Snel bij het klinisch vermoeden van endocarditis
Vóór het stoppen van de antibiotica- therapie (dag 10 tot 14) voor het uitsluiten van latente endocarditis
Sneller bij volgende risicofactoren: Persisterende koorts/bacteriëmie Community-acquisition Klepprothesen en abnormaliteiten,
onderliggende hartziekte, voorgeschiedenis van endocarditis
Ongekende bron/onverwijderde bron IV druggebruik
Opm: 1. TEE (transoesofagale
echocardiografie) krijgt steeds de voorkeur op TTE (transthoracale echocardiografie) (tenzij contra- indicatie).
2. Positieve TEE duidt op endocarditis - >therapie 4 à 6 weken aanhouden
3. Bij blijvende koorts -> hemoculturen herhalen
D
8.2. ADDENDUM 2: RICHTLIJN CANDIDEMIE
Centrale Apotheek
Identificatienummer UZG-MFC-J014
Versienummer 2
Datum in voege Dec 2011
Pagina 1 van 7
Profylaxe en behandeling van invasieve Candidiasis
Richtlijn
Profylaxe en behandeling van invasieve Candidiasis
Naam Functie Datum Handtekening
auteur T. Bauters P. Schelstraete C. Dhooge
E. Steel J. De Waele P. Depuydt V. Bordon
J. Willems
L. Vandekerckhove
F. Buyle D. Vogelaers
Apotheker Pediatrie, longziekten Pediatrie, hemato- oncologie Hematologie Intensieve Zorg Intensieve Zorg Pediatrie, hemato- oncologie Pediatrie, intensieve zorg Algemene inwendige ziekten Centrum voor infectieziekten Apotheker Algemene inwendige ziekten en geriatrie, Centrum voor infectieziekten
28/08/13
nazicht AntibioticaBeleidsGroep 28/08/13
machtiging D. Vogelaers Voorzitter van AntibioticaBeleidsGroep
28/08/13
Wijzigingen ten opzichte van vorige versie
NVT
E
Centrale Apotheek
Identificatienummer UZG-MFC-J014
Versienummer 2
Datum in voege Dec 2011
Pagina 2 van 7
Profylaxe en behandeling van invasieve Candidiasis
Richtlijn
1. ALGEMENE INFORMATIE
De keuze van een geneesmiddel voor de behandeling van candidemie is afhankelijk van:
Majeure criteria:
1. Het dominant aanwezige Candida species en de huidige gevoeligheidsdata op een bepaalde klinische eenheid of lokatie
Susceptibiliteitspatroon van Candida species
2. Vroegere of recente azole blootstelling met risico op uitselectie van resistente Candida species
3. Gekende kolonisatie met azole resistente Candida species
4. Ernst van de ziekte
Mineure criteria:
1. Geschiedenis van intolerantie voor een bepaald antifungaal middel
2. Relevante comorbiditeiten (graad van leverfalen, Child C Pugh score)
3. Evidentie van betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel, hartkleppen en/of viscerale organen
4. Potentieel van interacties
Alle patiënten met candidemie moeten een oftalmologische evaluatie (oogfundus met pupildilatatie) ondergaan om Candida chorioretinitis/endoftalmitis uit te sluiten. Dit onderzoek dient te gebeuren 1 week na de start van de therapie, te herhalen bij
F
Centrale Apotheek
Identificatienummer UZG-MFC-J014
Versienummer 2
Datum in voege Dec 2011
Pagina 3 van 7
Profylaxe en behandeling van invasieve Candidiasis
neutropene patiënten. Patiënten met endoftalmitis vereisen immers chirurgie en lokale therapie.
Patiënten met uitgezaaide ziekte vereisen langere systemische therapie.
Bij neutropene patiënten moet het oftalmologisch onderzoek uitgevoerd worden na herstel van de neutrofielenaantal.
Er dient echo cardio (bij voorkeur TEE) en echografie abdomen (indien echo negatief en blijvend vermoeden van gedissimineerde infectie, CT met contrast van lever, nieren en milt) te gebeuren.
Echocardiografie bij langdurige candidemia (aantal dagen) en andere complicaties: minstens één keer binnen de 2 weken uitvoeren
Snel bij het klinisch vermoeden van endocarditis
Vóór het stoppen van de antibioticatherapie (dag 10 tot 14) voor het uitsluiten van latente endocarditis
Sneller bij volgende risicofactoren:
Persisterende koorts/bacteriëmie
Klepprothesen en belangrijk kleplijden,voorgeschiedenis van endocarditis
IV druggebruik
Ongekende bron/onverwijderde bron
Opmerking: 1. TEE (transoesofagale echocardiografie) krijgt steeds de voorkeur op TTE
(transthoracale echocardiografie) (tenzij contra-indicatie) 2. Bij endocarditis:
Steeds chirurgie Amfotericine B lipide formulatie tot 6-10 weken na chirurgie al dan niet in combinatie met flucytosine (100 à 150 mg/kg/d PO in 4x) Indien geen chirurgie, chronische suppressieve fluconazole therapie (400mg/dag)
Caspofungin/anidulafungin: te verkiezen in klinische context met biofilms (niet-
verwijderbare poortcatheter of IV-lijn, klepprothesen,…)
Opmerking: CNS Candidiasis of intolerantie echinocandines: hooggedoseerde azolen (alternatief: liposomaal amfotericine B bij intolerantie) .
2. DUUR THERAPIE
Antifungale therapie moet zo snel mogelijk geïnitieerd worden (liefst binnen 24-48 uur
van 1e positieve bloedkweek). Therapie aanhouden tot minimum 14 dagen na laatste positieve bloedkweek (met negatieve oogfundus en geen argumenten voor gedissimineerde pathologie).
G
Centrale Apotheek
Identificatienummer UZG-MFC-J014
Versienummer 2
Datum in voege Dec 2011
Pagina 4 van 7
Profylaxe en behandeling van invasieve Candidiasis
Controle bloedkweken (dagelijks) zijn nodig bij alle patiënten met candidemie om klaring van Candida uit de bloedstroom te verzekeren.
Raadpleeg infectioloog voor gecompliceerde infecties.
3. REFERENTIES
Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards JE Jr, Filler SG, Fisher JF, Kullberg BJ, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48(5):503-35.
Sanford Guide 2010-2011.
H
Centrale Apotheek
Identificatienummer UZG-MFC-J014
Versienummer 2
Datum in voege Dec 2011
Pagina 5 van 7
Profylaxe en behandeling van invasieve Candidiasis
I
Centrale Apotheek
Identificatienummer UZG-MFC-J014
Versienummer 2
Datum in voege Dec 2011
Pagina 6 van 7
Profylaxe en behandeling van invasieve Candidiasis
J
Centrale Apotheek
Identificatienummer UZG-MFC-J014
Versienummer 2
Datum in voege Dec 2011
Pagina 7 van 7
Profylaxe en behandeling van invasieve Candidiasis
K
8.3. ADDENDUM 3: REGISTRATIEFORMULIER SAB
(1) Adremanummer: ……………………………………………………
(2) Geboortedatum (dd/mm/jjjj): ….../..…./..……..
(3) Geslacht: man / vrouw
(4) Gewicht: …………kg
(5) Datum opname: ….../..…./..……..
(6) Datum ontslag: ….../..…./..……..
(7) Afdeling: …………………………………………………….
(8) Reden: ……………………………………………………….
(9) MRSA / MSSA / Niet Gedocumenteerd
(10) Datum 1e positieve HC : ….../..…./..……..
(11) Controle bloedkweken:
….../..…./..……..
….../..…./..……..
….../..…./..……..
….../..…./..……..
(12) Opname op de Intensieve Zorgen binnen de 24u voor of 48 u na SAB aanvang:
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd datum: ….../..…./..……..
(13) Intravasculaire katheter(s)/device(s) op het moment van SAB aanvang:
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
Indien ja: check box(en) van respectievelijk(e) device(s):
Perifeer veneuze katheter / Centraal veneuze katheter / Permanente IV katheter /
Andere devices
(14) Intravasculaire katheterverwijdering (binnen de eerste 10 dagen na SAB aanvang):
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
Indien ja, datum: (1) ….../..…./..…….. (2) ….../..…./..…….. (3) ….../..…./..……..
(15) Bron van SAB, bevestigde katheter/IV device-gerelateerde infectie:
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
(16) Criteria indicatief voor verhoogd risico op infectieuze endocardititis (IE)
a. Persisterende koorts of positieve hemoculturen (≥4d)
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
b. Permanent intracardiaal device (incl. klepprothese), kleplijden of endocarditis
in de voorgeschiedenis
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
c. Hemodialyse afhankelijkheid
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
d. Spinale infectie
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
e. Niet-vertebrale spondylodiscitis
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
L
(17) Echocardiografie uitgevoerd:
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
Indien ja, datum: (1) ….../..…./..…….. (2) ….../..…./..…….. (3) ….../..…./..……..
TEE / TTE / TEE en TTE
Diagnose: …………………………………………….
(18) Patiënt is intolerant of allergisch aan penicilline:
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
(19) SAB geclassificeerd als:
Community onset / Hospital onset
(20) Patiënt gestorven binnen de 14 dagen van SAB onset:
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
Indien ja, datum: ….../..…./..……..
(21) Bijdrage MIT: ….../..…./..……..
(22) Aanbeveling MIT:………………………………………………………………………
(23) Antibacteriële therapie gedurende max. 14 dagen na SAB aanvang:
Datum van
GM
toediening
Antibacteriële
GM
(generische
naam)
Route Dosage in
mg
Dagelijks interval Niet
gedocu-
menteerd
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
M
8.4. ADDENDUM 4: REGISTRATIEFORMULIER CANDIDEMIE
1. Adremanummer: ……………………………………………………
2. Geboortedatum (dd/mm/jjjj): ….../..…./..……..
3. Geslacht: man / vrouw
4. Gewicht: …………kg
5. Datum opname: ….../..…./..……..
6. Datum ontslag: ….../..…./..……..
7. Afdeling: …………………………………………………….
8. Datum 1e positieve HC : ….../..…./..……..
9. Controle bloedkweken:
….../..…./..……..
….../..…./..……..
….../..…./..……..
….../..…./..……..
10. Algemene diagnose: …………………………………………………………
11. Wat is eerste keuze geneesmiddel: …………………………………………………
12. Wat is dosis: …………………………………………………………….
13. Datum bijdrage MIT: ….../..…./..……..
14. Aanbeveling MIT opgevolgd of niet:
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
15. Intravasculaire katheter(s)/device(s):
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
Indien ja: check box(en) van respectievelijk(e) device(s):
Perifeer veneuze katheter / Centraal veneuze katheter / Permanente IV katheter /
Andere devices
16. Intravasculaire katheterverwijdering (binnen de eerste 10 dagen):
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
Indien ja, datum: (1) ….../..…./..…….. (2) ….../..…./..…….. (3) ….../..…./..……..
17. Oftalmologische evaluatie (oogfundus met pupildilatatie) uitgevoerd 1 week na de
start van de therapie:
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
Indien ja, datum: (1) ….../..…./..…….. (2) ….../..…./..…….. (3) ….../..…./..……..
18. Diagnose: …………………………………………..
19. Indien patiënt neutropeen, oftalmologische evaluatie herhaald:
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
Indien ja, datum: (1) ….../..…./..…….. (2) ….../..…./..…….. (3) ….../..…./..……..
20. Echocardiografie uitgevoerd:
Ja / Nee / Niet gedocumenteerd
Indien ja, datum: (1) ….../..…./..…….. (2) ….../..…./..…….. (3) ….../..…./..……..
TEE / TTE / TEE en TTE
Diagnose: …………………………………………….
N
21. Antifungale therapie tot minimum 14 dagen na laatste positieve bloedkweek (met
negatieve oogfundus en geen argumenten voor gedissimineerde pathologie)
Datum van
GM
toediening
Antifungale
GM
(generische
naam)
Route Dosage in
mg
Dagelijks interval Niet
gedocu-
menteerd
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Oraal/parenteraal Een maal / twee
maal / drie maal
Q
8.6. ADDENDUM 6 VERSLAG FRANQUI-LECTURES PROF CROMMELIN In zijn eerste voordracht trachtte prof Crommelin het domein van de farmaceutische
wetenschappen te definiëren. Geen enkele tak in de wetenschappen is zo strikt gereguleerd.
Dit heeft uiteraard positieve gevolgen, maar brengt ook een aantal moeilijkheden met zich
mee. Zo blijkt het erg moeilijk te zijn om nieuwe geneesmiddelen te introduceren. Als we
terugkijken in de tijd zien we dat sinds de ‘gouden’ jaren ’70 – ’80 op dat vlak alles wat is
stilgevallen. Ongenuanceerd zouden we kunnen stellen dat we het niet meer kunnen. Dit is
misschien wat kort door de bocht. Het is namelijk zo dat er bij de introductie van nieuwe
geneesmiddelen strengere eisen worden gesteld, in de eerste plaats naar veiligheid toe. Men
wil er zeker van zijn dat iets absoluut veilig is. Aan alles is echter altijd wel een risico
verbonden. Prof Crommelin stelt zelf dat in dit huidige klimaat het populaire paracetamol het
niet meer zou halen op de markt omwille van hepatotoxiciteit bij te hoge dosering. Aan deze
mentaliteit dient wellicht iets te veranderen willen we ervoor zorgen dat er opnieuw
succesvolle en innovatieve medicijnen op de markt kunnen gebracht worden. In een tweede
lecture werden biotechnologische geneesmiddelen besproken. Farmaceutische bedrijven
zouden het zeer moeilijk hebben indien hun activiteiten zich zouden beperken tot de
zogenaamde ‘small molecules’. Maar liefst 7 van de 10 best verkochte geneesmiddelen
wereldwijd zijn biologicals. Biotechnologische geneesmiddelen verschillen wel in diverse
opzichten van small molecules en brengen daardoor specifieke problemen met zich mee. Zo
zijn ze groter, complexer, onstabieler en duurder. Prof Crommelin ging wat dieper in op een
aantal moeilijkheden en problemen die met het gebruik van biologicals verbonden zijn en
waarmee rekening moet gehouden worden. Zo kunnen biologicals niet exact gekarakteriseerd
worden en bovendien kunnen ze potentieel immunogeen zijn. Verder is men er nog niet in
geslaagd om een alternatief te vinden voor de parenterale toedieningsweg. Dit alles illustreert
enerzijds dat het zeker niet eenvoudig is om biologicals op de markt te brengen en dat er
anderzijds nog veel ruimte bestaat voor onderzoek om de therapie te optimaliseren,
bijvoorbeeld in het ontwikkelen van een niet-parenterale toedieningsroute. Net zoals bij
andere geneesmiddelen worden ook van biologicals na het vervallen van het patent
generieken gemaakt. In tegenstelling tot small molecules waar de generische vorm eenvoudig
weg dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling en farmaceutische vorm moet
bezitten, moeten generieken van biologicals, de zogenaamde biosimilars, daarenboven ook
nog (pre)klinische test(en) ondergaan. Door EMA werden protocollen opgesteld die
biosimilars moeten doorlopen vooraleer ze op de markt mogen gebracht worden. Het EMA
staat hierin veel verder dan het FDA. Eén van de redenen waarom een dergelijke procedure
R
moet doorlopen worden, is dat biotechnologische geneesmiddelen zoals eerder vermeld niet
volledig gekarakteriseerd kunnen worden en men daarom niet volledig zeker kan zijn of het
gaat om hetzelfde product. Dit brengt uiteraard ook een extra kost met zich mee waardoor
biosimilars, in vergelijking met andere generische producten, duurder zijn. Momenteel maken
biosimilars maar 10% uit van het totale budget dat gespendeerd wordt aan biotechnologische
middelen. Men verwacht wel dat dit percentage zal toenemen de komende 5 jaar. Samengevat
kunnen we besluiten dat biotechnologische geneesmiddelen heel erg belangrijk zijn voor de
farmaceutische industrie en bovendien ook een waardevolle bijdrage leveren aan onze
gezondheidszorg. Er kan echter nog vooruitgang geboekt worden om therapie te
optimaliseren. Het is daarom volgens mij belangrijk om op dit, relatief jonge maar reeds
succesvolle, domein hoog te blijven inzetten. In zijn laatste lecture besprak prof Crommelin
enerzijds drug targetting en anderzijds experimenten op proefdieren. Drug targetting is niet
iets nieuws, het idee zelf bestaat al 100 jaar maar heeft nog steeds een aantal grote gebreken.
Het is bijvoorbeeld zo dat maar 10 tot 30% van de ingespoten dosis per kilogram tumor
opgenomen wordt, wat maakt dat een groot deel niet terecht komt op de plaats van werking.
Met deze problematiek in gedachten is er veel onderzoek verricht naar nanomedicijnen. Het is
namelijk zo dat tumoren zeer snel groeien wat als gevolg heeft dat er sneller fouten
voorkomen in de opbouw van hun endotheel en tumoren dus meer permeabel zijn. Langs deze
zogenaamde lekken kunnen nanomedicijnen in de tumor geraken, daar waar ze dat niet doen
bij normale weefsels waar het endotheel voldoende stevig is. Men spreekt zogenaamd van
EPR, Enhanced Permeability and Retention. Het is echter zo dat EPR tumoren bij de mens
niet veel voorkomen, maar anderzijds loont het wel de moeite om initieel na te gaan of een
tumor EPR is of niet. Het oudere idee dat een geneesmiddel zomaar een stofje is dat je kan
innemen klopt niet meer voor de meeste ernstige ziektes. We gaan steeds meer naar complexe
therapieën toe zoals antilichamen, nanopartikels, stamcellen enzovoort. Farmacie is niet alleen
meer pure chemie, maar is meer en meer verweven met moleculaire biologie en
fysiopathologie. Het is volgens mijn opinie belangrijk om deze evolutie ook door te trekken
naar de academische opleiding. Op die manier verzekeren we dat de apothekers in spe
voldoende bagage meekrijgen om deze nieuwe farmacotherapieën succesvoller te maken. Prof
Crommelin illustreerde ons in een tweede luik met een aantal voorbeelden dat diermodellen
niet altijd representatief zijn voor wat er bij de mens gebeurt. Heel vaak wordt echter veel en
lang onderzoek bij proefdieren uitgevoerd. Aangezien deze niet altijd representatief zijn, kan
hiermee veel tijd verloren worden. Het lijkt mij dan ook belangrijk om, waar mogelijk, sneller
onderzoek specifiek uit te voeren bij diegene waar het product dient te werken, nl. de mens.
Top Related