Estrategias de manejo del paciente sensibilizado
Alberto Reino BuelvasMedico Internista –Nefrólogo
Grupo de Trasplante renal HUSVP – U de A
1913
Carrel,“Todos nuestros esfuerzos deben ser dirigidos ahorahacia métodos biológicos los cuales eviten la reaccióndel organismo contra el tejido extraño y que permita la adaptación del injerto en el huésped.”
Introducción
• La IRCT es un problema de salud pública
• Tx Renal: es la mejor opción terapéutica
• No todos los pacientes candidatos a Tx Renal acceden a uno
1. Lista de espera muy largas
2. Barreras inmunológicas
Introducción
Rechazo(≥ 48h)Rechazo(≥ 48h) No RechazoNo Rechazo
Positivo crossmatchPositivo crossmatch 2424 66
Negativo crossmatchNegativo crossmatch 88 187187
Patel R., Terasaki P.I. : N.Engl. J. Med. 1969; 280: 735
Positivo crossmatch: Alto Riesgo de pérdida rápida Tx (80%) Positivo crossmatch: Alto Riesgo de pérdida rápida Tx (80%)
Prospectivo crossmatch: Si es positivo, NO Tx.Prospectivo crossmatch: Si es positivo, NO Tx.
Algunos Anticuerpos (no anti-HLA) están dirigidos contra los Algunos Anticuerpos (no anti-HLA) están dirigidos contra los linfocitos del donante pero no son relevantes clínicamente.linfocitos del donante pero no son relevantes clínicamente.
Barreras inmunológicas
• Incompatibilidad ABOi
• Ab anti-HLA preformados1. 21 %: PRA entre 10 a 79%
2. 15 % altamente sensibilizados, PRA > 80%
2005 OPTN/SRTR Annual Report: Transplant Data 1993-2006. www.ustransplant.org
0
500
1000
1500
2000
2500
PRA
<20
20-79
>79
Tiempo de espera (dias)•Casi 35% pacientes en listas de espera tienen un PRA > 10%
•Un 19% reciben un trasplante
•Prolongado tiempo en diálisis
•Peor sobrevida injerto
Barreras inmunológicas
EstrategiasPaciente sensibilizado
Biológica Farmacológica
Hermano idénticoPruebas cruzadas negativas * Donante vivo compatible * Algoritmo Emory * HLA matchmaker / Acceptable mitmatch program * Intercambio de donante * Donante altruista
Trasplante con XM (+) * Timoglobulina + IVIG * ALG * Rituximab * AlemtuzumabProtocolo de desensibilización * IVIG (Altas dosis) * PP / IVIG (Bajas dosis)
Aproximación biológica
• Para implementarla es necesario contar con métodos de detección de anticuerpos en fase sólida
Aproximación biológica
• Una identificación mas completa de los anticuerpos anti-HLA permiten una predicción del crossmatch con mayor precisión, incrementado las posibilidades de trasplante de los pacientes sensibilizados
Detección de anticuerpos
• Históricamente:– CDC, AHG XM– PRA– Citometría de flujo
• (Sensible, no específico)
• Determinan la probabilidad de un crossmatch positivo o negativo con un donante al azar
Detección de anticuerpos
• Nuevos Test: (En fase sólida)– Ensayo de micropartículas
• ELISA o Citometría de Flujo• LUMINEX®: Análisis de 100 diferentes antígenos
o alelos del HLA = Mayor especificidad.
– Permiten una mejor interpretación del tipo de anticuerpos del paciente
EstrategiasPaciente sensibilizado
Biológica
HLA Matchmaker / AMP
Donante FallecidoIntercambio de donante
Donante altruista
Algoritmo Emory
Algoritmo Emory
• Analiza Ab anti-HLA de alta resolución en fase sólida para identificar Ab anti clase I y II
• Genera un Crossmatch virtual: predecir la compatibilidad
• Determina “Antígenos inaceptables”
Bray et al
HLAMatchmarker / Acceptable Mismatch Program
• Algoritmo computarizado que evalúa la histocompatibilidad a nivel estructural determinado por el polimorfismo en la secuencia de la tripleta de aminoácidos en la posición accesible a los anticuerpos
Claas. Transplantation 2004
HLAMatchmarker / Acceptable Mismatch Program
• Aumento en la asignación de órganos a pacientes altamente sensibilizados
• Menor tiempo de espera• Incremento en la sobrevida de injertos
Claas. Transplantation 2004
Aproximación biológica
• Ventajas:– Aceptable mayor sobrevida de los injertos– No modificaciones o adiciones a la
inmunosupresión estándar
• Desventajas:– Compatibilidad de HLA– Opciones:
• Asignación de órganos de otras regiones• Intercambio de donantes• Donación altruista
Aproximación farmacológica
• Esta estrategia es casi siempre limitada a paciente con un donante vivo y con títulos bajos de anticuerpos
• Los costos de esta aproximación son astronómicos
• Los problemas logísticos han evitada su implementación en pacientes con DD
EstrategiasPaciente sensibilizado
Farmacológica
DesensibilizarTrasplantar con FCXM (+)
Timoglobulina + IVIGALG
RituximabAlemtuzumab
Trasplantar
Títulos AltosTítulos Bajos F-CXM
Aproximación farmacológica
• Paciente con PRA alto y títulos bajos de anticuerpos
• La estrategia de trasplantar con FCXM (+) CDCXM (-):– Terapias exitosas– Mayor tasa de rechazo humoral– Desenlace a largo plazo no establecido
Trasplante con AHG-CDCXM (-) y DSA
• Es basada en la presunción que bajos niveles de Ab anti-HLA DSA pueden ser bien tolerados con una adecuada inmunosupresión
• Requieren cambios en la inmunosupresión convencional
Anglicheau et al
• Previo: AHG-CDCXM (+) y previo o actual DSA
• Todos con AHG-CDCXM IgG Células T: negativo
• Compatibilidad ABO• IVIG 2gr/k: antes perfusión,
día 21, 42 y 63• ATG o Bas, ICN, MMF, ST• Bx protocolo: 0, 3 y 12• Todos DD• Pico PRA clase I: 50%• Pico PRA clase II: 48%
Anglicheau et al
• Banff: IF/TA– Al trasplante: 18%
– 3 meses: 51%
– 12 meses: 72%
• Glomerulitis:– 3 meses: 31%
– 12 meses: 60%
• Glomerulopatia CI:– 3 meses: 3%
– 12 meses: 28%
• C4D:– 3 meses: 1/26
– 12 meses: 0/20
Aproximación farmacológica
• Pacientes con PRA alto y títulos altos de anticuerpos CDCXM (+)– Inmunosupresión solo: insuficiente
Desensibilización
• Reducción o remoción de los DSA previo al trasplante
• Tres estrategias:– IVIG altas dosis– IVIG bajas dosis mas plasmaféresis– Plasmaféresis sola
– Con o sin rituximab y/o esplenectomia
• La técnica óptima no ha sido definida
Protocolo Cedars-Sinai
• Test IVIG-PRA / CXM– Es útil para predecir que pacientes se
benefician de altas dosis de IVIG
• Si hay respuesta:• IVIG 2 gr/k (máximo 140 gr) mensualmente• Usualmente no mas de 4 dosis
– El trasplante es realizado cuando CXM aceptable o negativo
• Aceptable: Cuando CDCXM (-) y FCXM tiene una positividad < 200 canales para B y T
Protocolo Cedars-Sinai
• Candidatos:– Mas de 5 años en lista de espera– PRA > 50%– Frecuentes ofertas con CXM positivo– Sin donante vivo compatible– Respuesta test in vitro– Títulos bajo a medio de Ab
Protocolo Cedars-Sinai
Protocolo Cedars-Sinai
Protocolo Cedars-Sinai• Test in vitro con IVIG sin respuesta
Estudio NIH IGO2• RCT : IVIG vs Placebo• Grupos similares• DD: 75%• PRA -3, -2, -1 meses
antes: 82, 81, 82%• IVIG: redujo niveles de
PRA (p < 0.004)• TT: proyectado (4.8 vs
10.3 años)• La sobrevida de injertos
fue superior con IVIG
Jordan et al, JASN 2004
IVIG altas dosis
• Reduce allosensibilización
• Reduce injuria de isquemia – reperfusión
• Menos episodios de rechazo agudo
• Mejor desenlace a largo plazo
• Segura
• Costo/Efectiva: NIH IGO2:– Ahorro de us$ 300.000 por paciente
trasplantado vs permanecer en dialisis por 5 años
ESTUDIO N % PRA
% RED PRA
% TX RECHAZO
AGUDO (%)
SUPERVIVENCIA DEL INJERTO
COMENTARIOS
Glotz et al2002
15 > 50% 80% 87% 7% 92% a 1 año. (1 paciente perdida por trombosis)
Al-Uzri et al.2002
1 96% 96% 100% 0% 100% a 1 año.
Jordan et al2003
45 Todos >21%40%
>50%
93% 31% 89.1% a 2 años.
Jordan et alNIG IGO3
48 > 80% 35 -40%
35% 52% 80% a 2 años. Solo 1 paciente tuvo 1 AMR2 tuvieron rechazo crónico
Stegall et al2006
13 > 21% 36% 80% AMR 82% a 1 año. Títulos > 1:16 no se negativizan con IVIG sola.
Jordan et al2006
77 83% 80 87% 28% 87.1% a 3 años Solo 5 injertos se perdieron secundarios al rechazo
Mahmoud et al (2004)
11 > 20% 5 +/- 3 %
0
Plasmaferesis + IVIG
Remoción mecánica del plasma y anticuerpos incluyendo Ab Anti-HLA
Efecto Rebote Hipogamaglobulinemia y
trastornos tromboticos Procedimiento costoso y
dispendioso Posible en escenario de
donante vivo
Protocolo John Hopkins
• Esplenectomia y/o antiCD20: Tercer tx y múltiples mismatch
• Rápida reducción de los DSA, luego de 4 – 5 plasmaferésis
• Rebote puede ocurrir: Trasplantar pocos días después
IVIG bajas dosis + Plasmaféresis
• Schweitzer et al– Desensibilizó 11/15– Rechazo agudo (36%), exitosamente tratados– Sobrevida paciente e injerto 100%, luego de 3
– 26 meses seguimiento
• Montgomery et al– 4/4 paciente: Donante vivo– Rechazo (100%), exitosamente tratados– Sobrevida paciente e injerto 100%, luego de
40 semanas seguimiento
IVIG bajas dosis + Plasmaféresis
• 14 pacientes: AHG-CDC (+)(títulos < 1:16)
• DV• Pretx: todos CXM (-)• PP/IVIG + R• Esplenectomía• Thymo, Tac, MMF,
CT• Biopsia protocolo
• Sobrevida– Pacientes: 93%– Injerto: 79%
• Seguimiento: 448 días
• AMR: 43%
Gloor, Am J Transpl 2003
Estudios clínicos
Jordan, Clin J Am Soc Nephrol 2006
IVIG vs Plasmaferésis
• Todos AHG XM (+) DV• Inmunosupresión: MMF,
Tac• No aleatorizado• No test IVIG previo
• Disminución actividad DSA– IVIG: 38%– PP: 84%– PP / Monitoreo: 88%
• CrS, sobrevida paciente e injerto a 1 año– No diferencias
Stegall, Gloor, et al. Am J Transpl 2006
P < 0.01
PROTOCOLO CDC-CXM NEGATIVO
RECHAZO
IVIG ALTAS DOSIS
38% 80%
PF + IVIG + ANTI-CD20
84% 37%
PF + IVIG + ANTI-CD20 + ATG
88% 29%
IVIG vs Plasmaferésis
• Mejor predictor de respuesta son títulos basales (> 1:32 pobre respuesta)
• PP / IVIG es mas probable alcanzar desensibilización en títulos 1:8 a 1:16
• Test in vitro IVIG: es necesario para uso de IVIG• Múltiples dosis de IVIG• Intentar desensibilización solo en pacientes
quienes tienen títulos de T-AHG XM < 1:16
Stegall, Gloor, et al. Am J Transpl 2006
ESTUDIO N % PRA
% RED PRA
% TX
RECHAZO
AGUDO (%)
SUPERVIVENCIA DEL
INJERTO
COMENTARIOS
Schweitzer et al2000
15 > 50%
---- 73% 36% 100% a los 2 años.
Montgomery et al. 2000
4 >80%
100%
100%
75% AMR 100% a 1 año Uso CMVIg para manejo de AMR mas plasmaferesis
Gloor et al2003
14 >21%
----- 100%
44% AMR14%
clínico
79% a los 18 meses
Uso de anti-CD20 y esplenectomía.
Warren et al2004
3 > 80%ABO
i
80% 100%
33% 100% a 1 año Uso de anti-CD20, CMVIg, esplenectomía
Simpkings et al2004
58 CDC +
CDC
100%
9.7% AMR
85% a 1 año Esplenectomía o anti-CD20 en 17 pacientes
Stegall et al2006
32 > 80%
------ 84% 37% AMR 83% a 1 año Uso en el 100% de anti CD20 y en el 50% esplenectomía
Stegall et al 2006
16 >80%
------ 87% 29% AMR Uso de timoglobulina en la inducción del Tx
IVIG + Rituximab• n: 20 pacientes• IVIG: 2gr/k, día 0 y 30• Rituximab: 1gr, día 7 y 21• DF (6) o DV (10) (80%)• Inducción: Alemtuzumab 30• MMF, Tac, PDN• FCXM (+): 69%• CDCCXM (+): 19%
• Sobrevida a 1 año:– Pacientes: 100%– Injertos: 94%
• CrS media 1 año: 1.5 mg %• TT medio
– Antes: 12 años– Luego: 5 meses
• Rechazo agudo: 50%• AMR: 31%• Perfil de infecciones favorable
Ventajas y desventajas• IVIG altas dosis: Ventajas
– Menos costosa– Útil en DD y DV– Fácil y segura de administrar– Desensibilización es larga (> t entre esta y tx)
• IVIG altas dosis: Desventajas– Respuesta parcial o ninguna: 10%– IVIG interfiere con la evalaución de DSA– Modulación de Ab es mas lenta que con IVIG+PP– Efectos adversos tóxicos
• IVIG + PP:– Altamente eficaz, poco no respondedores– Fácil monitoreo DSA– Muy costosa
Conclusiones
• Ambas estrategias reducen el nivel de DSA
• Asociadas con morbi-mortalidad
• Alta tasa de rechazo humoral post-tx
• Eficacia limitada
• Costos excesivos
• Ninguna probada en estudio con un gran número de pacientes
Conclusiones
• Muchas variaciones al los esquemas originales
• Es claro que IVIG y PP tiene un papel importante en el enfoque del paciente sensibilizado
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