Erhöhte Leberwerte –Was tun?
Wien, 24. Jänner 2019Michael Gschwantler
Erhöhte Leberwerte – großes Spektrum
• Zufallsbefund bei Routineuntersuchung oder akutes Krankheitsbild
• nicht jeder mit erhöhten Leberwerten ist leberkrank• ABER:• unerkannte behandelbare Lebererkrankungen können zu
Zirrhose und HCC führen• Akute Lebererkrankungen können tödlich sein!!!
• Daher erhöhte Leberwerte immer weiter abklären• Einfacher Algorithmus sinnvoll• Nie vergessen: „Was häufig ist, ist häufig!“
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Chronische Hepatopathien
• Fettleber • Viral• Hereditär• Autoimmun• Medikamentös• Vaskulär• „Kryptogen“
• ANAMNESE• KLINISCHE
UNTERSUCHUNG• LABOR• BILDGEBUNG
Erhöhte Leberwerte – was tun?
• ANAMNESE• KLINISCHE
UNTERSUCHUNG• LABOR• BILDGEBUNG
Erhöhte Leberwerte – was tun?
Anamnese – der wichtigste Schritt
• Symptome: Ikterus, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Juckreiz, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Übelkeit, Veränderungen von Stuhl und Urin, Abgeschlagenheit
• Medikamente, chemische Substanzen, pflanzliche Heilmittel (chinesische Kräuter aus Internet), Anabolika, „Proteinshakes“ (insbes. bei jungen Männern)– zeitl. Zusammenhang mit erhöhten LFPs?
• Bluttransfusionen, intravenöser Drogenabusus, Tätowierungen, sexuelle Aktivität, Reiseanamnese, Kontakt mit ikterischen Personen, Konsum von kontaminierten Lebensmittel
• Alkoholkonsum, Überernährung, übermäßiger Konsum von Softdrinks (Fructose!!)
• ANAMNESE• KLINISCHE
UNTERSUCHUNG• LABOR• BILDGEBUNG
Erhöhte Leberwerte – was tun?
Fall 1
• Ein 53-jähriger Mann kommt wegen erhöhter Leberwerte in Ihre Ordination:
• GOT: 89 U/l (0-31)• GPT: 50 U/l (0-34)• GGT: 876 U/l (0-42)• AP: 107 U/l (35-104)• Bilirubin: 0,4 mg/dl (0-1)• PTZ: 100% (70-125)• Cholinesterase: 6700 U/l (4300-12900)• Albumin: 45,2 g/l (40,2-47,6)
Fall 1
Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose?
A) chronische Hepatitis CB) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)C) Alkoholische HepatopathieD) Hereditäre HämochromatoseE) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)
„Leberwerte“
Nekrose-Parameter:• GOT (AST)• GPT (ALT)• LDH
De Ritis Quotient = GOT/GPT>1: spricht für alkoholischen
Leberschaden
Cave:Keiner der genannten Parameter ist
spezifisch für Lebererkrankung!
S F U M E D
De-Ritis Quotient (GOT/GPT)
• GPT: im Zytoplasma• GOT: in Mitochondrien und Zytoplasma
• GOT/GPT < 1z.B. bei meisten Virushepatitiden
• GOT/GPT > 1spricht für ausgeprägte MitochondrienschädigungDD: - alkoholischer Leberschaden (Transaminasen meist gering oder mäßig erhöht)- sehr schwerer Leberschaden (durch welche Ätiologie auch immer, Transaminasen massiv erhöht)
„Leberwerte“
Nekrose-Parameter:• GOT (AST)• GPT (ALT)• LDH
Cholestase-Parameter:• Alkalische Phosphatase• Gamma-GT• Konjugiertes (direktes) Bilirubin
De Ritis Quotient = GOT/GPT>1: spricht für alkoholischen
Leberschaden
Cave:Keiner der genannten Parameter ist
spezifisch für Lebererkrankung!
Hepatozellulär
Ductulär (kl. Gänge)
Ductal (gr. Gänge)
NekroseApoptose
Mechanische Obstruktion
Ductopenie (VBDS)
• Intraluminale Obstruktion• Extraluminale Kompression
Cholestatische HepatitisBlande Cholestase
NekroseApoptose
Med.AlkoholViral
PSC
PBC
Hormone, Med.Schwangersch.
Genetisch
Trauner et al., J Clin Gastro 2005; 39: S111
ALT < AP
Ursachen der Cholestase (GGT, AP)
Differentialdiagnose der Cholestase
Extrahepatische Cholestase:• Choledocholithiasis• Pankreaskarzinom, Choledochuskarzinom• Papillensklerose, entzündliche oder postoperative Strikturen• Chronische Pankreatitis, andere RF des Pankreas
Intrahepatische Cholestase:• Hepatozelluläre Erkrankungen (Alkohol, Viren etc.)• Vaskuläre Erkrankungen (Budd-Chiari-Syndrom etc.)• PBC, PSC, IgG4-assoziierte Cholangitis• Alagille-Syndrom, M. Byler und andere Syndrome• Genetischer Mangel an Transportproteinen (z.B. Dubin-
Johnson Syndrom)
„Leberwerte“
Nekrose-Parameter:• GOT (AST)• GPT (ALT)• LDH
Cholestase-Parameter:• Alkalische Phosphatase• Gamma-GT• Konjugiertes (direktes) Bilirubin
Synthese-Parameter:• Albumin• Cholinesterase• Gerinnung (PTZ, NT, INR….)
De Ritis Quotient = GOT/GPT>1: spricht für alkoholischen
Leberschaden
Cave:Keiner der genannten Parameter ist
spezifisch für Lebererkrankung!
Fall 1
• Ein 53-jähriger Mann kommt wegen erhöhter Leberwerte in Ihre Ordination:
• GOT: 89 U/l (0-31)• GPT: 50 U/l (0-34)• GGT: 876 U/l (0-42)• AP: 107 U/l (35-104)• Bilirubin: 0,4 mg/dl (0-1)• PTZ: 100% (70-125)• Cholinesterase: 6700 U/l (4300-12900)• Albumin: 45,2 g/l (40,2-47,6)
Fall 1
Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose?
A) chronische Hepatitis CB) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)C) Alkoholische HepatopathieD) Hereditäre HämochromatoseE) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)
Fall 1
Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose?
A) chronische Hepatitis CB) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)C) Alkoholische HepatopathieD) Hereditäre HämochromatoseE) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)
Fall 2
• 20-jährige Frau (45 kg, 162cm) mit anamnestischem i.v.-Drogenkonsum kommt zur „Gesundenuntersuchung“ in Ihre Ordination:
• GOT: 42 U/l (0-45)• GPT: 44 U/l (0-45)• GGT: 41 U/l (0-42)• AP: 95 U/l (35-104)• Bilirubin: 0,5 mg/dl (0-1)• PTZ: 100% (70-125)• Cholinesterase: 9700 U/l (4300-12900)• Albumin: 45,2 g/l (40,2-47,6)
Fall 2Was denken Sie über den Laborbefund?
A) Das Vorliegen einer chronischen Lebererkrankung ist ausgeschlossen.
B) Die Patientin scheint einen Morbus Meulengracht zu haben, aber dabei handelt es sich um eine harmlose Störung.
C) Die Cholestaseparameter sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.
D) Die Transaminasen sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.
E) Die Cholinesterase ist bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.
Fall 2Was denken Sie über den Laborbefund?
A) Das Vorliegen einer chronischen Lebererkrankung ist ausgeschlossen.
B) Die Patientin scheint einen Morbus Meulengracht zu haben, aber dabei handelt es sich um eine harmlose Störung.
C) Die Cholestaseparameter sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.
D) Die Transaminasen sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.
E) Die Cholinesterase ist bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.
Eine 53-jährige Frau kommt wegen erhöhter Leberwerte in ihre Ordination:
Routinelabor:• Bilirubin: 0,9 mg/dl (0,0-1,0 mg/dl)• GOT: 37 U/l (0-35 U/l)• GPT: 55 U/l (0-35 U/l)• Gamma-GT: 237 U/l (0-40 U/l)• Alkalische Phosphatase: 563 U/l (35-104 U/l)• Albumin: 42,2 g/l (40,2-47,6 g/l)• Cholinesterase: 9474 U/l (7000-19000 U/l)• PTZ: 73% (70-125%)
• Nierenwerte (Kreatinin, BUN): normal• Elektrolyte (Na, K, Ca): normal• KBB: normal• T3, T4, TSH: normal• Serumelektrophorese: geringe Erhöhung der γ-Globuline: 14,2 g/l (8,0-
13,5 g/l)
Fall 3
Fall 3
Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose?
A) chronische Hepatitis BB) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)C) IgG4-assoziierte CholangitisD) PBC (primär biliäre Cholangitis)E) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)
Fall 3
Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose?
A) chronische Hepatitis BB) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)C) IgG4-assoziierte CholangitisD) PBC (primär biliäre Cholangitis)E) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)
Fall 4
• Ein 57-jähriger Mann kommt wegen „erhöhter Leberwerte“ in Ihre Ordination:
• GOT: 40 U/l (0-31)• GPT: 32 U/l (0-34)• GGT: 43 U/l (0-42)• AP: 100 U/l (35-104)• Bilirubin: 4,4 mg/dl (0-1)• PTZ: 32% (70-125)• Cholinesterase: 1734 U/l (4300-12900)• Albumin: 30,5 g/l (40,2-47,6)
Fall 4
Welche Verdachtsdiagnose können Sie aufgrund der Laborwerte stellen?
A) Leberzirrhose mit eingeschränkter SyntheseleistungB) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)C) Morbus WilsonD) Akute VirushepatitisE) Keine relevante Lebererkrankung vorliegend
Fall 4
Welche Verdachtsdiagnose können Sie aufgrund der Laborwerte stellen?
A) Leberzirrhose mit eingeschränkter SyntheseleistungB) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)C) Morbus WilsonD) Akute VirushepatitisE) Keine relevante Lebererkrankung vorliegend
Fall 5
• Ein 23-jährige Mann kommt wegen „erhöhter Leberwerte“ in Ihre Ordination:
• GOT: 21 U/l (0-31)• GPT: 24 U/l (0-34)• GGT: 15 U/l (0-42)• AP: 79 U/l (35-104)• Bilirubin: 3,4 mg/dl (0-1)• PTZ: 95% (70-125)• Cholinesterase: 9734 U/l (4300-12900)• Albumin: 45,5 g/l (40,2-47,6)
Fall 5
Was ist Ihre Verdachtsdiagnose?
A) AutoimmunhepatitisB) Morbus MeulengrachtC) Dekompensierte LeberzirrhoseD) Primär biliäre CholangitisE) Akute Hämolyse
Fall 5
Was ist Ihre Verdachtsdiagnose?
A) AutoimmunhepatitisB) Morbus MeulengrachtC) Dekompensierte LeberzirrhoseD) Primär biliäre CholangitisE) Akute Hämolyse
Differentialdiagnose des Ikterus
Prähepatischer Ikterus• Durch Hämolyse
Hepatischer Ikterus• Durch eine Erkrankung des Leberparenchyms (z.B.
Alkoholabusus oder Virushepatitis)
Posthepatischer Ikterus• Durch Kompression des Ductus choledochus (z.B. durch ein
Pankreaskopfkarzinom oder Choledocholithiasis)
Autoimmune Lebererkrankungen
• Autoimmunhepatitis• Primär biliäre Cholangitis• Primär sklerosierende Cholangitis• Overlap Syndrom
• Autoimmuncholangitis
Periportale Felder
Zwischen den Lerberläppchen erscheinen am Schnittpräparat sogenannte periportaleFelder
Jedes dieser Felder beinhaltet mindestens einen Ast der A. hepatica, der V. portae und einen Gallengang
Dieses Dreigespann wird „Glissonsche Trias“ genannt
Periportales Feld
Schnittbild der menschlichen Leber
Schema der Leberläppchen
mit periportalen
Feldern
Autoimmune Lebererkrankungen
• Autoimmunhepatitis• Primär biliäre Cholangitis• Primär sklerosierende Cholangitis• Overlap Syndrom
• Autoimmuncholangitis
Überblick über Autoimmunhepatitis (AIH) Chronisch-entzündliche
Leber-Erkrankung
Kann – beginnend mit Episoden einer akuter Hepatitis – zu Leberzirrhose, HCC, Lebertransplantation und Tod führen
Prävalenz (variiert): Bis zu 24 Fälle pro 100.000 Einwohner in Europa mit zunehmender Inzidenz, sowohl bei Männern, als auch Frauen
AIH kann in der gesamten Bevölkerung und bei allen Altersgruppen auftreten
Frauen > Männer (4:1)
Autoimmunhepatitis Klassifikation
• Typ I: ANA (anti-nuclear antibodies)und/oder
ASMA (anti-smooth muscle cell antibodies)
• Typ II: LKM (liver kidney microsomes)LC (liver cytosol)
• Typ III: SLA (soluble liver antigen)
Vereinfachte Diagnosekriterien
EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis, J Hepatol 2015;63:971-1004.
Parameter Diskriminator ScoreANA oder SMA+ ≥ 1:40 +1*
ANA oder SMA+ ≥ 1:80 +2*Oder LKM+ ≥ 1:40 +2*Oder SLA/LP+ Jeglicher Titer +2*
IgG oder γ-Globulin-Level
Oberer Grenzwert des Normbereichs > 1,1x des oberen Grenzwertes
+1+2
Leber-Histologie (Hepatitis-Evidenz notwendig)
Passend zu einer AIHAIH-typischAtypisch
+1+2+0
Fehlen einer viralen HepatitisNeinJa
0+2
Definitive Autoimmun-Hepatitis: ≥ 7Wahrscheinliche Autoimmun-Hepatitis: ≥ 6*Zusätzliche Punkte für alle Autoantikörper (Maximum zwei Punkte). Typische Leberhistologie bei Autoimmun-Hepatitis = jedes der folgenden Merkmale muss vorhanden sein: Interface-Hepatitis, lymphozytische/lymphoplasmazytische Infiltration der Portalfelder und Ausweitung in die Leberlappen, Emperipolesen(aktive Penetration einer Zelle in oder durch eine größere Zelle hindurch) und Ausbildung einer hepatischen Rosette.Leberhistologie mit Autoimmun-Hepatitis vereinbar = Chronische Hepatitis mit lymphozytischer Infiltration ohne sämtliche typische Merkmale.Atypisch = Anzeichen einer anderen Diagnose, wie beispielsweise Steato-Hepatitis.
Primär Biliäre Cholangitis (PBC)
• Definition:Chronische, destruierende Entzündung der kleinen Gallengänge, die zur Leberzirrhose führen kann
• Diagnostikerhöhte CholestaseparameterAMA (antimitochondriale Antikörper), M2Leberbiopsie
Klinische Symptome
PBC kann von asymptomatisch mit langsamer Progression bis hin zu symptomatisch mit rascher Progression sehr stark variieren.
Hypercholesterinämie
Weitere Autoimmunerkrankungen
Reduktion Knochendichte
Pruritus
Fatigue
PBC im Überblick
PBC ist eine seltene, autoimmun vermittelte, cholestatische Lebererkrankung Frauen weitaus häufiger betroffen (10:1) Prävalenz: 6,7 – 402/1 Mio. Einwohner
Überblick PSC
PSC ist eine chronische, cholestatische Lebererkrankung Entzündung und Fibrose der intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge Prävalenz (variiert): Bis zu 16 auf 100.000 Einwohner > 60% der PSC-Patienten sind männlich Mittleres Manifestationsalter: 30 – 40 Jahre Assoziation mit CED: 60 – 80% Männer : Frauen = 7 : 3
Serum-Antikörper bei PSC
Chapman R et al. Hepatology 2010;51:660-678
Antikörper (AK) Prävalenz (%)
Anti-neutrophile zytoplasmische AK 50 – 80
Anti-nukleäre AK (ANA) 7 – 77
Glatte Muskulatur-AK (ASMA) 13 – 20
Antikörper gegen Endothelzellen (AECA) 35
Anti-Cardiolipin-AK 4 – 66
Thyroperoxidase 7 – 16
Thyroglobulin 4
Rheuma-Faktor 15
Overlap-Syndrom
2–19% der PBC-Patienten
und
PSC
AIH
PBC
Diese Merkmale beinhalten Symptome, klinische Symptome, biochemische Tests, eine Vielzahl von immunologischen Parametern und die Histologie
7–14% der PSC-Patienten
zeigen Merkmale eines AIH Overlaps.
I
II
I
II
Autoimmune Lebererkrankungen
• Autoimmunhepatitis• Primär biliäre Cholangitis• Primär sklerosierende Cholangitis• Overlap Syndrom
• Autoimmuncholangitis
IgG4-assoziierte systemische Erkrankung
• Autoimmunpankreatitis• IgG4-assoziierte Cholangitis• Cholecystitis• Gastritis, Ulcus ventriculi• Papillitis• IgG4-Hepatopathie• Tubulointerstitielle Nephritis• Retroperitoneale Fibrose• Sicca-Syndrom• Lymphadenopathie• anderes
Genetische Lebererkrankungen
– Hämochromatose: • häufige genet. Erkrankung (0,5% der Bevölkerung
homozygot Cys282Tyr) Transferrinsättigung > 45% Ferritin Genetik, ev. Leberbiopsie (bei Homozygoten nicht notwendig)
– M. Wilson:• Coeruloplasmin ↓, Harn-Cu ↑↑• KFR, ev. Neurolog. Symptomatik• Häufigste Mutation His1069Glu
50
Abklärung bei Hyperferritinämie
Brissot P et al. J Hepatol 2016; 64: 505-515
Volkskrankheit Nr. 1: Fettleber
Häufigste Lebererkrankung der westlichen
Welt
Prävalenz ca 20-40%, bei MS bis 75%
Erhöhtes Risiko für extrahepatische
Erkrankungen (DM II,CVD, Malignome)
Einzige Lebererkrankung mit steigender Ind.
LTX
NAFLD – wichtige Ursachen
Hauptursachen:• Adipositas• Diabetes mellitus• Hyperlipidämie
• NAFLD wird die wahrscheinlich wichtigste Lebererkrankung des 21. Jahrhunderts
HCC
Zirrhose
Fettleber (NAFL)
7-25%NASH
NAFLD – Krankheitsspektrum
Diehl et al. Gastroenterology 1988;95:1056Mateoni et al. Gastroenterology 1994;116:1413Neuschwander et al. Hepatology 2003;37:1202Adams et al. Gastroenterology 2005;129:113
Alk.Steatose
ASH
Leberzirrhose
10-35%
8-20%
20-40%
Alkoholische Fettleber versusnicht-alkoholische FettleberProgression und Prognose
NAFLD
NASH
Leberzirrhose
5-20%
1-3%
7-25%
eher „benigner“ Verlaufeher „maligner“ Verlauf
75-100%90-95%
Abgrenzung zwischen alkoholischer und nicht-alkoholischer Fettleber
BAFLBASH
(B=both)
AFLASH
>40-60g/d
NAFLNASH
<20-30g/d
Virushepatitiden - Erreger• „Klassische“ Hepatitisviren:
- Hepatitis A Virus (HAV)- Hepatitis B Virus (HBV)- Hepatitis C Virus (HCV)- Hepatitis D Virus (HDV) - Hepatitis E Virus (HEV)- (Hepatitis G Virus)
• Erreger systemischer Virusinfektionen, die auch die Leber betreffen können:
- Zytomegalievirus- EBV- Herpes simplex- (Coxsackie A und B, Echoviren, Adenoviren, Rötelnvirus, Masernvirus)
• „Exotische“ Hepatitisviren:- Gelbfiebervirus, Lassavirus, Arenaviren, Marburgvirus, Ebolavirus, Rift-
Valley Virus und andere Bunyaviren
Virushepatitis Diagnostik
Das Hepatitis-ABC HAV Anti-HAV IgM (Stuhl-PCR?) HBV Anti-HBc HBsAg, Anti-HBs, HBeAg HCV Anti-HCV HCV-RNA HDV Anti-HDV nur bei HBsAg Trägern HEV Anti-HEV IgM (Stuhl-PCR?)
Hepatitis B Virus – Aufbau, Antigene und Antikörper
Antigene:HBs-AgHBe-Ag
Antikörper:HBs-AkHBe-AkHBc-Ak(HBc-IgM-Ak)(HBc-IgG-Ak)
HBV-DNA
Spontanverlauf der chronischen HBV-InfektionHBV wild-type
Vir
usre
plik
atio
n
Imm
unol
ogis
che
Kon
trol
le
Spontanverlauf der chronischen HBV-InfektionHBV wild-type
~10%/Jahr
~2%/Jahr
Vir
usre
plik
atio
n
Imm
unol
ogis
che
Kon
trol
le
„Heilung“Cave: Virus nicht vollständig
eliminiert
HBeAg-pos chronische Infektion(früher: Immuntolerante Phase)
HBV DNA > 2.000 U/mlHBsAg +, HBeAg +
Transaminasen normal,keine relevante chron. Hepatitis
HBeAg-pos/neg chronische Hepatitis BHBV DNA > 2.000 U/ml
HBsAg +, HBeAg +/-Transaminasen deutlich erhöht
Immunaktive PhaseTransaminasen erhöht
Gefahr: Progression zu Zirrhoseund HCC
HBeAg-neg chronische Infektion(früher: inaktiver Carrierstatus)
HBV DNA < 2.000 U/mlHBsAg +, HBeAg -
Transaminasen weitgehend normal,geringe entzündliche Aktivität,
Gefahr: Reaktivierung beiImmunsuppression
HBsAg-neg Phase(früher: Immunität)
HBV DNA neg (< 2.000 U/ml)HBsAg -, HBeAg -
Take Home Messages
KRANK – NICHT KRANK?AKUT – CHRONISCH?
HEPATITISCH – CHOLESTATISCH?HÄUFIG – SELTEN?
• Anamnese und klinische Untersuchung haben einen hohen Stellenwert
• Mit wenigen Parametern kann man schon viele Erkrankungen diagnostizieren/ausschließen
• Nicht jede Erhöhung von Leberwerten ist eine Lebererkrankung, dennoch sollte sie immer abgeklärt werden!!!!
Acknowledgement:
• Univ.-Prof. Dr. Petra Munda• Univ.-Prof. Dr. Harald Hofer• Univ.-Prof. Dr. Michael Trauner
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