Endometriozis İle İlişkili Ağrının Medikal Tedavisi
Dr. Emek DOĞERKocaeli ÜniversitesiTıp FakültesiTüp Bebek Ünitesi
Sunum Planı• Tedavi İle İlişkili Patofizyoloji• Medikal Ajanlara Genel Bakış• Endometriozis İle İlişkili Ağrıların Tedavisi
Preoperatif dönemPostoperatif dönem ve rekürrensin önlenmesiAdölesan dönemliPerimenopozal dönem
• Yurt içi ve yurt dışı kılavuzlar• İşlenmeyecek konular
DienogestEndometriozis ile ilişkili infertilite tedavisiAkupunktur, Çin Herbal Tıbbı
Başlarken;
• Dr. Doğer bu sunumda bahsedilen ilaç, ürün veya hizmetleri sağlayan ticari kuruluşlar ile finansal ve/veya sponsorluk ve/veya reklam ilişkisini olmadığını bildirir
Kaynaklar
Tedavi ile İlişkili Patofizyoloji
• Endometriozis;
Estrojen BağımlıProgesteron DirençliİnflamatuarAnjiyojenikProliferatifİnvaziv
Tedavi bu patofizyolojik süreçleri engelleyecek şekilde etki göstermeli
İdeal İlaç
• Endometriozis odaklarını baskılamalı
• Semptomları ortadan kaldırmalı
• Tedavi kesildikten sonra etkisi devam etmeli
• Menstrüel siklusu etkilememeli, az etkilemeli
• Yan etkisi az olmalı
• Sonrasında gebe kalmak isteyenlerde güvenli olmalı
• Ucuz olmalı, kolay ulaşılır olmalı
Endometriozis ile İlişkili Ağrı Tedavisinde Kullanılan Medikal Ajanlar
• NSAİİ
• KOK
• Progestinler
• LNG-IUS
• Anti-progestinler
• Danazol
• GnRH analogları
• Aromataz inhibitörleri
• Geliştirilmekte olan ajanlar
Non-steroidal Anti-inflamatuarİlaçlar
NSAİİ
NSAİİ Primer Dismenorede İlk Tercih Ama?
• Endometriozis ile ilişkili ağrıda NSAİİ kullanımı için yeterince kanıt yok
• ASRM 2014
2009
NSAİİ - ESHRE 2013 / TR 2014
• Naproksen sodium (275 mg 4x1) ve rofekoksib ile ilgiliçalışma mevcut
• Elde sağlam kanıt olmadığı için öneri tavsiye niteliğindeZayıf tavsiye
Kombine Oral Kontraseptifler
KOK
Kombine Oral Kontraseptifler
• HPO aks inhibisyonu, pseudo-gebelik hali
Siklik KOK Kullanımı Ağrı İlişkisi Citation Tx Relief (%) Sample
Kistner, 1956 Enovid 79 110
Riva, 1961 Enovid 90 83
Riva, 1962 Enovid 69 132
Kourides, 1969 EE/Norgestrel 84 19
Vercellini, 1993 EE/Desogstrl 88 24
Harada, 2008 EE/NET P<.0001 51
Drospirenone tolerbilitesi iyi
Postoperatif dönemde rekürrens açısından da fark yok
Kontinü KOK Kullanımı
• Kontinü KOK ile ağrıya cevap %96
• Siklik tedaviye cevap vermeyenrekürren dismenorelihastalarda kontinü kullanımuygun
• Disparenue’de gruplar arasında fark yok
• KPA’da fark yok / Fark var (Vlahos 2013, Zorbas 2015)
18. Aydan itibaren
KOK vs GnRH-a
2007
Dismenore Non-Menstrüel ağrı Disparenü
Tedavi sonrası 6. Ay kontrollerinde fark yok
Tedavi bitiminde GnRH-a lehine
2011
Fark yok
Kombine Oral Kontraseptifler
Endometriozis için optimal EE dozu?Tromboz riski, yan etkilerProgestinlerin maksimal etkisi için estrojene ihtiyaç var mı? (Bono 2014)
KOK - ESHRE 2013
KOK - TR 2014
• Endometriozis ile ilişkili ağrının tedavisinde kuvvetli tavsiye
• Dismenorenin azaltılmasında Orta KK
• Disparoni ve non-menstrüel pelvik ağrının azaltılmasında Zayıf KK
• Vajinal konstraseptif halka ve estrojen/progesterone içeren bantlar ile ilgili kanıtlar zayıf
ProgestinlerGestrinonDanazol
Progestinler
FDA onayı mevcut
FDA onayı yok
ProgestinlerAuthor Rx, mg N Time (mo) Relief (%)
Luciano, 1988 MPA, 50 21 4 88
Schlaff,1990 Mgstrl, 40 9 4 86
Vercellini, 2002 CyprAc, 2.5 45 12 33
Delale NET Ac, 5-70 52 > 6 94
Vercellini, 2009 NET Ac, 2.5 45 12 80
Herada, 2009 Dienogest2 128 6 P<.05
NETA tolarebilitesi %58 ,Dienogest %80 (Vercellini, 2015)
2013
Plasebo ile karşılaştırıldığında AFS
6. Ay tedavi bitimi
12. Ay takip
Ödem
Diğer tedaviler ile karşılaştırıldığında
Ağrı
AFS
Depot formlarında KOK veya GnRH’aüstünlüğü yok
Progestinler
• Yan etkileri GnRH ve Danazol ile kıyaslandığında daha az
• Kemik mineral yoğunluğundaki azalmayadikkat, 6. ayda:
Spine : MPA (1.1%) vs GnRHa (3.95%)
Hip : MPA (0.3%) vs GnRHa (1.65%)
Progestinler - Etonorgestrel
• 3 yıl etkili
• BMI yüksek, metabolikprofili bozuk olgularda MPA’ya tercih edilebilir
• Adölesan olgular
(Kemik yoğunluğu/Virgo)
Progestinler - LNG-IUS
• 12 ayda ağrı şiddeti ve sıklığında %70 iyileşme, evresinde düzelme
• %5 atılım, %1.5 pelvikenfeksiyon riski
Orta kalitede kanıtlar
Gestrinon
• 2.5 – 10 mg/gün oral
• 19-Nortestosteron grubu
Diğer tedaviler: Danazol ve GnRHAralarında fark yokGnRH dismenore açısından üstün
Progestinler - ESHRE 2013
Progestinler Tr 2014
• Endometriyozis ile ilişkili ağrının azaltılmasında progestinlerin etkili olduğunu gösteren kanıtlar orta kalite
• Kullanımları kuvvetle tavsiye edilmektedir
• Progestin seçiminde yan etki profili göz önünde bulundurulmalıdır
LNG – IUS TR 2014
• Rektovajinal endometriyozistedavisinde, dismenoreninazaltılmasında, non-siklik pelvikağrının azaltılmasında, derin disparoni ve diskinezi yönetiminde etkili olabilir
• Kanıtlar orta kalitede
• Kullanımı kuvvetle tavsiye edilir
Danazol
• 17-α etinil testosteron derivesi
• 200-400 mg / gün
• Etkinlik GnRH-a ile benzer
• Vajinal kullanım
• IUS
Author N Time
(mo)
Dose (mg) AFS
Score%
Pain (%)
Dmowski 10 6 800 65 88
Shaw 103 6 600 52 68
Kennedy 24 6 600 20 87
Rock 107 6 400-800 33 75
Henzl 80 6 800 43 78
2007
Tedavi sonrası 6. ayda
Cerrahi Sonrası Dönem
Danazol vs GnRH
2010
AFS
Ağrılı semptomlar
Danazol - ESHRE 2013
• Yan etki profiline bakarak, diğer tedavileri kullanmakmümkün ise Danazoltedavisinden kaçınmakgerekli
Gonadotropin ReleasingHormon Agonistleri
GnRH-a
GnRH Agonistleri
• HPO aksın inhibisyonu
• Pesudomenopoz hali
• SC/IM/Nasal Sprey
GnRH Agonistleri
• Agonistlerin endometriyozis ile ilişkili ağrıyıazaltmadaki başarısı iyi biliniyor
LA triptorelinden daha iyi tolare edilmiş
Tedavisiz
Plasebo
Disparenü
Düşük kalitede kanıtlar
2010
6 ay kullanımdan sonra 2 yıllık takipte nüks oranı % 55 (Waller Fertil Steril 1993)
Farklı dozlar
Farklı süreler (6. ay kontrolü)
Cerrahi sonrası Endometriyomarekkürensi, tekrar cerrahi gereksinimi >> en az 6 ay
GnRH-a vs LNG-IUS
Ağrılı semptomlar
AFS skorları
GnRH Agonistleri
Uyku Bozukluğu
Sıcak basmaları
Add Back Tedavi
Kilhoma, 1995, n=88 Goserelin TDE/MPA 6 months
Gregoriou, 1997, n=40 Leuprolide E2/NETA 6 months
Moghissi, 1998 n=345 Goserelin CEE/MPA 6 months
Franke, 2000 n=41 Goserelin EE/NETA 6 months
Irahara, 2001 n=21 Leoprolide CEE/MPA 6 months
Kilhoma Sx both groups vasomotor with add-back BMD: Not evaluated
Gregoriou Sx both groups vasomotor with add-back BMD: -4% vs -0.9%
Moghissi Sx both groups vasomotor with add-back BMD: -4% vs -1.9%
Franke Not evaluated Kupperman index w/ adbk -5% vs -0.2%
Irahara Not evaluated Kupperman index w/ adbk -6.3% vs -0.8%
En az kemikkaybı vevasomotor sxhemen add-back başlanan grupta
En fazla kemikkaybı ilk 3 ay içerisinde (Kessel1996)
Testosteron / Estrogen
Add Back vs GnRH tek başına
Tedavi bitimi KMD
Sonraki 6. ay KMD
Dismenore
Disparenü
Tedaviyi 2 yıla uzatalım mı?
Add – Back Tedavide Sadece NETA ?• GnRH + plasebo vs + NETA (5 mg) vs + NETA/CEE (0.625), vs
NETA/CEE (1.25)
Estrojeni yüksek gruplarda ağrıdaki iyileşme daha az ve drop out rate daha fazla
3 grupta da vasomotor sx giderilmiş ve tedavi grupları arasında kemik kütlesindeanlamlı değişiklik yok (Horstein, Surrey 1998)
• Sadece NETA yeterli ama vasomotor sx persiste ederse EE
• Ama EE eklemek adölesanda QOL skorlarını artırıyor
• Postoperatif GnRH + Estradiol valerate (1 mg), tibolone (2,5 mg), estradiol (1 mg) + drospirenone (2 mg) veya norethisterone acetate(0,5 mg) kombinasyonları
QOL- Hipoöstrojenemik semptomlar, KMD açısında en başarılı grup EV + NETA (Lee 2016)
GnRH-a - ESHRE 2013
Değerlendirmeler GnRH-analoglarının plasebodan dahaetkili ancak LNG-IUS veya oral Danazoldan daha az etkiliolduğunu ortaya koyuyor
GnRH - a TR 2014
• İkinci basamak tedavi olarak kuvvetle tavsiye edilir
• GnRH kullanılacak ise add-back tedavi kuvvetle önerilir
• Estrojen ve/veya progestin veya tibolon) (FDA onayı mevcut)
Aromataz İnhibitörleri
Aİ
Aromataz İnhibitörleri
• Aromataz estrojen biyosentezi için anahtar role sahip
• Endometriyozis dokularında aromataz expresyonuartmış
• Bu artmış aktivite prostaglandinler tarafındanstimüle ediliyor
Aromataz İnhibitörleri
• Aromataz İnhibitörleri estrojen biyosentezinininhibisyonunun yanı sıra
• Ayrıca COX-2 yolu ile ortaya çıkan PGE artışını inhibe ederek rol oynuyorlar
PostmenopozalPremenopozalCerrahi ve medikal tedavilere dirençliKolorektalRektovajinal
Letrazol / anastrazol+ KOK+ NETA+ Desogestrel+ GnRH-a
- Celecoxib
Aromataz İnhibitörleri
• Yan etkileri;
• Baş ağrısı
• Eklem Ağrısı
• Sıcak Basmaları
• Bulantı
• Diare
• AI ovülasyonindüksiyon ajanı olduğuiçin çoğul gebelikriskine dikkat
Aromataz İnhibitörleri - ESHRE 2013
• Tüm kanıtlar rektovajinal endometriyozisli kadınlardan veya dahaönceki cerrahi veya medikal tedavilere cevapsız olgulardan geliyor
• Çalışmalarda hasta sayıları az
• Bu nedenle kılavuz hazırlama komitesi Aİ kullanımını ancak diğertüm seçenekler tükendiğinde tavsiye ediyor
Aromataz İnhibitörleri
• Premenopozal kadınlarda progestinveya KOK ile beraber
• Rektovajinal veya postmenopozalendometriyozis olgularında
• Diğer tüm medikal ve cerrahi tedavilere yanıt yok ise
• Düşük kalite kanıtlar ile zayıf tavsiye
Geliştirilmekte Olan Tedavi Ajanları
Pelvik ağrıda DMPA kadar başarılı (KMD’yikoruyarak veya minimal kayıp ile) (Carr 2014)
Ulipristal asetat
Raloksifen
Bevacizumab, Cabergoline
Pentoksifilin Tedavisi
• Yeterli kanıt yok
Anti-TNF-α Tedavisi
• Yeterli kanıt yok
Diğer Yeni Ajanlar
• SPRM ve anti-progestinler
• (telapristone, mifepriston, ullipristal)
ile yapılan çalışmalar devam etmektedir
• Kullanımları ile ilgili henüz öneride bulunulmamaktadır
Endometriozisin Medikal Tedavisinde Önemli Noktalar
Asemptomatik EndometriozisAmpirik Tedavi
Preoperatif ve Postoperatif DönemAdölesan Dönemi
Postmenopozal DönemiRektovajinal Endometriozis
Asemptomatik EndometriozisAmpirik Medikal Tedavi
Asemptomatik Endometriozis
• Asemptomatik endometriozis saptanan kadınlarda uygulanacak tedavinin gelecekte üreme potansiyelini nasıl etkileyeceği açık değildir
• Endometriozisin progressif bir hastalık olduğu tartışmalıdır
• Asemptomatik endometriozis tespit edilen tum kadınlar tedavi almak zorunda değildir, hasta tercihleri goz önüne alınarak karar bireyselleştirilmelidir
Bekle Gör Yaklaşımı
• Hiçbir yakınması olmayan minimal veya mildendometriozisli hastalarda
• Perimenopozal hastalarda uygun olabilir
Medikal Tedavi Endikasyonları
• Endometriozis ile ilişkili ağrı semptomları
• İnfertilite (ART öncesi)
• Adölesan dönemde tanı almak
• Derin infiltratif endometriozis
• Ekstragenital nonrezektable endometriozis
• Cerrahi sonrası nüksün engellenmesi
• Cerrahi için kontrendikasyon olması
Medikal Tedavi
• Medikal tedavi ajanları menopoza girene dek
veya
gebelik isteyene dek kullanılmaya elverişli olmalıdır
• Adölesan dönemde tanı alan kadınların üreme çağı boyunca en azından ailelerini tamamlayana kadar sürekli medikal tedavi almasını önermektedir
Ampirik Medikal Tedavi
• Özellikle pelvik ağrı ve dismenoreliadölesan ve genç kadınlarda
• KOK veya progestinler ilk seçenek
olarak kuvvetle tavsiye edilmektedir
Ampirik Medikal Tedavi
Oral Progestinler (Dienogest, NETA), NSAİİ3-6 ayda cevap var ise devam
Aromataz İnhibitörleri
Preoperatif ve PostoperatifDönemde Medikal Tedavi
Preoperatif Dönem
• Belki sadece çok ağrısı olanlara cerrahi
için bekleme süresinde uygulanabilir
• Cerrahi sonuçlarını iyileştirmek için
Preoperatif hormonal tedavi
verilmemesi yönünde kuvvetli tavsiye
Postoperatif Dönem
• Cerrahi sonrası hormonal terapiler;
• Postoperatif hormonal terapi (ilk 6 ay içerisinde); cerrahinin ağrı üzerine olan iyileştirici etkisine katkıdabulunmak
• İkincil korunma; uzun dönemde (6. aydan sonra) hastalıkveya ağrı tekrarlamasından korunmak
Kısa Dönemli Hormonal Tedavi
• Cerrahi sonuçları iyileştirmek için önerilmiyor
• Postoperatif hormonal tedavi verilmemesi yönünde kuvvetli tavsiye
• Kontrasepsiyon istemi varsa kullanabilirsiniz
Postoperatif Dönem Sekonder Korunma Her Hastaya Gerekli Mi? • KOK tedavisinin rekürrens oranını
azalttığına dair yüksek kalite kanıt, kuvvetli tavsiye
• 18 – 24 ay süreyle KOK, progestin veya LNG-IUS kullanılmasının postoperatifrekürrens ve semptomları azalttığına dair yüksek kalite kanıt sekonderkorunma amaçlı kuvvetli tavsiye
Cerrahi sonrasıendometriozisrekürrensinden korunmadaKOK, kullanmayan hastagruplarına göre anlamlışekilde başarılı (siklik –kontinü kullananlararasında fark yok)
7 çalışma 2009
• Hastalığın evresi, endometriyoma tekrarlamasınaetkisiz (Sesti F, 2009)
etkili (Tobiume, 2015)
• Ağrı rekürrensi
• Hornstein et al. 1997
• VercelliniCerrahi sonrası GnRH analogu vermek pek uygun gözükmüyor
2013
Postop rekkürrens %4.8 LNG vs %10.5 siklik KOK (Cho 2014)Postop pelvik ağrıda KOK başarılı vs hasta memnuniyetinde ise LNG (Morelli 2013)
• Rekürren Endometriyoma + Ağrı:
Cerrahi + Uzun Dönemli Supresyon
• Endometriyoma yok + Ağrı:
Uzun Dönemli Supresyon (OKS kullanılabilirama eğer DİE var ise cerrahi önceliklidir)
Adölesan Döneminde Medikal Tedavi – Postoperatif Dönem
Adölesanda Postoperatif Tedavi
• Endometriozisin cerrahi tedavisi, konjenital anomaliler dışında etiyolojiyi ortadan kaldırmadığından post-operatifnüks oranı, özellikle uzun vadede yüksektir
• Tüm adölesanlara cerrahi tedavi sonrası uzun süreli medikal tedavi verilmesi yönünde kuvvetli tavsiye
Adölesanda Postoperatif Tedavi
• Endometriozis olduğundan şüphelenilen adölesanlarda ilk seçenek olarak NSAİİ ve/veya KOK kullanımı kuvvetle önerilir
• Cerrahi ile kesin endometriozis tanısı koyulan adölesanlarda medikal tedavide ve sekonder korunmada önerilen seçenek KOK
Adölesanda Postoperatif Tedavi
• GnRH agonistler ve depo progestin kullanımı maksimal kemik kütlesine ulaşmamış <18 yaş çocuklarda uygun değil
• Ancak L/S ile doğrulanmış endometriozis tanısı olan ve semptomları NSAİİ ve kontinü KOK’e yeterli yanıt vermeyen >16 yaş adölesanlarda agonistler add-backtedavi ile kullanılabilir
• Add-back için NETA veya 1 mg 17-beta estradiol dengi östrojen + kalsiyum ve D vitamini verilmesi kuvvetle tavsiye edilir (Rutin KMD gereksiz)
Perimenopoz ve Menopoz Döneminde Medikal Tedavi
Menopoz ve Perimenopozal Dönemde Endometriozis
• Postmenopozal endometriozisli olgularda cerrahi tedavinin uygulanamayacağı durumlarda medikal tedavi düşünülebilir
• Aromataz inhibitorleri bir alternatiftir
• Postmenopozal endometriozis tanısı ile Aİ kullanan olgularda yıllık KMD yapılması ve yüksek riskli olgulara bisfosfonat tedavisi verilmesi yönünde zayıf tavsiye
Rektovajinal EndometriozisEkstragenital Endometriozis
Rektovajinal Endometriozis
• Dismenore, Disparenue, Diskezi de cerrahi ile eşit derecede başarılı (Berlanda,2016) (Obstrüksiyon yok ise)
• 1. basamak Hormonal tedavi olmalı (Ferrero, 2015)
• Derin disparenue de DİE var ise hormon tedavisi cerrahi ile eşit başarılı, DİE yoksa daha başarılı (Vercellini 2012)
• Progestinler ile (LNG-IUS, NETA, Dienogest) rektovajinallezyonlarda iyileşme sağlamak mümkün
Rektovajinal Endometriozis
• 12 ay sureyle 2.5 mg/gün NETA disparonitedavisinde, seksüel fonksiyon ve yaşam kalitesi düzelmesinde cerrahi kadar etkin (Vercellini ve ark. 2012 ve 2013)
• 12 ay KOK kullanımı da hem ağrılı şikayetlerde hem rektovajinal nodüllerin çap ve hacimlerinde belirgin azalma (Ferrari ve ark. 2012)
• Medikal tedavinin ağrı üzerine etkili olduğuna dair orta kalite kanıt ve cerrahi öncesi medikal tedavi kuvvetle tavsiye edilir
Ekstragenital Endometriozis Tedavisi
Eve Götürülecek Mesajlar
Sonuç Mesajları• İlk Seçenekler (NSAİİ’ler ile beraber veya tek başına)
– Dismenorede KOK, Progestinler (NETA, Dienogest)
– Nonsiklik ağrı ve disparenue de Progestinler
– Rektovajinal endometriozisde Progestinler
– Postoperatif dönemde LNG-IUS, KOK
• İkinci seçenekler– GnRH-a
– Depo Progestinler (MPA)
• Üçüncü seçenek– Gestrinone, Danazol
• TAH + BSO sonrası rezidüel hastalıkta– Aromataz İnh, MPA
Tedavi Kararı ve Yöntemi Bireyselleştirilmeli
• Semptomların şiddeti
• Hastalığın yaygınlığı ve lokalizasyonu
• Gebelik arzusu
• Hastanın yaşı
• İlaçların yan etkileri ve tolerabilite (olguların %30’unda hormonal tedavi tolare edilemiyor)
• Ulaşılabilirlik ve maliyet
• Uzun dönemli güvenilirliği
• Cerrahi komplikasyon riskleri
Sonuç Mesajları
• Tedavi öncesinde durumunu hasta ile konuşmak vetedaviyi bireyselleştirmek önemli
• Önemli olan hasta tarafından kabul edilebilir ilacı bulmak
Top Related