EFEK PEMBERIAN SOMATOTROPIN DAN ATAU TESTOSTERON TERHADAP TREN SURVIVAL PADA TIKUS MODEL SEPSIS
YANG DITANDAI DENGAN PERUBAHAN PENANDA INTERLEUKIN (IL)-6, TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF)-α, LEVEL EKSPRESI MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN (mTOR), p70 S6 KINASE
(p70S6K) SERTA PREALBUMIN
DISERTASI
DADIK WAHYU WIJAYA NIM: 108102017
PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
i
EFEK PEMBERIAN SOMATOTROPIN DAN ATAU TESTOSTERON TERHADAP TREN SURVIVAL PADA TIKUS MODEL SEPSIS
YANG DITANDAI DENGAN PERUBAHAN PENANDA INTERLEUKIN (IL)-6, TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF)-α, LEVEL EKSPRESI MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN (mTOR), p70 S6 KINASE
(p70S6K) SERTA PREALBUMIN
DISERTASI
DADIK WAHYU WIJAYA NIM: 108102017
PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
ii
EFEK PEMBERIAN SOMATOTROPIN DAN ATAU TESTOSTERON TERHADAP TREN SURVIVAL PADA TIKUS MODEL SEPSIS
YANG DITANDAI DENGAN PERUBAHAN PENANDA INTERLEUKIN (IL)-6, TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF)-α, LEVEL EKSPRESI MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN (mTOR), p70 S6 KINASE (p70S6K) SERTA PREALBUMIN
DISERTASI
Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Doktor dalam Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran
pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara untuk Dipertahankan di Hadapan Sidang Ujian Terbuka
Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
DADIK WAHYU WIJAYA
NIM: 108102017
PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
iii
PROMOTOR
Prof. dr. Siti Chasnak Saleh, SpAn.KIC.KNA.
Guru Besar Emeritus Ilmu Anestesiologi dan Reanimasi
Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
Surabaya
KO-PROMOTOR
dr. Gino Tann, SpPK, Ph.D. (Lond), F.I.S.H
Doktor/Konsultan Senior Patologi Klinik, Hemato-Onkologi dan Immunologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Medan
KO-PROMOTOR
Dr. dr. Nazaruddin Umar, SpAn. KNA
Doktor/Konsultan Neuroanestesi, Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Medan
Universitas Sumatera Utara
iv
Judul Disertasi : Efek Pemberian Somatotropin dan atau Testosteron terhadap Tren Survival pada Tikus Model Sepsis yang ditandai dengan Perubahan Penanda Interleukin (IL)-6, Tumor Necrosis Factor (TNF) - α, Level Ekspresi Mammalian Target of Rapamycin (mTOR), p70 S6 Kinase (p70S6K) serta Prealbumin
Nama Mahasiswa : DADIK WAHYU WIJAYA NIM : 10802017
Program Studi : Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran
Menyetujui Komisi Pembimbing
Prof. dr. Siti Chasnak Saleh, SpAn, KIC, KNA Promotor
dr. Gino Tann, SpPK, Ph.D. (Lond), F.I.S.H Ko-Promotor
Dr. dr. Nazaruddin Umar, SpAn, KNA Ko-Promotor
Sekretaris Program Studi Doktor (S-3) Dekan
Ilmu Kedokteran Prof.Dr.dr.Delfitri Munir,Sp.THT-KL(K) Prof.dr.Gontar A.Siregar,Sp.PD-KGEH Tanggal lulus : 14 Oktober 2014
iv
Universitas Sumatera Utara
v
PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini : Nama : DADIK WAHYU WIJAYA NIM : 108102017 Program Studi : Ilmu Kedokteran Jenis Karya : Disertasi Demi pengembangan Ilmu Pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-Eksklusif (Non-Exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul :
Efek Pemberian Somatotropin dan atau Testosteron terhadap Tren Survival pada Tikus Model Sepsis
yang ditandai dengan Perubahan Penanda Interleukin (IL)-6,Tumor Necrosis Factor (TNF)-α, Level Ekspresi Mammalian Target of Rapamycin
(mTOR), p70 S6 Kinase (p70S6K) serta Prealbumin
beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat, dan mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta. Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.
Dibuat di Medan Pada tanggal 21 April 2015
Yang menyatakan
(Dadik Wahyu Wijaya)
Universitas Sumatera Utara
vi
Telah diuji pada Ujian Tertutup
Tanggal 14 Oktober 2014
TIM PENGUJI DISERTASI
Ketua : Prof.dr.Siti Chasnak Saleh, SpAn, KIC, KNA
Anggota : dr. Gino Tann, SpPK, Ph.D. (Lond), F.I.S.H
Dr. dr. Nazaruddin Umar, SpAn, KNA
Prof. dr. Aznan Lelo, Ph.D, Sp.FK
Prof. Dr. Sorimuda Sarumpaet, MPH
Dr. dr.Srie Rahardjo, SpAn, KNA, KAO
Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn, KIC, KAO
Universitas Sumatera Utara
vii
Allah akan mengangkat (derajat) orang yang beriman diantara kamu
Dan orang yang diberi Ilmu Pengetahuan beberapa derajat.
Dan Allah Maha Mengetahui terhadap apa yang kamu kerjakan
(QS Al Mujaadalah (58):11)
Barang siapa menempuh suatu jalan untuk menuntut ilmu maka Allah akan
memudahkan jalan baginya
Jalan menuju surga
(HR. Muslim)
Universitas Sumatera Utara
viii
UCAPAN TERIMA KASIH
Bismillahirrahmanirrahim
Assalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh
Alhamdulillah, segala puji dan syukur ke hadirat Allah SWT Yang Maha
Pengasih dan Maha Penyayang atas segala rahmat dan karunia-Nya, saya dapat
melaksanakan pendidikan S-3 Ilmu Kedokteran dan menyelesaikan disertasi ini
dengan judul :
“ Efek Pemberian Somatotropin dan atau Testosteron terhadap Tren Survival
pada Tikus Model Sepsis yang ditandai dengan Perubahan Penanda
Interleukin (IL)-6, Tumor Necrosis Factor (TNF)-α, Level Ekspresi Mammalian
Target of Rapamycin (mTOR), p70 S6 Kinase (p70S6K) serta Prealbumin ”
Pertama-tama sembah sujud kepada orang tua saya tercinta
Drs. H. N. Suhandoko dan Ibunda Hj. Maisarah yang telah bersusah payah
memeras keringat, membesarkan, mendidik saya dengan ketulusan hati dan kasih
sayang yang sangat dalam dan selalu memberikan semangat dan Do’a bagi hidup
saya walaupun dalam keadaan sakit, demikian juga kepada Bapak dan Ibu Mertua,
Drs. Amir Hamzah Hutagalung dan Hj. Mardianis, dari lubuk hati yang paling dalam
saya ucapkan terima kasih yang tidak terhingga, semoga semua senantiasa diberi
kesehatan dan kebahagiaan di dunia dan akhirat.
Dengan segala kerendahan hati saya mengucapkan terima kasih dan
penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat Pejabat Rektor
Universitas Sumatera Utara, Prof. Drs. Subhilhar MA, PhD, Rektor sebelumnya
Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H,M.Sc(CTM),Sp.A(K), Dekan Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH,
Universitas Sumatera Utara
ix
Ketua Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, Sp.A(K), dan
Sekretaris Program Studi S-3, Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, Sp.THT-KL(K) atas
kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada saya untuk mengikuti dan
menyelesaikan pendidikan Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran di Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Ucapan terima kasih dan salam hormat saya sampaikan kepada Promotor
dan Kopromotor : Prof. dr. Siti Chasnak Saleh, Sp.An, KIC,KNA, dr. Gino Tann,
SpPK, Ph.D. (Lond), F.I.S.H dan Dr. dr. Nazaruddin Umar, SpAn, KNA atas
kesediannya dengan tulus ikhlas meluangkan waktu membimbing, mendorong,
dan memberi masukan dengan penuh kesabaran dan ketelitian yang sangat
bermanfaat dalam pelaksanaan penelitian dan penyempurnaan penulisan disertasi
ini. Semoga Allah SWT selalu melimpahkan rahmat dan karuniaNya kepada beliau
bertiga.
Selanjutnya saya juga mengucapkan terimakasih dan penghargaan
setinggi-tingginya kepada tim penguji disertasi ini : Prof. dr. Aznan Lelo, Ph.D,
Sp.FK, Prof. Dr. Sorimuda Sarumpaet, MPH, Dr. dr.Srie Rahardjo, SpAn, KNA,
KAO, Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn, KIC, KAO yang telah memberi
penilaian, koreksi dan masukan selama proses persiapan penelitian hingga
penulisan disertasi ini.
Ucapan terima kasih dan salam hormat juga saya sampaikan kepada
seluruh staf pengajar di lingkungan Program S-3 Kedokteran FK-USU : Prof. dr.
Chairuddin P. Lubis, DTM&H, Sp.A(K), Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH,
Alm Prof. dr. Iskandar Zulkarnain Lubis, Sp.A(K), Prof. dr. Rozaimah Hamid,
Ph.D.MSc,Sp.FK, Dr. Ir Sumono MS, Drs. Sutarman, M.Si,PhD, Dr. Drs. Ridwan
Universitas Sumatera Utara
x
Siregar, M.Lib, dr. Adang Bachtiar, MPH, DSC, Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring,
Sp.PK(K), dan dr. Gino Tann, Ph.D, Sp.PK(K) atas bimbingan dan diskusi selama
saya mengikuti Program Studi S-3.
Terima kasih saya ucapkan kepada Direktur Utama RSUP H. Adam Malik
Medan, Dr. dr. Yusirwan, SpB, SpBA (K), MARS dan para Direktur Utama
terdahulu khususnya kepada dr. H. Djamaluddin Sambas, MKes yang telah
memberikan izin kepada saya untuk bisa mengikuti pendidikan Program Studi S-3
Kedokteran ini.
Kepada Kepala Departemen / SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-
USU / RSUP. H. Adam Malik Medan, Prof. dr. Achsanudin Hanafie, Sp.An, KIC,
KAO serta Ketua Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-USU, dr.
Hasanul Arifin Sp.An, KIC, KAP beserta seluruh staf yang tidak bisa disebutkan
satu persatu, saya ucapkan terima kasih atas izin, perhatian dan kerjasamanya
selama saya mengikuti pendidikan Program Studi S-3 ini.
Terima kasih pula kepada Ketua Komisi Etik Penelitian Bidang Kesehatan
FK-USU, Prof. dr. Sutomo Kasiman, Sp.PD,Sp.JP(K) yang telah memberi masukan
dan menyetujui penelitian ini, serta menerbitkan Persetujuan Komisi Etik tentang
Pelaksanaan Penelitian Bidang Kesehatan.
Terima kasih saya ucapkan kepada Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Brawijaya Malang, Dr. dr. Karyono Mintaroem, Sp.PA yang telah memberikan saya
izin untuk melakukan penelitian hewan coba dan menggunakan fasilitas di
Laboratorium Farmakologi dan unit pemeliharaan hewan coba, Laboratorium
Biokimia dan Biomolekuler serta Laboratorium Patologi Klinik FK-UB.
Terima kasih khusus juga saya ucapkan kepada Mas Wibi Riawan, SSi, Staf
Lab Biokimia-Biomolekuler, Mas Memet dan Mas Diding, petugas unit
Universitas Sumatera Utara
xi
pemeliharaan hewan coba (Animal Lab) FK-UB Malang, yang telah membantu
dalam pelaksanakan dan penyelesaian penelitian ini dengan penuh rasa tanggung
jawab serta tulus ikhlas.
Tidak lupa ucapan terima kasih ingin saya sampaikan kepada Dr. dr. Imam
Budi Putra, MHA, Sp.KK, seluruh staf dan pegawai sekretariat serta seluruh
peserta Program Studi Doktor (S-3) FK-USU Medan baik yang sudah selesai
ataupun masih menyelesaikan pendidikan, terima kasih atas kerja sama, dorongan
dan hubungan baik yang tercipta selama ini.
Dari lubuk hati yang paling dalam saya ucapkan ribuan terima kasih dan
rasa hormat atas bantuan berupa moril dan materil kepada seluruh sejawat
anggota Grup Anestesi 911 yang diketuai oleh dr. Chairul M. Mursin Sp.An, KAO
dengan 19 anggota lainnya. Kesuksesan, kehormatan dan kebahagiaan saat ini
adalah buah dari kebersamaan, keikhlasan serta do’a yang selalu memberikan
semangat dan dukungan kepada saya. Semoga hal ini dapat menginspirasi
sejawat adik-adik saya yang lainnya.
Dan tidak lupa saya ucapkan terima kasih kepada dr. Rudi Gunawan
Sp.An, dr. Andrias Oz, staf sekretariat ( Juli, Rahmi,Yudi, Liza) dan seluruh peserta
PPDS Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-USU yang telah membantu dalam
kelancaran pendidikan saya.
Ucapan terima kasih disertai ungkapan kasih sayang yang tak terhingga
saya sampaikan kepada istriku tercinta dr. Hj. Mutiara Indah Sari MKes yang telah
bersedia mendampingi saya dalam suka dan duka, memberi kesempatan,
kepercayaan, dukungan moril maupun materil dan menjadi pendorong terbesar
saya untuk melewati perjalanan panjang dan melelahkan selama mengikuti
pendidikan ini,
Universitas Sumatera Utara
xii
Terima kasih yang sedalam-dalamnya buat Abang-abang, Kakak-kakak,
Adik-adik serta seluruh keluarga yang selalu memberi semangat, dorongan dan
do’a kepada keluarga kami.
Akhirnya, sekali lagi kepada seluruh nama yang tersebut di atas maupun
tidak tersebut yang telah banyak membantu saya secara langsung maupun tidak
langsung, dari hati nurani yang paling dalam saya haturkan dan penghargaan
yang setinggi-tingginya, sungguh saya sangat berhutang budi, hanya Allah Swt
yang sanggup dan berkenan memberikan balasan yang terbaik. Amin.
Insya Allah, disertasi ini dapat memberi sumbangan berharga bagi
perkembangan dunia Ilmu Kedokteran serta peningkatan pelayanan kesehatan
kepada masyarakat. Semoga Allah Swt senantiasa melindungi kita, mengangkat
kita kepada derajat yang lebih tinggi dengan ilmu dan melimpahi kita pahala yang
tiada henti melalui ilmu yang bermanfaat. Amin Ya Robbal Alamin.
Wassalamualaikum Warahmatullahi Wabarakatuh.
Medan, April 2015
Peneliti
Dadik Wahyu Wijaya
Universitas Sumatera Utara
xiii
DAFTAR RIWAYAT HIDUP
A. Identitas Pribadi
1. Nama : dr.Dadik Wahyu Wijaya, SpAn
2. Tempat.Tanggal lahir: Medan, 14 September 1968
3. Agama : Islam
4. N I P : 196809142008011013
5. Pangkat/Golongan : Penata / III C
6. Pekerjaan : Kementerian Kesehatan Republik Indonesia
RSUP. H. Adam Malik Medan
7. Jabatan : WaKa Instalasi Anestesi
8. Alamat Rumah : Jalan Beo No 74 D Medan- 20122
9. Telp.Rumah/HP : 081263335911
10 E-mail : [email protected]
11.Nama Bapak : Drs.H.N.Suhandoko
12.Nama Ibu : Hj.Maisarah
13.Nama Istri : dr.Mutiara Indah Sari MKes.
B. Riwayat Pendidikan
1. SD Negeri 7 Banda Aceh : Lulus 1981
2. SMP Negeri 6 Medan : Lulus 1984
3. SMA Negeri 4 Medan : Lulus 1987
4. FK- USU Sarjana Kedokteran (S-1) : Lulus 1993
5. FK- USU Pendidikan Profesi Dokter : Lulus 1995
6. FK-UNAIR Spesialis Ilmu Anestesiologi : Lulus 2006
Universitas Sumatera Utara
xiv
C. Riwayat Pekerjaan
1. Dokter Umum PTT di Puskesmas Bohorok, Kabupaten Langkat, Sumatera
Utara, 1995-1998.
2. Residen Anestesi dan Reanimasi FK-USU Medan / FK UNAIR Surabaya,
2001- 2006.
3. Staf SMF/ Instalasi Anestesiologi dan Terapi Intensif RSUP. H. Adam Malik,
2006 s/d sekarang.
4. Staf Pengajar Luar Biasa Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK
USU, 2008 s/d sekarang.
5. Koordinator P3D Dept. Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-USU/RSUP
H.Adam Malik Medan sejak 2011-2014.
6. Koordinator Poliklinik Anestesi IRJ RSUP. H. Adam Malik Medan. 2012-
2014.
7. Dokter Pendidik Klinis (DokDikNis) Muda RSUP. H. Adam Malik dengan
angka kredit 209.631 sejak 1 Agustus 2013.
8. Wakil Kepala Instalasi Anestesi RSUP H. Adam Malik Medan, 2014-
sekarang
9. Anggota Tim Pokja Akreditasi RSUP H. Adam Malik Medan, 2014- sekarang
D. Riwayat Organisasi
1. Anggota IDI Cabang Medan.
2. Anggota PERDATIN Cabang Sumatera Utara
3. Anggota ESA (European Society of Anesthesiologist)
Membership ID :177859 ID-Aff
4. Anggota ASA (American Society of Anesthesiologist)
Membership ID :1224407 ID-Aff
Universitas Sumatera Utara
xv
E. Kursus dan Pelatihan Tambahan
1. Kursus ATLS, tahun 2001 di RSUP. H. Adam Malik Medan
2. Kursus PTC (Primary Trauma Care) Management, tahun 2002 di RSUD Dr.
Soetomo Surabaya
3. Pelatihan PPGD tahun 2002 di RSUD Dr, Soetomo Surabaya
4. Basic Course on Mechanical Ventilation, CEP of ISICM tahun 2007 di
Medan
5. Advanced Course on Mechanical Ventilation, CEP PERDICI, tahun 2008 di
Jakarta
6. FCCS Course, tahun 2009 di Medan
7. Management of Infection Course, CEP of PERDICI tahun 2009 di Jakarta
8. CRRT Course, CEP of PERDICI tahun 2009 di Jakarta
9. Fluid Therapy : Monitoring and Management Course, CEP of ISICM tahun
2009 di Surabaya
10. CPD Workshop : Perioperative Pain Management, CPD INSAR tahun 2010
di Medan
11. AKI in Critically Ill Patients Course, CEP of ISICM tahun 2010 di Jakarta
12. Refresher Course on Cardiovascular & Respiratory – Applied to Intensive
Care Medicine, ISICM tahun 2010 di Jakarta
13. Refresher Course Metodologi Penelitian, Bandung Anesthesia & Critical
Care Forum tahun 2011 di Bandung
14. Kursus Terapi Nutrisi pada Pasien Kritis, CEP of ISICM tahun 2012 di
Bandung.
15. Intensive Care, Emergency Medicine, Blood and Blood Transfusion Course,
CEEA (Committee for the European Education in Anesthesiology) - ESA,
tahun 2013 di Semarang
16. ESPEN LLL – Nutrition Clinical Course, ESPEN Life-Long Learning
Programme, Tahun 2014 di Jakarta
17. Ultrasound Life Support Course Basil Level 1 (Provider), SCCEM, Tahun
2014 di Bali Indonesia.
Universitas Sumatera Utara
xvi
PERNYATAAN ORISINALITAS
Saya yang bertanda tangan di bawah ini, dengan ini menyatakan bahwa Hasil
penelitian ini adalah hasil karya sendiri,
dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk
telah saya nyatakan dengan benar
Medan, 21 April 2015
Nama : Dadik Wahyu Wijaya
NIM : 108102017
Universitas Sumatera Utara
xvii
SUMMARY
Infection and sepsis are one of the leading causes of death in the world. It is
in fact the 10th biggest cause of death in the United States, with a total number of
cases of approximately 750.000 annually and a mortality rate of 28.6%. Death by
sepsis is usually due to Multiple Organ Failure (MOF) preceded by Multiple Organ
Dysfunction Syndrome (MODS).
Until today sepsis remains one of the leading causes of death in patients
treated in the Intensive Care Unit (ICU); it is also the most frequent complication
occurring in those who are terminally ill. Despite the advances made in diagnosing
the pathophysiology of sepsis, the lack of swift, sensitive and specific diagnostic
tests makes the prevention and management of sepsis patients in the ICU a
challenge for intensivists. (Dellinger et al, 2008; Maxwell et al, 2006).
It is currently known that at the cellular and molecular level there is an inter
and/or intracellular communication going through various signaling pathways,
which explains the growth and metabolism of cells under normal or pathological
condition. One of the pathways that plays an important role in a cell’s growth and
metabolism is Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Signaling Pathway.
mTOR is a serine enzyme/threonine kinase which holds a pivotal role in several
important cellular processes such as protein synthesis and translation by -
fosforilizing the downstream molecules (Fang et al, 2001).
Should the mTOR signaling pathway encounter an obstacle, consequently
the expression level mTOR will decrease. Considering that the expression level
Universitas Sumatera Utara
xviii
mTOR under normal circumstance is more proximal than p70S6K, thus, p70S6K
can be used as a marker to observe the expression level mTOR (Xu et al, 2010).
Since it was published in 2004, the international guidelines to overcoming
sepsis in the form of Surviving Sepsis Campaign (SSC) have undergone a revision
three times; however, the rate of morbidity and mortality remains high. Therefore,
innovative therapies are being explored and developed; one of them is a
therapeutic method using hormone preparat, specifically through the use of
hormone Somatotropin (Growth Hormone/GH) solely or in combination with other
hormones (Berghe, 2003, Vanhorebeek and Berghe 2004, 2006). The utilization of
the anabolic effect of testosterone preparat is also used extensively to anticipate
catabolism in sepsis and septic shock patients (Berghe et al, 1999).
Until today there has been no experiment combining somatotropin and
testosterone preparat for the purpose of attaining a synergetic metabolic and
anabolic effect that can improve organ functions, thus, improving patients survival
rate and decreasing morbidity and mortality rates.
The purpose of this research is to study the effect of somatotropin and/or
testosterone on the survival of mice models of sepsis marked by the change of
proinflammatory markers: IL-6, TNF-α and metabolic markers: the level of
expression mTOR, p70S6K and prealbumin level tested periodically on the fourth
(D-4), eleventh (D-11) and eighteenth day (D-18).
This study is a laboratory experiment. The design used in the experiment is
a Randomized Control Trial conducted on 30 male mice with inclusion criteria, age
3-4 months, weight 200-250 grams, been adapted for 2 weeks, kept in a 50x44x20
cm3 at room temperature with good ventilation, well fed and watered. The mice
were divided into 5 groups (A, B, C, D, and E); each group consisted of 6 male
Universitas Sumatera Utara
xix
mice. Sepsis was induced via cecal inoculum technique (intra peritoneal) to the
mice in group A, B, C and D, whereas group E functioned as a negative control (no
sepsis induction). On the 4th day post induction, all mice from every group were
examined to check the levels of IL-6, TNF-α and prealbumin, and RT-PCR as the
base value for expression levels mTOR and p70S6K. Group A was given
somatotropin 0,02 mg subcutaneously once daily for 6 days, a single dose of
testosterone 20 mg intramuscularly, and meropenem 20 mg intramuscularly twice
daily throughout the experiment. Group B was given somatotropin and
meropenem, group C given testosterone and meropenem, and lastly group D only
given meropenem. The effect of the drugs administration was evaluated by
reexamining the markers: IL-6, TNF-α and prealbumin, and expression levels
mTOR and p70S6K, of the surviving mice on the 11th and 18th day.
Independent variables in this study are somatotropin and testosterone.
Control variables are the breed of the experimental animal, sex, age, weight, drugs
administration, drugs dosage, and the techniques used in taking and evaluating the
samples. Dependent variables are the levels of IL-6, TNF-α and prealbumin,
mTOR and p70S6K expression levels, and survival rate.
The result of this research shows that the administration of somatotropin
and or testosterone on mice models of sepsis yields a significant decrease in the
level of IL-6, TNF-α, in which the decrease in Group D<C<B<A (p<0,000).
Contrarily, prealbumin level and expression levels mTOR and p70S6K display a
significant increase, in which the increase in Group A>B>C>D (p<0,000). During
the course of the experiment, no dead sepsis mice was found in Group A and B
(0%); 1 mouse died in Group C (17%) on the 6th day, and 2 died in Group D (33%)
Universitas Sumatera Utara
xx
each on the 5th day; and finally no dead mice found in the non-induced Group E
until D-18 of the experiment.
In conclusion, the administration of somatotropin and or testosterone on
sepsis-induced mice can influence proinflammatory markers, which is displayed by
the significant decrease in TNF-α and IL-6 in each incubation period, and influence
metabolic markers displayed by the significant increase in expression levels
mTOR, p70S6K and prealbumin in each incubation period (p<0,000). In addition, it
can also be concluded that the combination of somatotropin and testosterone
yields a higher survival trend of the sepsis-induced mice more than that solely
given somatotropin or testosterone.
Universitas Sumatera Utara
xxi
RINGKASAN
Infeksi dan sepsis termasuk salah satu dari penyebab kematian yang
tertinggi seluruh dunia. Sepsis merupakan penyebab kematian yang ke-10 terbesar
di Amerika Serikat, dengan jumlah kasus sekitar 750.000 pertahun dan angka
kematian rata-rata 28,6 %. Penyebab kematian dari sepsis ini biasanya adalah
kegagalan organ multipel (Multiple Organ Failure / MOF) yang sebelumnya
didahului dengan adanya sindroma disfungsi organ multipel (Multiple Organ
Dysfunction Syndrome / MODS).
Hingga saat ini sepsis masih merupakan salah satu penyebab kematian
yang terbesar pada pasien yang dirawat di ICU dan sejauh ini juga masih
merupakan penyulit yang paling sering timbul pada pasien-pasien sakit kritis.
Meskipun telah terdapat banyak kemajuan dalam mengenal patofisiologi sepsis,
ketersediaan uji-uji diagnostik yang lebih cepat, sensitif dan spesifik, pencegahan
dan pengelolaan pasien sepsis di ICU masih merupakan tantangan yang berat
bagi para ahli perawatan intensif (intensivist) (Dellinger et al, 2008; Maxwell et al,
2006).
Ditingkat seluler ataupun molekuler saat ini dikenal komunikasi inter dan
atau antar sel melalui berbagai jalur sinyal (signaling pathway) yang menjelaskan
tentang proses pertumbuhan dan metabolisme yang terjadi baik dalam kondisi
normal ataupun patologis. Salah satu jalur (pathway) yang berperan penting
dalam pertumbuhan dan metabolisme sel dikenal adalah jalur sinyal Mammalian
Target of Rapamycin (mTOR) Signaling Pathway, mTOR adalah suatu enzim
Universitas Sumatera Utara
xxii
serine / threonine kinase yang berperan dalam sejumlah proses seluler penting,
misalnya sintesa dan translasi protein dengan cara memfosforilasi molekul -
molekul dibawah (downstream) lintasannya (Fang et al, 2001),
Pada kondisi sepsis jalur sinyal mTOR akan mengalami hambatan,
akibatnya level ekspresi mTOR akan menurun. Gambaran level ekpresi mTOR
pada kondisi normal lebih proksimal daripada p70S6K, maka untuk melihat level
ekspresi mTOR dapat digunakan p70S6K sebagai penanda (Xu et al, 2010).
Sejak di terbitkan tahun 2004 hingga saat ini pedoman internasional untuk
mengatasi sepsis berupa Surviving Sepsis Campaign (SSC) sudah mengalami
revisi sampai 3 kali, namun insidens dan angka kematiannya masih juga tinggi.
Untuk itu berbagai upaya terapi inovatif sedang dijajaki, salah satunya adalah
terapi menggunakan preparat hormon. Diantaranya adalah penggunaan preparat
hormon Somatotropin (Growth Hormone / GH) baik pemberian tunggal ataupun
kombinasi dengan preparat hormon lainnya (Berghe, 2003, Vanhorebeek and
Berghe 2004, 2006). Pemanfaatan efek anabolik preparat hormon testosteron
juga banyak diupayakan untuk mengantisipasi proses katabolisme yang terjadi
pada penderita sepsis ataupun syok sepsis (Berghe et al, 1999).
Hingga saat ini belum ada penelitian yang menggabungkan pemberian
preparat hormon somatotropin dan testosteron untuk mendapatkan efek metabolik
dan anabolik yang sinergis dan dapat memperbaiki fungsi organ organ, sehingga
dapat meningkatkan survival penderita sepsis dan akhirnya akan menurunkan
insidens dan angka kematiannya.
Tujuan penelitian ini untuk meneliti pengaruh pemberian somatotropin
dan atau testosteron terhadap tren survival tikus model sepsis yang ditandai
dengan perubahan kadar penanda pro-inflamasi : IL-6, TNF-α dan penanda
Universitas Sumatera Utara
xxiii
metabolik : level ekspresi mTOR, p70S6K dan kadar prealbumin yang diuji secara
serial pada hari keempat (H-4), kesebelas (H-11) dan kedelapan belas (H-18).
Penelitian ini adalah eksperimental laboratorik. Rancangan yang
digunakan pada penelitian ini adalah uji acak terkendali (Randomized Control Trial)
yang dilakukan pada 30 tikus jantan dengan kriteria inklusi, usia 3-4 bulan,
berat badan 200-250 gram, yang telah diadaptasi selama 2 minggu,
dipelihara di kandang (50x44x20) cm3 dengan suhu ruangan dan ventilasi
yang baik, serta makan minum yang cukup.Tikus-tikus tersebut dibagi dalam
lima kelompok (A,B,C,D dan E),setiap kelompok terdiri dari 6 ekor tikus
jantan. Induksi sepsis dengan tehnik cecal inoculum (intra peritoneal)
dilakukan pada tikus kelompok A,B,C dan D. Sedang kelompok E berfungsi
sebagai kontrol negatif (tidak dilakukan induksi sepsis). Pada hari ke 4
paska induksi tikus pada semua kelompok dilakukan pemeriksaan kadar IL-
6, TNF-α dan Prealbumin, serta pemeriksaan RT-PCR untuk data dasar
level ekspresi mTOR dan p70S6K. Kelompok A diberikan somatotropin 0,02
mg/subkutan sekali sehari selama 6 hari, testosteron 20 mg/intra muskular
dosis tunggal dan meropenem 20 mg/intra muskular 2 kali sehari selama
penelitian, Kelompok B diberikan somatotropin dan meropenem, Kelompok
C diberikan testosteron dan meropenem dan Kelompok D hanya diberikan
meropenem. Efek pemberian obat dievaluasi dengan pemeriksaan ulang
kadar penanda IL-6, TNF-α dan prealbumin serta level ekspresi mTOR dan
p70S6K seluruh tikus yang masih hidup pada hari ke 11 dan hari ke 18.
Variabel bebas dalam penelitian ini adalah hormon somatotropin dan
testosteron. Variabel kendali dalam penelitian ini adalah jenis hewan coba, jenis
Universitas Sumatera Utara
xxiv
kelamin, umur, berat badan, obat perlakuan, dosis obat perlakuan, teknik
pengambilan dan pemeriksaan sampel. Sedang variabel tergantung dalam
penelitian ini adalah kadar IL-6, TNF-α dan Prealbumin, hasil ekspresi mTOR dan
p70S6K serta Survival..
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian somatotropin dan
atau testosteron pada tikus model sepsis menunjukkan penurunan yang
signifikan kadar TNF-α, IL-6 dimana penurunan kadar pada kelompok
D<C<B<A (p<0,000). Sebaliknya kadar prealbumin dan level ekspresi
mTOR dan p70S6K menunjukkan peningkatan yang signifikan dimana
peningkatan pada kelompok A>B>C>D (p<0,000). Pada penelitian ini, tidak
ditemukan kejadian kematian (0 %) pada tikus sepsis kelompok A dan B selama
periode penelitian. Tetapi pada kelompok C, 1 ekor tikus mengalami kematian
pada hari ke 6 (17 %) dan pada kelompok D, 2 ekor tikus (33 %) mengalami
kematian masing-masing pada hari ke 5. Sedang pada kelompok E, kelompok
yang tidak diinduksi sepsis, tidak dijumpai adanya tikus yang mengalami kematian
(0 %) sampai H-18 penelitian.
Dapat disimpulkan bahwa pemberian somatotropin dan atau testosteron
pada tikus yang diinduksi sepsis dapat mempengaruhi penanda proinflamasi yang
ditandai dengan penurunan yang signifikan kadar penanda TNF α dan IL-6 pada
setiap masa inkubasi (p<0,000) dan penanda metabolik yang ditandai dengan
peningkatan yang signifikan level ekspressi mTOR, p70S6K dan kadar penanda
prealbumin pada setiap masa inkubasi (p<0,000). Juga dapat disimpulkan bahwa
pemberian kombinasi somatotropin dan testosteron pada tikus yang diinduksi
sepsis meningkatkan tren survival tikus lebih besar dibanding dengan pemberian
hanya somatotropin atau testosteron saja.
Universitas Sumatera Utara
xxv
ABSTRACT
The aim of this study is to determine the effects of somatotropin and or
testosterone administration in a sepsis rat model on survival trends on some
proinflamatory markers : IL-6, TNF-α, and metabolic markers : expression of
mTOR, p70S6K and prealbumin.
This is a randomized controlled trial study conducted on 30 male Wistar rats.
The inclusion criteria were age 3-4 months, body weight 200–250 gr, adaptation
process for 2 weeks, treated in a cage (50x44x20) cm3, with room temperature and
good ventilation, given food and drink ad libidum. The rats were divided into 5
groups (A, B, C, D and E), each group consisting of 6 rats. Induction of sepsis by
the cecal inoculum (intra peritoneal) technique was performed on rats in groups A,
B, C and D. Group E served as a negative control (without induction of sepsis). On
day 4 after induction, all groups were tested for IL-6, TNF-α and prealbumin, and
RT-PCR to measure the baseline expression of mTORp and p70S6K. Group A
received 0,02 mg of somatotropin subcutaneously once daily for 6 days, 20 mg of
testosterone intramuscularly single dose and 20 mg of meropenem intramuscularly
twice daily during the study, Group B received somatotropin and meropenem,
Group C received testosterone and meropenem and Group D received only
meropenem. The effects of drug administration were evaluated by re-examining the
marker levels of IL-6, TNF-α and prealbumin and expressions of mTORp and
p70S6K in all surviving rats at day 11 and day 18.
The data showed that administration of somatotropin and or testosterone in
the sepsis rat model decreased significantly in level of the markers TNF-α, IL-6
with group D<C<B<A respectively (p<0,000). On the otherhand prealbumin and
expressions of mTORp and p70S6K showed significant increased with group
A>B>C>D>E respectively (p<0,000).
The conclusion of this study was that the combined administration of
somatotropin and testosterone has a role in improving the survival of sepsis rats by
decreasing proinflamatory marker levels (TNF-α and IL-6) and increasing metabolic
marker levels (mTORp, p70s6K and prealbumin).
Keywords : sepsis rat model, proinflammatory markers (IL-6, TNF-α), metabolic
markers (mTORp, p70S6K, prealbumin).
Universitas Sumatera Utara
xxvi
ABSTRAK
Tujuan penelitian ini untuk mengetahui pengaruh pemberian
somatotropin dan atau testosteron pada model tikus sepsis terhadap tren
survival dan beberapa penanda proinflamasi : IL-6, TNF-α, dan penanda
metabolik : mTOR, p70S6K dan prealbumin.
Penelitian dengan uji acak terkendali dilakukan pada 30 tikus jantan
dengan kriteria inklusi, usia 3-4 bulan, berat badan 200-250 gram, yang
telah diadaptasi selama 2 minggu, dipelihara di kandang (50x44x20) cm3
dengan suhu ruangan dan ventilasi yang baik, serta makan minum yang
cukup.Tikus-tikus tersebut dibagi dalam lima kelompok (A,B,C,D dan
E),setiap kelompok terdiri dari 6 ekor tikus jantan. Induksi sepsis dengan
tehnik cecal inoculum (intra peritoneal) dilakukan pada tikus kelompok A,B,C
dan D. Sedang kelompok E berfungsi sebagai kontrol negatif (tidak
dilakukan induksi sepsis). Pada hari ke 4 paska induksi tikus pada semua
kelompok dilakukan pemeriksaan kadar IL-6, TNF-α dan Prealbumin, serta
pemeriksaan RT-PCR untuk data dasar level ekspresi mTOR dan p70S6K.
Kelompok A diberikan somatotropin 0,02 mg/subkutan sekali sehari selama
6 hari, testosteron 20 mg/intra muskular dosis tunggal dan meropenem 20
mg/intra muskular 2 kali sehari selama penelitian, Kelompok B diberikan
somatotropin dan meropenem, Kelompok C diberikan testosteron dan
meropenem dan Kelompok D hanya diberikan meropenem. Efek pemberian
obat dievaluasi dengan pemeriksaan ulang kadar penanda IL-6, TNF-α dan
prealbumin serta level ekspresi mTOR dan p70S6K seluruh tikus yang
masih hidup pada hari ke 11 dan hari ke 18.
Data menunjukkan bahwa pemberian somatotropin dan atau
testosteron pada tikus model sepsis menunjukkan penurunan yang
signifikan kadar TNF-α, IL-6 dimana kelompok D<C<B<A (p<0,000).
Sebaliknya kadar prealbumin dan level ekspresi mTOR dan p70S6K
menunjukkan peningkatan yang signifikan dimana kelompok A>B>C>D
(p<0,000).
Universitas Sumatera Utara
xxvii
Dari hasil penelitian disimpulkan bahwa pemberian kombinasi
somatotropin dan testosteron berperan dalam peningkatan survival tikus
model sepsis dengan menurunkan kadar penanda proinflamasi (TNF-α dan
IL-6) dan meningkatkan kadar penanda metabolik (mTOR, p70S6K dan
prealbumin)
Kata kunci: Model tikus sepsis, penanda proinflamasi (IL-6, TNF-α),
penanda metabolik (mTOR, p70S6K, prealbumin)
Universitas Sumatera Utara
xxviii
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL DALAM ................................................................................................ i LEMBAR PRASYARAT GELAR ...................................................................... ii LEMBAR PROMOTOR DAN KOPROMOTOR ................................................ iii LEMBAR PERSETUJUAN DEKAN ................................................................ iv LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI ........................................................... v LEMBAR PENGUJI ........................................................................................ vi UCAPAN TERIMA KASIH ............................................................................. viii DAFTAR RIWAYAT HIDUP ......................................................................... xiii HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS .................................................. xvi SUMMARY ................................................................................................... xvii RINGKASAN ................................................................................................. xxi ABSTRACT .................................................................................................. xxv ABSTRAK ................................................................................................... xxvi DAFTAR ISI .............................................................................................. xxviii DAFTAR TABEL.......................................................................................... xxxi DAFTAR GAMBAR ................................................................................... xxxiii DAFTAR SINGKATAN .............................................................................. xxxiv DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................ xxxvii BAB I. PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang ............................................................................... 1 1.2. Rumusan Masalah ......................................................................... 6 1.3. Tujuan Penelitian ............................................................................ 7
1.3.1 Tujuan umum ............................................................................. 7 1.3.2 Tujuan khusus............................................................................ 7
1.4. Manfaat Penelitian .......................................................................... 8 1.4.1 Manfaat akademis ...................................................................... 8 1.4.2 Manfaat praktis .......................................................................... 8
1.5. Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI) .............................. 8 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Sepsis.......................................................................................... 10
2.1.1 Definisi ................................................................................... 10 2.1.2 Epidemiologi .......................................................................... 13 2.1.3 Etiologi ................................................................................... 15 2.1.4 Patogenesis ........................................................................... 19 2.1.5 Patofisiologi ........................................................................... 21 2.1.6 Biomolekuler sepsis dan peran NfKB ..................................... 24 2.1.6.1 Penanda Inflamasi ........................................................... 29 2.1.6.1.1 Interleukin (IL)-6 ......................................................... 30 2.1.6.1.2 Tumor necrosis factor (TNF)-α ................................... 31 2.1.6.2 Penanda metabolik dan survival sepsis ........................... 36 2.1.6.2.1 Mammalian target of rapamycin (m-TOR) .................. 41 2.1.6.2.2 p70S6K ...................................................................... 42 2.1.6.2.3 Prealbumin ................................................................. 43
Universitas Sumatera Utara
xxix
2.1.7 Diagnosis .............................................................................. 46 2.1.8 Penatalaksanaan ................................................................... 48 2.2. Somatotropin dan Testosteron .................................................... 51 2.2.1 Somatotropin.......................................................................... 51 2.2.2 Testosteron ............................................................................ 64 2.3. Efek Neuroendokrin Pada Sepsis ............................................... 67 2.4. Kerangka Teori ........................................................................... 71 2.5. Kerangka Konsep ....................................................................... 72 2.6. Hipotesis Penelitian……………………….. .................................. 73
BAB III. METODE PENELITIAN 3.1. Jenis dan Rancangan Penelitian................................................. 74 3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ..................................................... 74 3.2.1 Tempat penelitian .................................................................. 74 3.2.2 Waktu penelitian .................................................................... 74 3.3. Sampel Penelitian ....................................................................... 75 3.4. Kriteria Inklusi, Eksklusi dan Drop Out ........................................ 76 3.4.1 Kriteria inklusi ....................................................................... 76 3.4.2 Kriteria eksklusi ..................................................................... 76 3.4.3 Kriteria drop out .................................................................... 76 3.5. Definisi Konsepsional dan Operasional Variabel ........................ 76 3.5.1 Definisi konsepsional variabel ............................................... 76 3.5.2 Definisi operasional variabel ................................................. 77 3.5.2.1 Definisi operasional variabel independen (bebas) ........... 77 3.5.2.2 Definisi operasional variabel dependen (terikat) .............. 77 3.6. Tata Cara Kerja Penelitian .......................................................... 78 3.6.1 Pemilihan bahan dan alat ...................................................... 78 3.6.2 Prosedur cara kerja penelitian ............................................... 81 3.6.2.1 Persetujuan komite etik penelitian ................................... 81 3.6.2.2 Induksi hewan coba model sepsis ................................... 82 3.6.2.3 Prosedur pengambilan darah sampel .............................. 83 3.6.2.4 Tehnik pemeriksaan penanda (biomarker) ...................... 83 3.6.2.4.1 Tehnik pemeriksaan ELISA IL-6 ................................ 83 3.6.2.4.2 Tehnik pemeriksaan ELISA TNF-α ............................ 84 3.6.2.4.3. Tehnik pengamatan level ekspresi mTORc1 dan p70S6K .............................................................. 85 3.6.2.4.4 Tehnik pemeriksaan ELISA rat prealbumin ............... 88 3.7. Alur Penelitian ............................................................................. 89 3.8. Pengolahan dan Analisis Data .............................................. 90
BAB IV. HASIL PENELITIAN
4.1. Kadar Penanda Proinflamasi TNF-α dan IL-6 Hari ke-4 Penelitian …................................................................................ 92 4.2. Kadar TNF-α (ng/mL) Subjek Penelitian ..................................... 93 4.3. Kadar IL-6 (ng/mL) Subjek Penelitian ....................................... 99 4.4. Level Ekspresi mTOR Subjek Penelitian ................................ 105 4.5. Level Ekspresi p70S6K Subjek Penelitian .............................. 113 4.6. Kadar Prealbumin (ng/mL) Subjek Penelitian ......................... 121
Universitas Sumatera Utara
xxx
BAB V. PEMBAHASAN 5.1. Paparan Cecal Inoculum dan Peningkatan Kadar Penanda Proinflamasi TNF-α dan IL-6 H-4 Penelitian… .......................... 129 5.2. Kadar TNF-α (ng/mL) Subjek Penelitian ................................... 131 5.3. Kadar IL-6 (ng/mL) Subjek Penelitian ..................................... 133 5.4. Level Ekspresi mTOR Subjek Penelitian ................................ 135 5.5. Level Ekspresi p70S6K Subjek Penelitian .............................. 136 5.6. Kadar Prealbumin (ng/mL) Subjek Penelitian ......................... 138 5.7. Survival Tikus Sepsis ................................................................ 140
BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN 6.1. Kesimpulan ............................................................................... 142 6.2. Saran ........................................................................................ 142 6.2.1 Saran akademis ................................................................... 142 6.2.2 Saran praktis ........................................................................ 143
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 144
Universitas Sumatera Utara
xxxi
DAFTAR TABEL
No. Judul Halaman Tabel 2.1 Pendekatan PIRO pada sepsis yang dilakukan sekarang dan
perspektif masa depan ................................................................ 18 Tabel 2.2 Perubahan kadar endokrin pada fase akut dan kronik penyakit kronis ............................................................................ 68 Tabel 3.1 Daftar pasang primer spesifik untuk masing-masing gen ............ 87 Tabel 4.1 Hasil pengukuran rerata kadar penanda proinflamasi tikus semua kelompok pada H-4 penelitian ......................................... 92 Tabel 4.2 Hasil pengukuran rerata kadar TNF-α serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin dan testosteron (kelompok A)................. 93 Tabel 4.3 Hasil pengukuran rerata kadar TNF-α serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin (kelompok B) .......................................... 94 Tabel 4.4 Hasil pengukuran rerata kadar TNF-α serial tikus sepsis yang diberikan testosteron (kelompok C) ............................................. 95 Tabel 4.5 Hasil pengukuran rerata kadar TNF-α serial tikus sepsis tanpa pemberian somatotropin dan atau testosteron (kelompok D) ..... 96 Tabel 4.6 Hasil pengukuran rerata kadar TNF-α serial tikus yang tidak diinduksi sepsis dan tidak diberikan somatotropin dan atau testosteron (kelompok E) ............................................................ 97 Tabel 4.7 Hasil pengukuran rerata kadar IL-6 serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin dan testosteron (kelompok A)................. 99 Tabel 4.8 Hasil pengukuran rerata kadar IL-6 serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin (kelompok B) ........................................ 100 Tabel 4.9 Hasil pengukuran rerata kadar IL-6 serial tikus sepsis yang diberikan testosteron (kelompok C) ........................................... 101 Tabel 4.10 Hasil pengukuran rerata kadar TNF-α serial tikus sepsis tanpa pemberian somatotropin dan atau testosteron (kelompok D) ... 102 Tabel 4.11 Hasil pengukuran rerata kadar IL-6 serial tikus yang tidak diinduksi sepsis dan tidak diberikan somatotropin dan atau testosteron (kelompok E) .......................................................... 103 Tabel 4.12 Hasil pengukuran rerata level ekspresi mTOR tikus semua kelompok pada H-4 penelitian ....................................... 106 Tabel 4.13 Hasil pengukuran rerata level ekspresi mTOR serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin dan testosteron (kelompok A) ............................................................................. 107 Tabel 4.14 Hasil pengukuran rerata level ekspresi mTOR serial tikus sepsis yang diberikan testosteron (kelompok B) ....................... 108 Tabel 4.15 Hasil pengukuran rerata level ekspresi mTOR serial tikus sepsis yang diberikan testosteron (kelompok C) ....................... 109 Tabel 4.16 Hasil pengukuran rerata level ekspresi mTOR serial tikus sepsis tanpa pemberian somatropin dan atau testosteron (kelompok D) ............................................................................. 110 Tabel 4.17 Hasil pengukuran rerata level ekspresi mTOR serial tikus yang tidak diinduksi sepsis dan tidak diberikan somatropin dan atau testosteron (kelompok E) ................................................... 111
Universitas Sumatera Utara
xxxii
Tabel 4.18 Hasil pengukuran rerata level ekspresi p70S6K serial tikus semua kelompok pada H-4 penelitian ....................................... 114 Tabel 4.19 Hasil pengukuran rerata level ekspresi p70S6K serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin dan testosteron (kelompok A) ............................................................................. 115 Tabel 4.20 Hasil pengukuran rerata level ekspresi p70S6K serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin (kelompok B) .................... 116 Tabel 4.21 Hasil pengukuran rerata level ekspresi p70S6K serial tikus sepsis yang diberikan testosteron (kelompok C) ....................... 117 Tabel 4.22 Hasil pengukuran rerata level ekspresi p70S6K serial tikus sepsis tanpa pemberian somatotropin dan atau testosteron (kelompok D) .............................................................................. 118 Tabel 4.23 Hasil pengukuran rerata level ekspresi p70S6K serial tikus yang tidak diinduksi sepsis dan tidak diberikan pemberian somatotropin dan atau testosteron (kelompok E) ...................... 119 Tabel 4.24 Hasil pengukuran rerata kadar prealbumin tikus semua kelompok pada H-4 penelitian ................................................... 121 Tabel 4.25 Hasil pengukuran rerata kadar prealbumin serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin dan testosteron (kelompok A) ...... 122 Tabel 4.26 Hasil pengukuran rerata kadar prealbumin serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin (kelompok B) ............................... 123 Tabel 4.27 Hasil pengukuran rerata kadar prealbumin serial tikus sepsis yang diberikan testosteron (kelompok C) .................................. 124 Tabel 4.28 Hasil pengukuran rerata kadar prealbumin serial tikus sepsis tanpa pemberian somatotropin dan atau testosteron (kelompok D) ............................................................................. 125 Tabel 4.29 Hasil pengukuran rerata kadar prealbumin serial tikus yang tidak diinduksi sepsis dan tidak diberikan somatotropin dan atau testosteron (kelompok E) ............................................ 126
Universitas Sumatera Utara
xxxiii
DAFTAR GAMBAR
No. Judul Halaman Gambar 2.1 Diagram Venn Sepsis .............................................................. 12 Gambar 2.2 Mikroorganisme penyebab sepsis di Amerika Serikat tahun 1979 hingga 2000 .......................................................... 16 Gambar 2.3 Pendekatan PIRO pada sepsis ............................................... 18 Gambar 2.4 Ketidakseimbangan homeostasis pada sepsis ........................ 19 Gambar 2.5 Patogenesis sepsis dan syok sepsis ....................................... 20 Gambar 2.6 Konsep baru akibat sepsis, SIRS, CARS, MAR ...................... 23 Gambar 2.7 Jalur NFkB ............................................................................... 27 Gambar 2.8 Teori mekanisme disfungsi dan pemulihan organ ................... 36 Gambar 2.9 Jalur sinyal mTOR ................................................................... 38 Gambar 2.10 Skema jalur metabolik dan survival sel normal ........................ 39 Gambar 2.11 Skema jalur metabolik dan survival sel pada kondisi sepsis .......................................................................... 40 Gambar 2.12 Derajat sepsis .......................................................................... 47 Gambar 2.13 Struktur kimia HGH.................................................................. 52 Gambar 2.14 Regulasi sekresi HGH ............................................................. 53 Gambar 2.15 Efek puasa pada sekresi GH pada subyek pria sehat ............. 54 Gambar 2.16 GH axis .................................................................................... 58 Gambar 2.17 GH-IGFBP-IGF axis dalam fungsi pertumbuhan ..................... 63 Gambar 2.18 Kerangka teori ......................................................................... 71 Gambar 2.19 Kerangka konsep .................................................................... 72 Gambar 3.1 Alur penelitian .......................................................................... 91 Gambar 4.1 Grafik rerata kadar TNF-α (ng/ml) serial tikus pada semua kelompok tikus penelitian dan masa inkubasi ......................... 98 Gambar 4.2 Grafik rerata kadar IL6 (ng/ml) serial tikus pada semua kelompok tikus penelitian dan masa inkubasi ........................ 104 Gambar 4.3 Hasil elektroforesis gel agarosa RT-PCR mTOR serial tikus semua kelompok penelitian .......................................... 105 Gambar 4.4 Grafik rerata kadar level ekspresi mTOR serial tikus pada semua kelompok penelitian .................................................... 112 Gambar 4.5 Hasil elektroforesis gel agarosa RT-PCR p70S6K serial tikus semua kelompok penelitian .................................. 113 Gambar 4.6 Grafik rerata kadar level ekspresi p70S6K serial tikus pada semua kelompok penelitian dan masa inkubasi ..................... 120 Gambar 4.7 Grafik rerata kadar Prealbumin (ng/ml) serial tikus pada semua kelompok penelitian dan masa inkubasi ..................... 127
Universitas Sumatera Utara
xxxiv
DAFTAR SINGKATAN
ACCP = American College of Chest Physician
APC = Antigen Presenting Cell
ARDS = Acute Respiratory Distress Syndrome
AT III = Anti Thrombin III
BAFF = B-cell activating factor
BMI = Body Mass Index
CARS = Compensatory Anti Inflammatory Response
Syndrome
CD = Clonal Differentiation
CDC = Central for Disease Control
COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease
CRP = C-Reactive Protein
CVP = Central Venous Pressure
DHT = DiHydro Testosterone
DIC = Disseminated Intravascular Coagulation
DNA = Deoxyribose Nucleic Acid
EBV = Epstein-Barr virus
ELISA = Enzym-Linked Immuno Sorbent Assay
ESICM =The European Society of Intensive Care
Medicine
FFA
FKBP
= Free Fatty Acid
= FK-506 Binding Protein
FRAP = FKBP Rapamycin
GAPDH = Glyceraldehyde 3-Phosphate Dehydrogenase
GH = Growth hormone
GHRH = Growth Hormon Releasing Hormone
GHRHR = Growth Hormon Relasing Hormon Receptor
GHSR = Growth Hormon Secretagogue Receptor
GnRH = Gonadotropin Releasing Hormon
GRADE = Grades of Recommendation, Assessment,
Development and Evaluation
HAKI = Hak Atas Kekayaan Intelektual
HGF = Hybridoma Growth Factor
HSF = Hepatocyte Stimulating Factor
Universitas Sumatera Utara
xxxv
HGH = Human Growth Hormon
HLA = Human Leucocyte Antigen
HLA-DR = Human Leucocyte Antigen - DR
HTLV = Human T-cell Leukemia Virus
ICU = Intensive Care Unit
IFNB2 = Interferon Binding Protein 2
IFN = Interferon
IGF-1 = Insulin Like Growth Factor -1
IGFBP = Insulin Like Growth Factor Binding Protein
IgM = Immunoglobulin M
IHI = Institute of Healthcare Improvement
IKK = IB kinase
IL = Interleukine
IL-1ra = Interlukine-1 receptor antagonist
JAK = Janus Kinase
kD = Kilo Dalton
KID = Koagulopati Intravaskular Diseminata
kPa = Kilo pascal
LBP = Lipopolysaccharida Binding protein
LH = Luteinizing Hormmon
LPS = Lipopolysaccharida
LPSab = LPS Antibody
LTb = Lymphotoxin-b
MARS = Mixed Anti Inflammatory Response Syndrome
M-CSF = Macrophage-Colony Stimulating Factor
MHC = Major Histocompatibility Complex
MODS = Multi Organ Dysfunction Syndrome
MOF = Multi Organ Failure
MOSF = Multi Organ Systemic Failure
MRSA = Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus
mTOR = Mammalian Target of Rapamycine
mTORc = Mammalian Target of Rapamycine Complex
NF-kB = Nuclear Factor Kappa Beta
NIK = NF-B inducing kinase
NK = Natural Killer
NO = Nitric Oxide
Universitas Sumatera Utara
xxxvi
NOS = Nitric Oxide Synthase
PAF = Platelets Activating Factor
PAI-1 = Plasminogen Activator Inhibitor-1
PCR = Polymerase Chain Reaction
PCT = Procalcitonin
PEEP = Positive End Expiratory Pressure
PPOM = Penyakit Paru Obstruktif Menahun
p70S6K = p70 ribosomal S6 protein Kinase
REM = Rapid Eye Movement
rHAPC = Recombinant Human Activated Protein C
RNA = Ribose Nucleic Acid
RT-PCR = Reverse Transcriptase - Polymerase Chain
Reaction
SCCM = Society of Critical Care Medicine
SH = Somatotropin Hormone
SHBG = Sex Hormon Binding Globulin
SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrome
SRIF = Somatotropin Release Inhibiting Factor
SSC = Surviving Sepsis Campaign
StAR = Steroidogenic Acute Regulatory
STAT = Sinyal Transduser Dan Aktivator Transkripsi
STH = Somatotropic Hormone
Th = T-helper
TLR = Toll Like Receptor
TNF = Tumor Necrosis Factor
Universitas Sumatera Utara
xxxvii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran : Halaman
1. Surat Persetujuan Kelayakan Komite Etik ............................................... 164 2. Surat Ijin Melakukan Penelitian ............................................................... 165 3. Surat Balasan Ijin Melakukan Penelitian ................................................. 166 4. Surat Keterangan Selesai Melakukan Penelitian .................................... 167 5. Surat Keterangan Presentasi Penelitian .................................................. 168 6. Surat Keterangan Published/Accepted Journal International .................. 169 7. Tabel Penentuan Konversi Dosis Manusia dan Hewan Coba Lawrence dan Bacharach ........................................................................ 170 8. Data Hasil Penelitian ............................................................................... 171 9. Gambar Pelaksanaan Penelitian ............................................................. 178
Universitas Sumatera Utara
Top Related