DOĞAL İMMUN SİSTEM ÖZGÜL İMMUN SİSTEM
İNFEKSİYÖZ
AJAN
FAGOSİTOZ
ENDOSİZTOZ
MAKROFAJ NÖTROFİL
EFEKTÖR T HÜCRE
B HÜCRELERİ ANTİKOR
SİTOKİNLER
KOMPLEMAN
ANTİJEN
SUNUMU
AKTİVE EDİCİ /DÜZENLEYİCİ
SİNYALLER
AKTİVE EDİCİ /DÜZENLEYİCİ
SİNYALLER
B HÜCRE
UYARISI
OPSONİZASYON
UYARI
ANTİKOR-ARACILI ETKİ MEKANİZMALARI
Downloaded from: StudentConsult (on 25 September 2011 11:01 AM)
© 2005 Elsevier
EDİNSEL İMMUNİTE DOĞAL İMMUNİTE
Yavaş yanıt (Gün-hafta)
Makrofaj
aktivasyonu ile
fagosite edilen
mikropların
yok edilmesi
İnfekte
hücrenin
öldürülmesi
infeksiyon
odağının yok
edilmesi
İnfeksiyonun
blokajı ve hücre
dışı mikropların
yok edilmesi
Hücre aracılı
immünite
Salgısal
immünite
Mikrop
Yanıtlı
hücre
Etki
mekanizması
(Efektör)
Aracı
İşlevler
CD4 CD8
CD19
CD3
Cluster of differentiation:
CD
Değişkendir
EDİNSEL İMMÜN YANITIN DÖNEMLERİ
Antijen
tanıma
Lenfosit
aktivasyonu
Antijenin
azaltılması
Homeostasis
Bellek
TANIMA MEKANİZMALARI
Doğal bağışıklık
• Hızlı yanıt (saatler)
• Sabit
• Sınırlı çeşidi tanıma
• Yanıt sırasında değişmez
Edinsel bağışıklık
• Yavaş yanıt (Gün-hafta)
• Değişken
• Çok sayıda çeşidi seçici
tanıma
• Yanıt sırasında gelişir
– Farklılaşır
– Bellek özelliği kazanılır
• Her hücreye özgül
reseptör (R) ile tanıma
LENFOSİT ALTGRUPLARI
SINIF İŞLEV ÖZGÜL R YÜZEY KAN İŞARETİ LENFOSİTLERİNDE
ORANI_____
B HÜMORAL YANIT BHR (Yüzey İg) CD20/19 %10-15 Antikor yapımı T HÜCRESEL YANIT CD3 Yardımcı T Sitokin üretimi THR CD4 %50-60 Th1/Th2/Th17 Düzenleyici rol Sitotoksik T Öldürme THR CD8 %20-25 Sitokin üretimi Regülatör T T Hücre baskılama THR ? %5 NK Virus, tümör öldürme CD16/56 %10
2 X 1012 lenfosit Karaciğer/beyin kütlesi
TİMUS
T lenfosit
Miyeloid öncülü Lenfoid öncülü
HEMAPOETİK KÖK HÜCRE
PLURİPOTENT
KÖK HÜCRE
Bazofil Eozinofil Nötrofil Monosit
B lenfosit
NK
Kemik iliği
Primer Lenfoid Organlar
Primer lenfoid
organlar
Periferik (Sekonder)
lenfoid organlar
Lenf
düğümü
Dalak
Deri ve
mukozal
lenfoid
doku
LENFOSİT OLGUNLAŞMASI VE DOLAŞIMI
Kan ve
lenf
Yeniden dolaşım
Yeniden dolaşım B lenfositleri
T lenfositleri
Ortak
lenfoid
öncül
Kemik iliği
Timus
Lenfoid
Organlar:
Primer ve
Sekonder
Lenf
düğümleri
Lenf
damarları
Lenf
düğümleri
Lenf
damarları
Dalak
Peyer
plakları
Lenf
düğümleri
Kemik
iliği
Appendiks
Tonsilla/
Adenoid
Timus
•LENF DÜĞÜMÜ Lenfatik
•DALAK Kan
•LOKAL LENFOİD DOKU Mukoza
•Waldeyer halkası
•GİS de Peyer plakları (GALT)
•Bronşlarla ilişkili (BALT)
•Ürogenital sistem vb. (MALT)
EDİNSEL İMMÜN YANITIN GELİŞİMİ?
Etkene özgül yanıt geliştirilmesi
• Efektör hücre gruplarının uyarılma mekanizmalarının farklı olması
(Antijen sunumu yapan hücre)
• Çok farklı yanıt verebilen, ancak düşük frekanslı hücre bulunması
• Düşük frekanslı hücrelerle mikroplerin karşılaşmasının zorluğu
B HÜCRE-T HÜCRE TANIMA MEKANİZMALARI
THR
T
HLA/MHC
ANTİKOR
PROTEİN T HÜCRESİ
ANTİJEN SUNUCU HÜCRE
B HÜCRESİ
TANIMA
T lenfositi Yardımcı T
Sitotoksik T
B lenfositi
ANTİJENLERİN SUNULMASI
•Dendritik hücre (Profesyonel)
•Makrofaj ,
•B hücresi vb. EFEKTÖR HÜCRE
•Yardımcı T hücresi
•Sitotoksik T hücresi
•Makrofaj vb.
•Granülositler:
•Nötrofil
•Eozinofil
EDİNSEL BAĞIŞIKLIK HÜCRELERİ
+
•Vücut hücreleri
“ADAPTİF” İMMUN YANITTA ANTİJEN TANIMA
B LENFOSİTLERİ
• B hücreleri ile hümoral
yanıt direkt gelişebilir.
• Antijen:
– Protein
– Polisakarit
– Lipit
– Nükleoik asit
T LENFOSİTLERİ • Yardımcı T hücreleri: CD4+
ve
• Sitotoksik T hücreleri:CD8+
Protein parçacıklarını konak
hücrelerinin özel “SUNMA
MOLEKÜLLERİ” ile gösterilirse
görebilmektedir.
T hücre-aracılı immün yanıt ancak
konak hücreleri ile ilişkili
gelişebilmektedir.
EDİNSEL İMMÜN YANITIN GELİŞİMİ?
Etkene özgül yanıt geliştirilmesi
• Efektör hücre gruplarının uyarılma mekanizmalarının farklı olması
(Antijen sunumu yapan hücre)
• Çok farklı yanıt verebilen, ancak düşük frekanslı hücre bulunması
• Düşük frekanslı hücrelerle mikroplerin karşılaşmasının zorluğu
Downloaded from: StudentConsult (on 25 September 2011 11:01 AM)
© 2005 Elsevier
Lenfosit klonları
primer lenfoid
organlarda
antijen
varlığından
bağımsız gelişir
Çeşitli antijenlere
özgül olgun
lenfositler
sekonder lenfoid
dokuya gelir
Antijenle
karşılaşan o
antijene özgül
lenfositler
aktiflenir
Antijene özgül
yanıt oluşur
LENFOSİT UYARISI ile KLONAL YANIT
Naif B lenfositleri
Efektör B lenfositleri
EDİNSEL İMMÜN YANITIN GELİŞİMİ?
Etkene özgül yanıt geliştirilmesi
• Efektör hücre gruplarının uyarılma mekanizmalarının farklı olması
(Antijen sunumu yapan hücre)
• Çok farklı yanıt verebilen, ancak düşük frekanslı hücre bulunması
• Düşük frekanslı hücrelerle mikroplerin karşılaşmasının zorluğu
Bağ dokusu
Kan dolaşımına
giren antijen
Epitel ve bağ dokusundan gelen
antijen lenf düğümündeki ASH
lerce yakalanır
Epitel
Kan yoluyla gelen
dalaktaki ASH lerce yakalanır
Mikropların Yakalanması ve
Antijen Sunucu Hücrelerce (ASH) Sunulması
AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2002
Hackstein, 4, 2004
PROFESYONEL ASH:
DENDRİTİK HÜCRE
Kemik iliği
Antijen yutma
Göç ve
farklılaşma
Endozomda antijen işleme
Olgunlaşma
ve göç
Lenf sıvısının drene olduğu düğüm
Farklılaşma
IL-12
TNF
IL-10
LENFOSİT AKTİVASYONU
Lenf yoluyla
dokudan
antijenlerin
toplanması
Kan yoluyla
antijenlerin
toplanması
Lenfositlerin
aktivasyonu ve
edinsel yanıtın
başlangıcı
Efektör hücrelerin
göçü ve kan yoluyla
antikorların dokuya
iletilmesi
Lenf
düğümü
Periferik (Sekonder)
lenfoid organlar
Dalak
Efektör T
hücreleri ve
antikorlar
Naif B
Hücreleri
LENF DÜĞÜMÜ YAPISI
Efferent lenfatik
damar
Arter
Ven Kapsül
Sekonder lenfoid folikül
(Germinal merkezli)
Afferent lenfatik damar
Primer lenfoid folikül
(B hücre alanı)
Parakortikal T hücre
alanı
Afferent
lenfatik
AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2012
Naif B
hücresi
Dendritik
hücre
B hücre
kemokini
T hücre ve
dendritik
hücre
kemokini
PRİMER YANIT UYARISI:
LENF DÜĞÜMÜ
• Antijen-T lenfosit karşılaşma yeri: LENF DÜĞÜMÜ (LD)
• Naif T hücreleri dolaşımı: Her hücre 1-2 kez / gün / LD
• Yakaladıkları antijeni taşıyan profesyonel ASH
• Naif T hücreleri
lenf düğümlerinde buluşur.
Mikrobik antijene karşı T hücre yanıtı bölgesel lenf
düğümünde 12-18 saat içinde başlar.
SEKONDER LENFOİD DOKU: LENF DÜĞÜMÜ
Afferent lenfatik
Efferent lenfatik
Afferent lenfatik
Efferent lenfatik
Antijen uyarısı öncesi Antijen uyarısı sonrası
Lenfoblast
Plazma hücresi
Sekonder lenfoid folikül
(Germinal merkezli)
Ven ve arter
LENFADENOPATİ
B HÜCRE-T HÜCRE TANIMA MEKANİZMALARI
THR
T
HLA/MHC
ANTİKOR
PROTEİN T HÜCRESİ
ANTİJEN SUNUCU HÜCRE
B HÜCRESİ
ANTİJEN SUNUMU
• T hücresinin antijenle karşılaşması
• Antijen sunucu moleküllerin yapısı
• Antijen sunucu hücreler
• MHC’nin genetik özellikleri ve değişkenliği
• Bağladığı peptitlerle yüklenme ve sunma yolları
Antijen
yakalama
Antijen
sunma
DH göçü
DH
olgunlaşması
Olgun DH nin
naif T hücresine
antijen sunması
Dendritik Hücrenin İşlevi
Lenf düğümü
T hücre alanı
Epidermisdeki DH Afferent
lenfatik
Lenf düğümü epitel ve bağ
dokusundan gelen
antijeni yakalar
Kan kökenli antijenler
dalaktaki antijen
sunucu hücrelerce
yakalanır
Dolaşım ve dalağa
Lenf düğümü Lenf düğümü
Deri Gastrointestinal Solunum yolu
Dokuda serbest antijen
Lenfatik
damar
Antijen alımı
ya da sentezi
Antijen
işleme
T hücre efektör
işlevleri
MHC sınıf I yolu
MHC sınıf II yolu
CD4+ Yardımcı
T hücresi Sitokinler
CD8+ Sitotoksik
T hücresi
Antijeni bulunduran
hücrenin öldürülmesi
B hücre antikor
salgısı: Antikorun
antijene bağlanması
Makrofaj aktivasyonu:
Fagosite edilen
antijenin yok edilmesi
T Hücre Aktivasyonu
T HÜCRE RESEPTÖRÜ ve MAJÖR HİSTOKOMPATİBİLİTE KOMPLEKSİ
ETKİLEŞİMİ:
MHC SINIRLILIĞI (Bağımlılığı)
PEPTİT
MHC/HLA
T HÜCRE RESEPTÖRÜ
MHC
cebi
Peptidin MHC/HLA
ye tutunduğu
amino asit
Peptidin T
hücresine
tutunduğu
amino asit
MHC/HLA nin
değişken
amino asidi
ANTİJEN
SUNUCU
MOLEKÜLLERİN
YAPISI
Peptit
MHC sınıf I
MHC sınıf II
mikroglobülin
Peptit bağlama oluğu
Peptit bağlama
oluğu
HLA-A
HLA-B
HLA-C
HLA-DR
HLA-DQ
HLA-DP CD4
bağlama
bölgesi
CD8
bağlama
bölgesi
ANTİJEN SUNUCU HÜCRELER (ASH)
Antijenleri T lenfositlerinin tanıyabileceği şekilde işleyen ve gösteren
hücrelerdir.
1. Naif T hücreleri “profesyonel” ASH Dendritik hücre (DH)
2. Farklılaşmış efektör T hücreleri CD4+ DH
Makrofaj
B hücre
CD8+ + Vücut hücreleri
Antijen Sunucu Hücre Tipleri
– Dendritik hücreler yanıtın doğasını da etkiler.
• Naif CD4+ T hücre farklılaşmasını yönlendirir.
– Makrofaj mikropları fagosite eder.
• CD4+ efektör T hücrelerine gösterir.
– B hücreleri protein antijenleri yutar
• Antijene özgü CD4+ Yardımcı T hücrelerine
gösterir
SINIF II + ve SINIF I +
CD4+ ve CD8+ T
hücrelerine
SINIF I +
CD8+ T hücrelerine
•Tüm çekirdekli hücreler sitoplazmada
ortaya çıkan antijenleri CD 8+ sitotoksik T
hücresine sunabilir.
6.KROMOZOM MHC
SINIF II SINIF III SINIF I
DPB DPA DQB DQA DRB DRA
C4B CYP21 C4A Bf C2 TNF HSP
B C E A G F
GENOMİK DÜZEN
DPB1 DPA1 DMA DMB LMP2 TAP1 LMP7 TAP2 DQB1 DQA1 DRB1 DRA
Tapasin DNA DOB DRB3/4/5/6
MHC
Özellikleri Eş-Baskın
ekspresyon
Polimorfik
gen
MHC eksprese
eden hücre
tipleri
Sınıf II:
Profesyonel ASH,
makrofaj,
B hücresi
Sınıf I:
Tüm çekirdekli
hücreler
Özellik Önemi
Sunucu molekül
sayısı artar
Farklı kişilerde
farklı yanıt oluşur
CD4+ yardımcı T
hücrelerine sunar
CD8+ sitotoksik T
hücreleri tüm
hücreleri
öldürebilir
Dendritik hücre Makrofaj B hücre
T hücre
MHC
molekülü
Anne ve baba
kromozomu
(Majör Histokompatibilite Kompleksi)
DP
B C A
DQ DR
B A B A B A
B C A B A B A B A
HLA SINIF I HLA SINIF II
SINIF I SINIF II
ANNENİN 6.KROMOZOMU
BABANIN
6.KROMOZOMU
b2-Mikro
globulin
Margulies & McCluskey, 2002
MHC nin POLİMORFİK EKSPRESYONU
+ +
Enzim
+
CD4+ yardımcı T
TAP HLA I HLA II
Proteazom
Post-Golgi
Değişmez zincir
Eksojen protein
ER
Endojen protein
+
MHC sınıf I
MHC sınıf II
CD8+ sitotoksik T
ANTİJEN İŞLEME VE SUNMA
ASH
Proteinlerin İşlenme Yolakları
Hücredışı mikropların
endositozu
Endositik vesikül
Değişmez
zincir MHC sınıf II yolu
MHC sınıf I yolu
Sitosolik mikrop
Mikrobik
protein
Sitozoldeki
peptitler
MHC sınıf I
Antijen
alımı
Antijen
işleme
MHC
biyosentezi
Peptid-MHC
birleşmesi
HÜCRE DIŞINDAN ANTİJENİ YAKALAMA
HÜCREYE GİRİŞ:
1. RESEPTÖR ARACILI ENDOSİTOZ
– B hücre reseptörü (BHR) B
– Kompleman reseptörü (CR2) B, DH ve Mf
– Fc reseptörü DH ve Mf
2. FAGOSİTOZ
Mf ve dendritik hücreler ? (DH) yapar
3. MAKROPİNOSİTOZ
Dendritik hücreler yapar Makropinozom
HÜCREDE HÜCREDIŞI PROTEİNLER
Hücre İçine Alınan Proteinlerin Sınıf II MHC
Moleküllerine Hazırlanması
Hücre dışı proteinlerin
vesiküllere alınması
Endozomal vesiküllerde
proteinlerin işlenmesi
MHC sınıf II sentezi ve
endozomlara taşınması
Vesiküllerde MHC sınıf II molekülleriyle
işlenmiş peptitlerin birleşmesi
MHC-peptit kompleksinin
hücre yüzeyine çıkması
Endositik
vesikül
Endozom
Lizozom
CD4 Yardımcı T
hücresi
VESİKÜLLERE
ALINAN
PROTEİNLERİN MHC
SINIF II ile
SUNULMASI
Sitosolde protein üretimi
Sitosolik proteinlerin
proteolitik yıkımı
Peptidlerin sitosolden
ER ye taşınması
ER de MHC sınıf I peptid
Kompleksinin birleşmesi
MHC sınıf I-peptit kompleksinin
hücre yüzeyine çıkması
Virüs
Fagozom
“İşaretli” protein
MHC snıf I
Proteazom
Peptidler
Yıkılacak protein
SİTOSOLİK
PROTEİNLERİN
MHC SINIF I ile
SUNULMASI
ANTİJEN İŞLEME YOLLARININ ÖZELLİKLERİ
MHC sınıf II yolu MHC sınıf I yolu Özellik
Dayanıklı MHC-
peptid kompleksi
birleşimi
ASH tipleri
Yanıtlı hücre
Proteinlerin
kaynağı
Peptit hazırlayan
enzimler
MHC yükleme yeri
Eşlikçi/yardımcı
moleküller
Tüm çekirdekli
hücreler
Dendritik hücre, fagositler,
B hücre, endotel,
timik epitel
CD8+ sitotoksik T CD4+ yardımcı T
Endozomal proteinler Sitosolik proteinler
Sitosolik enzim kompleksi Endozomal proteazlar
Endoplazmik retikulum Endozomal vesikül
Değişmez zincir, DM TAP
T hücre yanıtı Antijen
yutma Çapraz sunum
Virüsle infekte
hücre
DH Yutulmuş
hücre
Virüse özgül
CD8+ STL
ÇAPRAZ SUNUM
Antijen alımı
veya sentezi
Antijen
sunumu
T hücre
işlevleri
Makrofaj
aktivasyonu
B hücre antikor
sentezi
Antijeni bulunduran
hücrenin öldürülmesi
CD4+ Yardımcı
T hücresi
MHC sınıf II
Sitokinler
MHC sınıf I
CD8+
Sitotoksik
T hücresi
Mikropların Tanınmasında MHC nin Rolü
T LENFOSİTLERİ
• Periferik kandaki lenfositlerin %70 i kadardır
• Gelişimlerini timusda tamamlar
• Her olgun T hücresi yüzeyinde bir tip özgül antijen reseptörü taşır:
T Hücre Reseptörü (THR)
• Kan ve lenfoid dokular arasında sürekli dolaşır
• Uyarılma için antijen sunumuna gerek duyar (ASH)
• Morfolojik olarak B lenfositlerinden ayrılamaz
T HÜCRESİNİN ÖZELLİKLERİ
• T hücresi çeşitliliği: Yapısal ve işlevsel
• T hücre reseptör yapısı ve kodlanması:
Reseptör genleri ve düzenlenmesi
• T hücresi- ASH etkileşiminde diğer elemanlar:
İmmmunolojik sinaps
• T hücre aktivasyonu:
Naif vs. efektör T hücresi
• Efektör T hücre altgrupları:
Yardımcı, Sitotoksik, Regülatör
T Hücre Çeşitliliği
1. Yapısal çeşitlilik
• T hücre reseptör (THR) çeşitliliği: 2 x 107
• Reseptör alt tipleri
ab ya da gd
2. İşlevsel çeşitlilik
• Yardımcı T hücreci:CD4+
• Sitotoksik T hücresi: CD8+
ANTİJEN in B ve T LENFOSİT UYARISI ile
KLONAL YANIT (Çeşitlilik)
B1 B2 B3
B3 B3
T3
T1 T1 T1 T1
T1 T2 Farklı klonlar
Özgül yanıtlı çoğalan, aktif klonlar
Plazma hü
1x105-8 1x105-8
Naif B lenfositleri
Efektör B lenfositleri
Naif T lenfositleri
Efektör T lenfositleri
Bellek lenfositi Bellek T lenfositi
T
MHC sınıf II
Peptid
Yapışma, sinyal iletimi
Antijen tanıma
Sinyal iletimi
Yapışma
CD4+ T Hücresi Yüzey R MHC Sınıf II+ ASH
B7-1/B7-2
ICAM-1
T Hücre Aktivasyonunun Başlangıcı: İmmünolojik Sinaps
Özgüllüğü Sağlayan Efektör Hücre Reseptörleri
• “Klonal” reseptör yapıları
– Yapısal çeşitlilik
– Gelişimsel çeşitlilik
1. T hücre reseptörü (THR)
2. İmmünoglobulin reseptörü (İg)= Antikor (BHR)
T hücre reseptörü (THR)
Membran Ig
Antijen
Sinyal iletimi Sinyal iletimi
Antikor (BHR)
İmmunoglobulin
•Komplemana
bağlanma
•Fagosite
bağlanma
RESEPTÖR
SALGILANAN
ANTİKOR
THR
AK. Abbas, AH. Lichtman,
Temel İmmünoloji, 2002
1. BENZER
DEĞİŞKENLİK
2. KLONAL TANIMA
3. BENZER GENOMİK
DÜZEN
4. BENZER YANIT
YOLAKLARI
ANTİJENİ ÖZGÜL TANIMA RESEPTÖRLERİ
• MEMBRANDA
• ANTİJEN-MHC BAĞLANIR
• CD3 ve z İLE SİNYAL GEÇİŞİ
• MEMBRANDA
• ANTİJENE BAĞLANIR
• Iga ve Igb İLE SİNYAL GEÇİŞİ
• ÇÖZÜNMÜŞ (Salgılanan formu)
T Hücre Reseptörü (THR) ve B Hücre Reseptörü (BHR)
Yeniden Düzenlenmiş Yapısı
b zinciri
a zinciri
Sabit (C) kısım Değişken (V)
kısım
THR (a/b) GENLERİNİN YENİDEN DÜZENLENMİŞ YAPISI
•Tahmini matematiksel çeşitlilik: 1015 farklı THR
•Timik pozitif ve negatif seçimden sonra: 2 X 107 farklı THR
GENETİK YENİDEN DÜZENLENME
Somatik rekombinasyon (V-D-J), P ve N
nükleotitler ile BHR gelişimi
3 ayrı
B
hücrede
BHR
ekspresyonu
AK. Abbas, AH. Lichtman,
Temel İmmünoloji, 2002
Ağır
zincir
Mekanizma
Birleştirici (J) gen segmenti
Çeşitlilik (D) gen segmenti
Değişken (V) gen segmenti
T hücre reseptörü İmmünoglobulin
Kombinasyona
bağlı çeşitlilik:
Olası V-(D)-J sayısı
Eklenmeye bağlı çeşitlilik:
Birleşme çeşitliliği
olası sayısı
Nükleotidlerin
uzaklaştırılması
Nükleotidlerin
eklenmesi ( P ve N)
ALTERNATİF THR GEN
SAYILARI
ANTİJENE ÖZGÜL RESEPTÖRLERDE
GENETİK DÜZEN
THR
• 2
a(/g) ve b(/ d) zincirleri
• Her zincirde
1 Değişken (V)
1 Sabit bölge (C)
• 1 b ve 1 a zinciri (%95) ya da
1 g ve 1 d zinciri
• 3 Tamamlayıcılığı belirleyen
bölge (CDR 1-3)
• 10-5-10-7
BHR
İMMUNOGLOBULİN
• 3
Ağır zincir (H), l, k
• Her ağır zincirde
1 Değişken (V)
1-4 Sabit bölge (C)
• 2 ağır ve 2 hafif zincir
• 3 Tamamlayıcılığı belirleyen
bölge (CDR 1-3)
• 10-7-10-11 İmmün yanıtla artar
Gen bölgesi
Zincir yapısı
R yapısı
Değişken
antijen
bağlama
bölgesi
Afinite
THR DEĞİŞKENLİĞİ:
≈ 2 x 107 FARKLI RESEPTÖR/KLON
ANTİJENDEN BAĞIMSIZ
• ÇOK SAYIDA GEN PARÇASI: SOMATİK REKOMBİNASYON
Vx x (Dy) x Jz x Ca
• BİRLEŞME ÇEŞİTLİLİĞİ V-J (a), V-D (b), D-J (b) ARASI
N-NÜKLEOTİDLERİ (non-template encoded nucleotides)
P-NÜKLEOTİDLERİ
• ALELİK DIŞLAMA
ANTİJENE BAĞIMLI
• SOMATİK MUTASYON SIK DEĞİL (BHR)
EDİNSEL BAĞIŞIKLIKTA TANIMA
MEKANİZMALARI
• Yavaş yanıt (Gün-hafta)
• Değişken R
• Çok sayıda çeşidi seçici tanıma
• Yanıt sırasında gelişir: Bellek ve efektör işlevleri
• Gelişimsel seçim aşamaları
T HÜCRE SEÇİMİ
AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2002
Kök
hücre
CD4-CD8-
(Pro-T)
Pre-T
CD4+CD8+
Pozitif
seçim
Pozitif
seçim
Pozitif
seçim
hatası
Negatif
seçim
MHC sınıf II-peptidi
zayıf tanıma
MHC sınıf I-peptidi
zayıf tanıma
MHC sınıf II ya da sınıf
I-peptidi güçlü tanıma
MHC sınıf I-peptidi
tanımama
Olgun CD4+
T hücresi
Olgun CD8+
T hücresi
Apoptoz
Hematopoetik
öncül
HLA II tanıma
Kortikal epitel hücresi
Yetersiz THR sinyali
Lenfoid
öncül
HLA I tanıma
Kortiko-medüler birleşme
Medüler epitel /dendritik hücre
Medüler epitel /dendritik hücre
Perifere göç
Negatif
seçim
Negatif
seçim Pozitif
seçim
TİMUSDA T HÜCRE GELİŞİMİ
Ölüm Ölüm
Pozitif
seçim
Pozitif
seçim
Pozitif
seçim
Kemik iliği
fetal karaciğer
Timus
Korteks Medulla
Periferik
doku
T Hücre Gelişiminde Timus
NAİV T HÜCRE AKTİVASYONUNDA YER ALAN ETKİLEŞİMLER:
İMMÜNOLOJİK SİNAPS
MOLEKÜL LİGAND HÜCRE
• THR ANTİJEN-MHC ASH
• CD3 SİNYAL
GEÇİŞİ
• CD28 B7-1/B7-2 ASH
• CD4/CD8 HLA II/HLA I ASH
• İNTEGRİN İNTEGRİN ASH
© 2005 Elsevier
Antijen tanıma Efektör İşlevler
B
lenfositleri
Yardımcı T
lenfositleri
Sitotoksik T
lenfositleri
Doğal öldürücü
hücreler (NK)
Mikrobun
nötralizasyonu
fagositoz,
kompleman
aktivasyonu
Makrofaj
aktivasyonu
İnflamasyon
T ve B
lenfositlerinin
aktivasyonu
(Çoğalma ve
farklılaşma)
İnfekte
hücrenin
öldürülmesi
İnfekte
hücrenin
öldürülmesi
Regülatör T
lenfositleri
İmmün yanıtın
baskılanması
LENFOSİT
ALT GRUPLARI
Çok farklı yanıtlı,
fakat düşük
frekanslı
hücrelerle
uyaranların
(mikrop)
karşılaşması??
T LENFOSİT ALT GRUPLARI
SINIF İŞLEV YÜZEY KANDA
İŞARETİ ORANI
T HÜCRESEL YANIT CD3+
Yardımcı B hücre gelişimi CD4+ %50-60
farklılaşması
Makrofaj aktivasyonu
Sitotoksik Virus, tümör, CD8+ %20-25
allograft lizisi
Makrofaj aktivasyonu
T HÜCRE GRUPLARI CD3+
T HÜCRE RESEPTÖRÜ
ab gd
%95 <%5
CD8+ CD4+
Th1 Th2
CD4-CD8-
THR tipine göre
Yardımcı reseptörüne göre
SİTOTOKSİK YARDIMCI (Helper)
Sitokin salgısına göre
ANTİJENE ÖZGÜL
Th17
Naif T Hücreleri lenf
düğümlerini dolaşır ve
antijen bulur
Naif T hücreleri
lenf düğümünde
aktiflenir ve
efektör hücreler
gelişir
Efektör T hücreleri
infeksiyon
bölgesinde
aktiflenir; mikrop
etkisizleştirilir
LENFOSİT DOLAŞIMI
T Hücrede Aktivasyon Sinyali Oluşumu
MHC SINIF II MHC SINIF I
Antijen tanıma
Antijen tanıma
Sinyal iletimi Sinyal iletimi
CD8
Mikroplara
doğal immun
yanıt
Lenfosit
çoğalması ve
farklılaşması
Edinsel immun
yanıt
LENFOSİT AKTİVASYONU
MHC sınıf II
Peptid
Yapışma, sinyal iletimi
Antijen tanıma
Sinyal iletimi
Yapışma
CD4+ T Hücresi
Yüzey R MHC Sınıf II+ ASH
B7-1/B7-
2
ICAM-1
T Hücre Aktivasyonunun Başlangıcı: İmmünolojik Sinaps
Yardımcı T Hücresinin Yönelimi
Th2 ye yönlendirici faktör
Th1 ye yönlendirici faktör
Dendritik hücre
Th2 yönlendirici sinyal
Th1 yönlendirici sinyal
Naiv Th hücresi
İFNg
TNFb
İL-4 İL-5 İL-13
Antijen tanıma
Aktivasyon Klonal çoğalma Farklılaşma
Efektör işlevler
Makrofajlar, B hücreleri, diğer
İnfekte hedef hücre ölümü, makrofaj aktivasyonu
ASH
Naif CD4+ T hücresi
Naif CD8+ T hücresi
Sitokin: İL-2
Sitokin: İL-2
Efektör CD4+ T hücresi
Bellek CD4+ T hücresi
Bellek CD8+ T hücresi
Efektör CD8+ T hücresi
Lenfoid Organlar Periferik Doku
T Lenfosit Dolaşımı
Lenf düğümü Periferik doku
Arter Kan damarı
Aktif (efektör) T hücre Naif T hücresi
Özel endotel
hücre
Efferent lenfatik
damar
AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2002
Yanıtın indüksiyonu
İL-12
Antijen tanıma
T hücre çoğalma ve farklılaşması
Efektör T hücre lerinin dolaşıma
geçişi
Efektör hücrelerin antijene doğru
göçü
Efektör hücrelerin periferde antijenle
karşılaşması
CD8+ T hücresi
CD4+ T hücresi
Efektör CD4+ T
hücresi (Th1)
CD8+ T hücresi
(STL)
Lenfoid Dokuda
Periferik Dokuda
Efektör T hücre aktivasyonu
T hücre Efektör işlevleri
Mikrop içeren hücre
İFN-g
Makrofaj aktivasyonu: Mikrobun öldürülmesi
İnfekte hücrenin STL ile yok edilmesi
Hücresel
İmmünitenin
İndüksiyonu ve
Efektör Aşaması
Efektör T Hücrelerinin Periferdeki Etkileşimleri
CD4+ hücreler
dokuda
antijeni tanır
Lökosit
aktivasyonu Yanıtın
söndürülmesi:
Ölüm ya da T
hücre
baskılanması
Lökosit çağrısı
(Kemotaksisi)
CD4+ T hücreler
ve makrofajlar
karşılıklı birbirini
aktifler
Th1
Efektör işlevler:
•Makrofaj
aktivasyonu
•Bazı antikor
izotiplerinin
üretimi
İL-12
İFN-g
İFN-g
İFN-g
Kompleman
bağlanması ve
opsonizan IgG
antikorları
Makrofaj
aktivasyonu
(Mikrop
öldürmenin
güçlenmesi)
Th1 İşlevleri
Naif CD4+ T hücresi
Antikor desteği ile
fagositozun artışı
B hücre
Makrofajların Aktivasyonu
Efektör CD4+ T
hücresi (Th1)
Mikrop içeren hücre
CD40L-CD40
İFN-g
Makrofaj aktivasyonu Makrofaj yanıtı
Fagosite edilmiş mikrobun öldürülmesi
MHC ve eş-R artışı Antijen sunumu artışı
Sitokin salgısı: TNF, İL-1, İL-12, İL-23, kemokin
Makrofaj- Yardımcı T Hücre (CD4+) Etkileşimi
Naif CD4+ T
hücresi
Efektör
CD4+ T
hücresi (Th1)
İFN-g
İL-12
Antijen olarak mikrobu sunan makrofaj
Makrofaj aktivasyonu: Mikrobun öldürülmesi
AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2002
Th2 İşlevleri
Mast hücre
degranülasyo
nu
Eozinofil
aktivasyonu
Helmintler veya
protein antijenler
Çoğalma ve farklılaşma
Naif CD4+ T hücresi
Makrofaj
aktivasyonu
(Fibrozis ve
onarım)
Barsak mukus
salgısı ve barsak
hareketleri
Antikor
üretimi
Naif CD4+ T hücresi
Th17 İşlevleri
İnflamasyon
Nötrofil yanıtı
Bariyer
işlev
artışı
Anti-mikrobik
peptit
Sitokin salgısı
İnflamasyon Mikrobun öldürülmesi
İnfekte hücrenin yok edilmesi
Makrofaj aktivasyonu Hücreiçi öldürme
CD4+ efektör T hücresi (Th1)
CD8+ T hücresi (STL)
Veziküle alınmış mikroplu fagosit Sitoplazmasında mikroplu hücre
CD4+ efektör T hücresi (Th17)
HÜCRE İÇİ MİKROBA YANIT
İmza Immün Konak Hastalıkta
Yanıtı Koruması Rolü
Makrofaj
aktivasyonu
İgG üretimi
Mast hücre ve
eozinofil
aktivasyonu
İgE üretimi
Makrofaj
onarım uyarısı
Monosit ve
nötrofil ağırlıklı
inflamasyon
Organa özgül
otoımmunite
Otoimmun
hastalıklar
Kronik
infeksiyonda
doku hasarı
Allerjik
hastalıklar
Yardımcı T Hücre İşlevleri
Top Related