Duktales Pankreaskarzinom
ein Update
M Schindl
Univ. Klinik für Chirurgie
Medizinische Universität Wien
Bauchspeicheldrüsenkrebs (C.25)
Neuerkrankungen und Sterbefälle pro Jahr seit 1983
-
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1.000
1.100
1.200
1.300
1.400
1.500
1.600
Neuerkrankungen: 1526
Sterbefälle: 1488
Statistik Austria, 2012
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
-
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
Carcinoma inSitu
Lokalisiert Regionalisiert Disseminiert Unbekannt DCO-Fälle2)%
Q: STATISTIK AUSTRIA, Österreichisches Krebsregister (Stand 08.09.2010).
DCO = Death Certificate Only.
ca. 290 (20%) Patienten
sind primär resektabel
Bauchspeicheldrüsenkrebs (C.25)
Erkrankungsausmaß bei Diagnose
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Herausforderungen beim Pankreaskarzinom
Total recurrence 70%
(229/329)
52%
(120/329)
Hohe Rezidivrate nach R0 Resektion
Katz et al. Ann Surg Oncol (2009) 16:836–847
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• Schwierige Diagnose
• Variable Beurteilung der Resektabilität
• Komplikationsmanagement
• Technisch anspruchsvolle Operation: Morbidität, Mortalität
• Histologische Aufarbeitung – R0 Klassifikation
• Stellenwert der Chemo- und Strahlentherapie
Herausforderungen beim Pankreaskarzinom
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
• Interdisziplinäres Management: Diagnostik und Therapie
• Bedingte histologische Diagnosesicherung vor Operation
• Interdisziplinäre Beurteilung der Resektabilität: Standardisierung
• Histo-pathologische R0 Klassifikation: Standardisierung
• Neoadjuvante Therapie: Downstaging (Studien!)
• Zentrumsbildung: Steigerung der Behandlungsqualität
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Aktuelle Behandlungskonzepte
Up to date
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Interdisziplinäres Management
Chirurgie
Onkologie
Gastroenterologie-
Hepatologie
Radiologie-
Intervent.Radiologie
Pathologie
Strahlentherapie
Anästhesie
und Intensivmedizin
Multimodale Diagnostik
Multimodale Therapie
Tumorboard
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Präoperative Diagnosesicherung
Diagnose: MDCT, MRT, Endosono / Biopsie
Tumor-Staging: MDCT, MRT, Endosono, PET-CT
Resektabilität: MDCT, (MRT), Endosono
MDCT= Multidetector computed tomography
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Präoperative Diagnosesicherung
Radiologische Diagnose: Direkte und indirekte Tumor-Zeichen
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Präoperative Diagnosesicherung
Histologische Diagnosesicherung bei Pankreaskarzinom
Methode Sensitivität
ERCP Bürste 30%
ERCP Bürste +
Zange
62%
US/CT gezielt 60-70%
EUS gezielt 80-90%
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Präoperative Diagnosesicherung
Histologische Diagnosesicherung
vor Chemo- / Strahlentherapie
bei unklaren Befunden in bildgebender Diagnostik
Endosonographie+Biopsie > ERCP
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Präoperative (ERCP) Drainage
ERCP nur bei Cholangitis oder ausgeprägter Cholestase
• Kein Stent, wenn primär resektabel
• Hat keinen Einfluß auf die Mortalität
• Verursacht mehr postoperative Infektionskomplikationen*
• Kann die Lebensqualität verbessern
– nur mit Plastikstents oder beschichteten Metallstents erfolgen
– bei Pat. mit einem Bili > 15mg/dl
– bei Cholangitis
– bei Gerinnungsproblemen
– bei langem Intervall bis zur OP oder vor neoadjuvanter Therapie
Präoperative (ERCP) Drainage
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
* NA. van der Gaag. NEJM 2010;362:129-37
Standardisierte Beurteilung der
Resektabilität
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Resektabel – Borderline – Nicht resektabel
Infiltration der Pfortader
Standardisierte Beurteilung der
Resektabilität
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Tumor Wahrscheinlichkeit
Gefäßkontakt Gefäßinvasion
Grad 0: kein Kontakt 0%
Grad 1: < 90° 0–3%
Grad 2: 90–180° ca. 40%
Grad 3: 181–270° ca. 90%
Grad 4: >270° 100%
Lu, AJR 1997, O´Malley AJR 1999
Tara S Kent et al. HPB 2010, 12, 115-122
Standardisierte Beurteilung der
Resektabilität
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
The Varadhachary/Katz CT staging system for adenocarcinoma of the
pancreatic head and uncinate process
Varadhachary GR. et al. Ann Surg Oncol. 2006;13:1035–46.
Standardisierte Beurteilung der
Resektabilität
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Primär resektabel
Lokal fortgeschritten
borderline resektabel
Lokal fortgeschritten
nicht resektabel
Metastasiert
Operation
Neoadjuvante
Therapie
(Neoadjuvante)
Therapie
(Palliative)
Therapie
Standardisierte Beurteilung der
Resektabilität
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Grad 1: < 90°
resektabel
Standardisierte Beurteilung der
Resektabilität
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Grad 3: > 180 °
Umschriebene Venen-Infiltration
Lokal fortgeschritten, borderline
Downstaging durch
neoadjuvante Therapie
Primär resektabel
Lokal fortgeschritten
borderline resektabel
Lokal fortgeschritten
nicht resektabel
Metastasiert
Operation
Neodjuvante
Therapie
(Neoadjuvante)
Therapie
Palliation
Resektabilität
Resektabilität Rezidivfreiheit
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Sonja Gillen et al. PLoS Medicine. 2010; 7(4), e1000267: 1-15
Preoperative/Neoadjuvant Therapy in Pancreatic Cancer:
A Systematic Review and Meta-analysis
Downstaging durch
neoadjuvante Therapie
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Downstaging durch
neoadjuvante Therapie
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Sonja Gillen et al. PLoS Medicine. 2010; 7(4), e1000267: 1-15
Downstaging durch
neoadjuvante Therapie
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Sonja Gillen et al. PLoS Medicine. 2010; 7(4), e1000267: 1-15
Downstaging durch
neoadjuvante Therapie
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
1997 1999 2001 2003 2005 2007
Gemcitabine
Marimastat
5-FU bolus
Tipifarnib
5-FU/LV
Oxaliplatin
Capecitabine
Exatecan
Irinotecan
Pemetrexed
Cisplatin
Oxaliplatin
Docetaxel
Capecitabine
Erlotinib
Bevacizumab
Cetuximab
Gemcitabin
e+ Erlotinib
2002
2004
2005 2006 2007
= No significant benefit observed versus gemcitabine alone
= Significant benefit versus gemcitabine alone
2010
FOLFOXIRI
Gestaltung: G Kornek
Downstaging durch
neoadjuvante Therapie
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
möglichst effektivste Therapie mit höchster Ansprechrate:
Folfirinox (ORR 31%)
Gem plus Platin (Oxaliplatin) (ORR 27%)
Nab-Paclitaxel (ORR 23% bzw. 29% gemäß
Investigatorassessment)
Gem (ORR 10%)
+/- Erlotinib ?
mit/ohne Radiotherapie ?
Wenige randomisierte Studien für RCT: Gem +/- RT
Gestaltung: G Kornek
Downstaging durch
neoadjuvante Therapie
Studie Regimen RCT RT CT P -Wert
vor dem Jahr 2000
GITSG 1988
RT vs. RCT (5-FU + 60 Gy RT) 40 Wochen 20 Wochen <.01
ECOG Cohen 2005
RT vs. RCT (5-FU, Mitomycin C + 59 Gy RT)
8.4 Monate 7.1 Monate .16
nach dem Jahr 2000
FFCD Chauffert 2006
GEM vs. RCT (GEM, Cisplatin, 60 Gy RT)
8.6 Monate 13 Monate .03
ECOG Loehrer 2008
GEM vs. RCT (GEM/50.4 Gy RT)
11.1 Monate 9.2 Monate .017
LAP 07 Hammel 2013
GEM+/-Erlotinib vs. RCT (54 Gy RT GEM+/- Erlotinib)
15.3 Monate
16.5 Monate .83
5-FU = 5-Fluorouracil; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FFCD = Fédération Francophone de Cancérologie Digestive; GEM = Gemcitabine; GITSG = Gastrointestinal Tumor Study Group; Gy = Gray; P value = probability value; RT Radiotherapie
Randomisierte Phase-III-Studien: Radiochemotherapie (RCT) bei LAPC
Gestaltung: G Kornek
Downstaging durch
neoadjuvante Therapie
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Standardisierte Strahlentherapie
Neoadjuvante Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PDAC
Neoadjuvante Therapie:
Studien
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
LAPC (n=68)
mod. FOLFOXIRI (6 Mo)*
mod. FOLFOXIRI (3 Mo)
OP
XRT (50.4 Gy)+Cape
Primärer Endpunkt: R0 Resektionsrate (CT 10% vs. RCT 40%)
Weitere Endpunkte: Ansprechraten
PFS
Gesamtüberleben
Toxizität
RANDOMIZED PHASE II TRIAL OF MODIFIED FOLFIRINOX vs.
FOLFIRINOX + RCT IN PATIENTS WITH LOCALLY-ADVANCED,
non-resectable PANCREATIC CANCER*
PANCREATIC CANCER
OP
ABCSG-P02
Gestaltung: G Kornek
Resektabel Borderline Lokal fortgeschritten
nicht metastasiert „Minimal“
Metastasiert
Adenokarzinom
des Pankreas
Resektion
Adjuvante
Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie +
Radiochemoth.
Studie: Neoadjuvante
Chemotherapie vs.
Radio-chemotherapie
Studie:
neoadjuvante
Kurzzeit Radiatio
Studie: Neoadjuvante
Chemotherapie vs. Radio-
chemotherapie
Studie:
neoadjuvante
Chemotherapie
P01 P02
P03
P04
Task Force Pankreas
Potential Alternative Treatment Strategies
Raising Hope for the Near Future
• Targeting of tumor desmoplasia
– Stromal SPARC (secreted protein acidic and rich in cystein), an albumine-binding
protein overexpressed in APC with nab-Paclitaxel
– Hyaluronan with PEGylated human rec. PH20 hyaluronidase
– Inhibition of the Hedgehog cellular signaling pathway (IPI 926 + Gem)
• Targeting of biomarkers / other signaling pathways
– CXC receptor 4
– Insulin-like growth factor receptor
– Transforming growth factor ß
• Potential biomarkers that predict treatment response
– Human equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1) seems to be a valid
predictive biomarker for response to gemcitabine
– Smad 4 expression status: loss might be predictive for adjuvant chemotherapy
benefit
Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol. 2011;29(34):4548-4554. Olive KP, et al. Science. 2009;324(5933):1457-1461. Conroy T, et al. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825. Voutsadakis IA, et al. World J Gastrointest Oncol. 2011;3(11):153-164. Bachet JB et al. Ann Oncol. 2012;23:2327-2335.
Gestaltung: G Kornek
Standardisierte pathologische
Aufarbeitung und Befundung
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
•R1 = RR ≤ 1mm
•Lymphovasculäre-
infiltration
Esposito I. et al. Most pancreatic cancer resections are R1 resections.
Ann Surg Oncol. 2008;15:1651–1660.
Zentrumsbildung
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Systematic review and meta-analysis of the
volume–outcome relationship in pancreatic surgery
G. A. Gooiker eta al. British Journal of Surgery 2011; 98: 485–494
Hospital volume and postoperative mortality
Zentrumsbildung
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Hospital volume and 5-year survival
Systematic review and meta-analysis of the
volume–outcome relationship in pancreatic surgery
G. A. Gooiker eta al. British Journal of Surgery 2011; 98: 485–494
Zentrumsbildung
Management changes based
on
repeat cross-sectional
imaging.
RS resectable;
BR borderline resectable;
UR unresectable
Dustin M. Walters et al. Ann Surg Oncol; 2011
>50% Änderung des Behandlungskonzepts
Pancreas-Protocol Imaging at a High-Volume Center
Leads to Improved Preoperative Staging of
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
Zentrumsbildung
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
>20/Jahr
11-20/Jahr
5-10/Jahr
<5/Jahr
Persönliche Kommunikation
Häufigkeit von Pankreaskarzinom Operationen
in Österreichischen Krankenhäusern
7% 7%
22%
64%
n= 55 Chirurgische Abteilungen in Österreich
Zusammenfassung 1
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Das duktale Pankreaskarzinom stellt eine
Herausforderung für Diagnostik und Therapie dar
Durch
können eine hohe Behandlungsqualität erreicht und
unnötige Interventionen verhindert werden
• Zentrumsbildung
• Interdisziplinäres Management
• Hochauflösende (MDCT, MRT, Endosono) Diagnostik
Up to date
Zusammenfassung 2
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Eine Standardisierung folgender Bereiche ist wichtig:
• Interdisziplinäre Beurteilung der Resektabilität
• Pathologische Aufarbeitung und Befundung
• Multimodale (neoadjuvante) Behandlungsprotokolle
Up to date
Zusammenfassung 3
M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom
Der Stellenwert neo-/adjuvanter Therapieprotokolle sollte im Rahmen
multizentrischer Studien
beurteilt werden
Up to date
Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
M Schindl Focus: Duktales Pankreaskarzinom
Task Force Pankreas
Radiologie
Pathologie
Gastroenterologie-Hepatologie
Chirurgie
Onkologie
Strahlentherapie
M Schindl Focus: Duktales Pankreaskarzinom
Task Force Pankreas
Radiologie
Pathologie
Gastroenterologie-Hepatologie
Chirurgie
Onkologie
Strahlentherapie
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