Dr. Carlos Peña Mantinetti
PCT SSMC. HCSBA
VISIÓN ACTUAL DE LA TUBERCULOSIS
TBC en el Mundo: 8,7 millones de nuevos casos y 1,4 millones de muertes anuales
TBC en el Mundo: Tasa de prevalencia mundial 130 x 100.000
TBC en el Mundo: Presiones de selección de la cepa Beijing
Typical
population
structure
TBC en el Mundo: Distribución de la cepa Beijing
Composición de la estructura de la cepa Beijing en
el Mundo
Distribución de TB-VIH mundial 2011 (OMS): Promedio mundial de coinfección 15%
Distribución actual de TB-MDR mundial:
alta incidencia en países de la ex-URSS
MDR: resistencia a Rifampicina + Isoniazida
Cepa Beijing, la más agresiva, identificada en China en 1995, actualmente está
presente en el 13% de las TB-MDR
XDR-TB: TBC MDR + resistencia a Fluorquinolonas y aminoglucósidos
(WHO 2007)
DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE TUBERCULOSIS
PULMONAR
Síntomas Generales
Fiebre, diaforesis nocturna
Síntomas Respiratorios
Tos, expectoración, hemoptisis, disnea, dolor torácico
TBC es diagnóstico diferencial de Neumonía y Cáncer Pulmonar
BACILOSCOPÍA
Especificidad ~ 100%
Sensibilidad <50-70% (> 5.000-10.000 bacilos /ml)
CULTIVO DE KOCH
Más sensible y específico Positivo: ≥500-1000 bacilos/ ml
Diagnóstico de confirmación de TBC pulmonar
DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO DE TBC
Células gigantes multinucleadas (Langhans) Necrosis caseosa central Células epiteloides con Corona linfocitaria Fibroblastos periféricos
RADIOGRAFÍA DE TUBERCULOSIS PULMONAR
85% :
zonas apicales y
posteriores LS
10%:
LI (DM, ancianos,
VIH y embarazo)
Nódulos-Condensación-Cavernas
LA REALIDAD DE LA TBC EN CHILE:
MORTALIDAD POR TUBERCULOSIS
Tasa de Mortalidad Específica por Tuberculosis, Chile
1903-2008
0
50
100
150
200
250
300
350
1903
1906
1909
1912
1915
1918
1921
1924
1927
1930
1933
1936
1939
1942
1945
1948
1951
1954
1957
1960
1963
1966
1969
1972
1975
1978
1981
1984
1987
1990
1993
1996
1999
2002
2005
2008
De
fun
cio
nes
po
r 1
00
.00
0 h
ab
.
Fuente: Programa Nacional de Control de la Tuberculosis
Primeros Fármacos y mejoría
condiciones de vida
Sanatorios
Tasa=270
Programa
TB y
DOTS Tasa=5
Rifampicina Tasa=1,3 Terapia VIH
INCIDENCIA DE TUBERCULOSIS. CHILE. 1989-2012
-7,8%
-4%
0%
Tasasx100.000
15
10
DEBIDO A LA TUBERCULOSIS EN CHILE
5 personas mueren cada semana
7 casos nuevos cada día
PROPORCIÓN DE GRUPOS VULNERABLES EN LA
INCIDENCIA DE TBC EN CHILE
PROPORCIÓN DE GRUPOS VULNERABLES EN LA INCIDENCIA DE
TBC EN CHILE Y REGIÓN METROPOLITANA, 2012
%
INCIDENCIA DE TUBERCULOSIS EN CHILE Y REGIÓN METROPOLITANA.
AÑO 2006-2012
Tasas de la RM son
superiores al
promedio nacional
ESTRATIFICACIÓN COMUNAL DE TASAS DE INCIDENCIA
DE TBC EN REGIÓN METROPOLITANA 2012
COMUNA POBLACION CASOS TASA
LO PRADO 90.047 23 25,5
INDEPENDENCIA 49.944 13 26,0
SAN JOAQUÍN 75.305 21 27,9
CERRO NAVIA 131.850 37 28,1
PAC 90.565 29 32,0
LO ESPEJO 97.386 32 32,9
RECOLETA 122.050 47 38,5
SANTIAGO 159.919 145 90,7
PLAN NACIONAL DE SALUD PÚBLICA
META IMPACTO 2020: “Eliminar a la Tuberculosis como Problema de Salud
Pública”
5 casos nuevos por cada
100.000 habitantes el 2020
Estrategias del plan de salud pública
1.Cobertura de BCG en RN 100%
2.Diagnosticar ≥ 70% de los nuevos
casos de TBC pulmonar BK+
3.Curación ≥ 90% de los casos de
TBC pulmonar BK+
4.Cobertura estudio contactos ≥90%
ÍNDICE DE PESQUISA (N° BK/1.000 CONSULTAS)
SEGÚN SERVICIO DE SALUD. CHILE. 2012
Ningún servicio de salud alcanza la meta
310690 286230
263106 258522 241486
2006 2007 2008 2009 2010
Total BK en 5 años: 1.360.034
PLAN NACIONAL DE SALUD PÚBLICA
Probabilidades de éxito de eliminar la Tuberculosis el 2020
1990-2011 8 x 100.000
6,6 x 100.000
8
ÁREAS DE INTERVENCIÓN PARA PROGRESAR
EN EL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS
Diagnóstico de infección y enfermedad
-Intensificar pesquisa en poblaciones de mayor
riesgo de contraer TBC
-Disponer de mejores métodos de diagnóstico de
infección y enfermedad TBC
-
Pesquisa dirigida a grupos de riesgo Adultos Mayores
PVVIH
Extranjeros
Diabéticos
EPOC
Personas privadas de libertad
Sectores población de alta incidencia
Contactos ampliados y secuenciales
IGRAs: Detección in vitro (sangre periférica) de INF-γ producido por LT frente al estímulo de antígenos específicos de M. TBC (péptidos ESAT 6 y CFP-10)
Quantiferon TB gold (ELISA)
Interpretación INF-γ basal
(INF-γ post exposición a ESAT-6 ó CFP-10)- (INF-γ basal)
(INF-γ post exposición a mitógeno)- (INF-γ basal)
Positivo cualquier ≥0,35 UI/ml y ≥50% basal cualquier
Negativo ≤ 0,7 <0,35 ≥0,5
Indeterminado ≤ 0,7
<0,35 <0,5
Indeterminado
>0,7 <50% basal cualquier
Diagnóstico mejorado de Infección por M. TBC
Reconocimiento de IFN-γ por
tinción de anticuerpos
T spot
(Elispot)
IGRAS Especificidad ~ 99%
Sensibilidad: Quantiferón 70% y T spot 90%
Resultados indeterminados en:
CD4 <100 y quimioterapia de cáncer
Indicaciones para determinar infección TB con IGRAs
1) pacientes candidatos a inhibidores de TNF-α
2) pacientes VIH
3) pacientes trasplantados
Droga anti-TB Mutación de Gen
Isoniazida katG, inhA, ahpC, kasA
Rifampicina rpoB
Pyrazinamida pncA
Ethambutol embB
Estreptomicina rpsL, rrs
Fluoroquinolonas gyrA, gyrB
Ethionamida inhA, etaA/ethA
Cycloserina alrA, Ddl
PAS Desconocido
RECONOCER MDR PRECOZMENTE Resistencia a fármacos de TBC por mutación génica
Diagnóstico de Tuberculosis multiresistente (MDR)
Test de sensibilidad mediante técnicas de biología molecular:
Sensibilidad para determinar resistencia a R=95% y H=75%
Amplificación de PCR a tiempo real
Detecta simultáneamente
1.-M tuberculosis
2.-Resistencia a RIF por
mutación gen RpoB
90% de bacilos
resistentes a R son
resistentes a H
Xpert® MTB/RIF
Ventajas de GeneXpert
1.- Acorta tiempo diagnóstico TBC
< 1 día con Xpert MTB/RIF
1 día con la microscopia, 17 días con cultivo en medio
líquido y > 30 días en medio sólido.
2.-Acorta resultado de sensibilidad a fármacos
Detección de resistencia a R es < 1 día con Xpert
MTB/RIF y de 75 días con prueba de sensibilidad a
medicamentos fenotípica.
3.-Acorta el tiempo de inicio de terapia
Con Xpert MTB/RIF los pacientes con BK (-) inician
tratamiento en 4 días y sin Xpert MTB/RIF en 58 días.
Indicaciones de uso: 1.-Sintomático Respiratorio o TB pulmonar
con alto riesgo de TB-MDR:
AT, contactos de MDR, BK+ al 2° mes de
terapia, PPL, inmigrantes, VIH
Consenso Laboratorios Supranacionales, Centros Colaboradores de OMS y Laboratorios de Referencia Nacional de países priorizados de las Américas para aplicación costo-efectiva de GenXpert MTB/RIF
ÁREAS DE INTERVENCIÓN PARA PROGRESAR
EN EL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS
Terapia de infección y enfermedad
-Prevenir TBC en infectados (TBC latente)
-Terapia más efectiva de enfermos TBC, de
coinfección VIH y de MDR
PPD 2U intradérmico
lectura a las 72 horas: + >5 mm en VIH
>10 mm población general No discrimina M. ambientales, BCG, infección/enfermedad TB
Diagnóstico de infección TB mediante
Test de tuberculina
Falso negativo: 20-30%
QUIMIOPROFILAXIS SECUNDARIA (EVITAR LA
ENFERMEDAD EN LOS INFECTADOS)
Menores de 5 años contactos de TBPD+
VIH/SIDA con PPD ≥5 mm
Infección reciente (viraje PPD): Aumento de induración de menos de 10 mm a más de 10
mm, con una diferencia mayor de 6 mm en período <2 años
Riesgo de progresión de TB latente a TB activa:
0,7 casos/100 personas/año
Ensayos controlados randomizados con H en
VIH mostraron reducción de TB activa de 60%
Tratamiento de tuberculosis latente en
personas con infección por VIH Woldehanna S, Volmink J
(Revisión Cochrane traducida). La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltda.
11 ensayos con 8130 participantes
Cualquier fármaco de uso en TBC vs placebo reduce incidencia de TBC activa (RR 0,64; IC del 95%: 0,51 a 0,81): Beneficio es mayor en PPD+.
Eficacia similar con todos los fármacos o duración de terapia
Regímenes breves con múltiples fármacos tienen más RAM
RESULTADOS TRATAMIENTO DE TB P D+. CHILE. 2011
TERAPIA DE TBC ADAPTADA A LA ACTIVIDAD
METABÓLICA DE LAS POBLACIONES BACILARES
Fármacos contra TBC son bactericidas eficientes
pero de actividad esterilizante escasa sobre bacilos
durmientes dentro de macrófagos.
R y Z son esterilizantes parciales.
TRATAMIENTO PRIMARIO DE TBC (VT)
DROGAS FASE DIARIA FASE BISEMANAL
mg 50 dosis, 2 meses 32 dosis, 4 meses
(10 semanas) (16 semanas)
40-70 Kg
ISONIAZIDA 300 800
RIFAMPICINA 600 600
PIRAZINAMIDA 1500
ETAMBUTOL 1200
Enfermos < 40 Kg o > 70Kg : ajustar dosis por Kg de peso
TBC Pulmonar o Extra-pulmonar con
Bacteriología Positiva ó severidad
UP-GRADE ESQUEMA PRIMARIO DE TERAPIA DE TBC
Paciente VT (caso nuevo virgen a tratamiento) y AT
(recaídas o abandonos reingresados), excluye fracasos.
2HRZE/4H3R3 Objetivo: reducir recaídas
FÁRMACO
FASE DIARIA
50 dosis
(2 meses-10 semanas)
(mg)
FASE TRISEMANAL
48 dosis
(4 meses-16 semanas)
(mg)
Isoniacida 300 600
Rifampicina 600 600
Pirazinamida 1.500
Etambutol 800
ESQUEMA PRIMARIO CON DOSIS FIJAS COMBINADAS
Fase Contenido del comprimido (mg) Número de comprimidos
Dosis
Diaria Rifampicina 150mg, Isoniacida 75mg, Pirazinamida 400mg y Etambutol 275mg
4 50 dosis
Trisemanal Rifampicina 150mg; Isoniacida 150mg 4 48 dosis
FASE DE TERAPIA
Número de comprimidos
Contenido de comprimidos
(mg)
Diaria 50 dosis
4 R 150 H 75
Z 400 E 275
Trisemanal 48 dosis 4 R 150 H 150
Mejora aceptación de terapia y previene MDR
MEJOR ESTÁNDAR DE CONTROL DE ESQUEMA
PRIMARIO
1.-Estudio de susceptibilidad inicial a H y R a todos los pacientes.
2.-BK y CK mensual: todo CK + desde el 4° mes de terapia repite estudio
de Susceptibilidad a todas las drogas empleadas.
3.-BK + al final de 2° mes de terapia: continuar administración de
Etambutol en fase intermitente a dosis de 30mg/kg trisemanal hasta BK
(-) o demostrar susceptibilidad a H.
Sensibilidad
inicial a R-H
Mantener E
trisemanal:
R3H3E3
Sensibilidad
a R-H-E-Z
Mes 1
Mes 2 BK+
Mes 4
CK+
••••••••••••••••••••••••••••••••
Espectro de seguridad antimicrobiana
en terapia de Tuberculosis
LA COMPLICADA TERAPIA DE TB- MDR
TB-MDR se debe
a mal manejo de
terapia (dosis,
adherencia, RAM,
DOTS).
Terapia MDR es
muy prolongada,
con fármacos mal
tolerados y de
menor eficacia
ESQUEMA ESTANDARIZADO PARA MDR EN CHILE PRIMER RETRATAMIENTO
Fase inicial Fase de continuación
60 dosis diarias (3 meses) 360 dosis diarias (18 meses)
Kanamicina 1 gr im
Ethionamida 750 mg Ethionamida 750 mg
Moxifloxacino 400 mg Moxifloxacino 400 mg
Pirazinamida 1500 mg Pirazinamida 1500 mg
Etambutol 1200 mg (terapia hasta BK negativa)
Tratar por 6 meses luego de 2
cultivos mensuales (-)
Segundo tratamiento de MDR : agregar Cicloserina y PAS
UP-GRADE ESQUEMA TERAPIA TB-MDR
Terapia MDR es un traje a medida guiado por sensibilidad a
fármacos, tolerancia y resultados bacteriológicos
FÁRMACO
FASE DIARIA INICIAL
(4 meses)
Prolongar si Bk+ al 4ºm
Usar hasta Bk (-) en 2
meses consecutivos
(mg)
FASE DIARIA
CONTINUACIÓN
(≥8 meses)
Usar por 6 meses
posterior a Cultivo (-)
(mg)
Kanamicina 750
Ethionamida 750 750
Moxifloxacino 400 400
Pirazinamida 1.500 1500
Etambutol 800 800
NUEVOS FÁRMACOS EN MDR EL OBJETIVO ES ACORTAR DURACIÓN DE TERAPIA CON
FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE BACILOS DURMIENTES
Fármaco Características Observaciones
TMC-207 (diarylquinolina) Target: ATP sintetasa TMC207-Rp-Z 1 dosis semanal tiene potencia~ 5 días de RHZ
EBA progresiva (3 sem.). Sinergia con Z. Dosis 400 mg/día x2sem y 200 mg trisemanal
OPC-67683 Target: síntesis pared celular Efecto post-AB intracelular
2OPC-R-Z/2OPC-R como refuerzo inicial. 100-200 mg c/12 h
PA-824 (Nitroimidazopirano) Target: síntesis pared, aumenta NO3
intracelular. Bactericida ~ H y R.
En evaluación uso inhalado Dosis diaria 200-1200 mg
LL-3858 (Pirrol) Más potente que H Investigación en animales
SQ-109 (Diamina) Muy potente (mata 90% bacilos MDR con 1 dosis diaria)
Fase estudio de farmacocinética
MEJORAS EN TERAPIA TB-VIH:
PROLONGACIÓN DE TERAPIA
Variable Fracaso p Recaída p Muertes p
Tiempo uso Rifampicina
2 m 1.3 .67 3.6 .14 1.8 .03
6 m 1.0 2.4 1.8
8 m 1.0 1.0 1.0
Intervalo dosis fase inicial
Dosis diaria 1.0 .02 1.0 .002 1.0 .42
Dosis trisemanal 4.0 4.8 1.3
Khan FA, et al. CID 2010; 50:1288
6 ensayos randomizados y 21 estudios de cohorte
EFICACIA DE TERAPIA TB-VIH DE 6 Y 9 MESES
Chennai, India
• Sin diferencia
en fracasos ni
mortalidad
Recurrencia mayor en terapia de
6 m (15% v 7%, p < 0.005)
9 m
6 m
Swaminathan S, et al. AJRCCM 2010;181:743
MOMENTO DE INICIO DE TAR EN TB-VIH:
IMPLICANCIAS EN LA MORTALIDAD
Integrada
n = 429
Secuencial n = 213
Numero de muertes 25 27
Personas-años de
seguimiento 466 222
Tasa mortalidad por 100
personas-años 5.4 12.1
Hazard Ratio: 0.44 (95% CI: 0.25 to 0.79); p = 0.003
Karim S, et al. N Engl J Med. 2010;362:697-706
SAPiT: Starting Antiretroviral therapy (ART) in Three Points
in TB
Integrada: TAR durante o después de fase diaria
Secuencial: TAR después de terapia TBC
UP-GRADE MANEJO TB-VIH
Terapia TB 2 HRZE/4-7H3R3
TAR precoz (<8 sem)
Inicio en fase diaria de terapia
de TBC
Monitorizar:
SRI (CD4<50) RAM DOT
Curación 92% y Muertes 8%
98.2%: Mejoría clínica 1er mes de terapia 3-42 días
Conversión bacteriológica BK : 19.5 ± 6.9 días
Choo Khoon Ong,1 Wooi Chiang Tan,2 Wei Lyn Chung,3 Abdul Razak Muttalif,1 Richard Li-Cher Loh.3. 1Department of Respiratory Medicine, 2Department of Dermatology, and 3Department of Medicine,
Penang Medical College, Malaysia. ERS Congress, Barcelona 2010
TUBERCULOSIS: ENFERMEDAD OLVIDADA
QUE DEBEMOS RECORDAR SIEMPRE
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