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DIPLOME D'UNIVERSITE D'ANTIBIOTHERAPIE ET CHIMIOTHERAPIE ANTI-INFECTIEUSE (DUACAI)
Physiopathologie du choc septique
Eric Kipnis
Réanimation Chirurgicale, Clinique d’Anesthésie-Réanimation Huriez, CHRU LilleLaboratoire de Recherche en Patholgie Infectieuse, EA2689, Faculté de Médecine, Lille 2
POURQUOI PARLER DU SEPSIS SEVERE ?
Introduction “classique”
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complexedifficilegravemodéréeSepsissévère
stéréotypésubtilextrêmeTrès rareHM
préventiffacile+/-fréquentNVPO
TraitementDiagnosticGravitéIncidence
Le sepsis sévère est un défi clinique
Incidence• élevée en réanimation: 15%• mais près de 50% de l'ensemble des cas = hors Réa
Mortalité très élevée• 30% à 28 jours• 40% globalement.
La durée de séjour• 10 - 15 jours en réanimation, • durée de séjour à l’hôpital médiane 25 j
( 12 % ont une durée de séjour hospitalier > 2 mois)
Groupe Transversal SepsisADARPEF,GFRUP,SAMU,SFAR,SFMU,SPILF,SRLF
Le sepsis sévère est grave
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Mais au fait…
DE QUOI PARLE-T-ON ?
SIRS ?
CARS ?
MARS ?
MOF ?
MODS ?
SDMV ?
SEPSIS ?
SEPSIS SEVERE ?
CHOC SEPTIQUE ?
INFECTION ?
INFECTION GRAVE ?
CHAOS ?
Bestiaire
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DEFINITIONS
Soyons clairs ?
Nécessaires car entité pathologique très hétérogène
• Terrains• Étiologies• Physiopathologie• Présentations cliniques• Degré d’évolution lors de la prise en charge• Réponses aux thérapeutiques• Evolution du tableau clinique sous traitement
Définitions = arbitraires
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Rivers CMAJ 2005
Les définitions “classiques”…
…Conduisent à une schématisation
SIRS
Sepsis = SIRS + Infection
Sepsis sévère = Sepsis + Hypoperfusion
et/ou Défaillance
\
Choc septique = Sepsis sévère + HypoTA réfractaire
et/ou vasopresseur-dépendance
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Alberti AJRCCM 2004
alors que les situations sont évolutives
RECONNAITRE ET IDENTIFIER
• Les patients à risque de développer un choc septique
• nécessitant une stratégie de prise en charge
• à la fois diagnostique et thérapeutique en parallèle !
or, la problématique est avant tout de…
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Riedemann J Clin Invest 2003
d’où un élargissement des critères…
Alberti AJRCCM 2004
Risque (d’évolution de) l’Infection vers Sepsis Severe et Choc (RISSC Score)
(+ significatifs mais non côtés dans le modèle: Cirrhose, Infection post-op)
…un concept évolutif du sepsis, notion de risque
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…cadre simplifié dans lequel identifier le risque
Groupe Transversal Sepsis
Primauté de la notion de défaillance d’organe
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Nouveau continuum
Terrainà risque
Risque évolutif
• RISSC score• >3 signes du GTS• Biomarqueurs?
Défaillance(s)d’organe(s)
Carrigan Clin Chem 2004
PIRO
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Clark Intens Care Med 2006
Prédisposition ?
k
Comment on arrive aux défaillances
• Physiopatholgie des manifestations cliniquesphysiologie appliquée du choc septique
• Etiophysiopatholgieconcepts et mécanismes de l’évolution del’infection vers le choc septique
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Définition physiologique du choc
CHOC = Inadequation de la DO2par rapport à l’utilisation tissulaire ou cellulaire
(voire un trouble d’utilisation cellulaire)
Rivers CMAJ 2005
Définition physiologique du choc / DO2
Fig. 2: Oxygen transport and utilization
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Défaillance(s)d’organe(s)
Cercles vicieux
ApoptoseAtteinte viscéraleinfectieuse
Complément
Inflammation
Coagulation
Axes neuroendocrines
Immunosuppression
Atteinte microcirculatoire
Atteinte macrocirculatoire
Dysfonction mitochondriale
Atteintes viscérales directes
• TOUS LES ORGANES • Soit par foyer infectieux de départ• Soit par foyer contigu ou greffe hématogène• Soit par lésions existantes et/ou favorisées par :
– le terrain:• Polytraumatisé• Pancréatite aiguë• Hémopathies, cancers…
– La iatrogénie:• ventilation• Chirurgie• Gestes invasifs
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Rivers CMAJ 2005
Atteinte macrocirculatoire / circulatoire globale
Varpula Intens Care Med 2005
Atteinte macrocirculatoire
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Varpula Intens Care Med 2005
…ou son inadéquation
Varpula Intens Care Med 2005
Hémodynamique macrocirculatoire
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Ince Crit Care 2004
Défaillance microcirculatoire
Ince Crit Care 2005
Défaillance microcirculatoire
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De Backer AJRCCM 2002
Défaillance microcirculatoire
perfused
Brealy Lancet 2004
Dysfonction mitochondriale
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Brealy Lancet 2004
Dysfonction mitochondriale
Van den Berghe Lancet 2005
Dysfonction mitochondriale
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…les frontières s’éffacent
• De même qu’il y a un continuum depuis la prédisposition jusqu’au choc septique
• De même que diagnostic,évaluation de la gravité et prise en charge thérapeutique du choc septique s’effectuent en parallèle
• Les frontières entre physiologie des manifestations et étiopathogénie au niveau parfois moléculaire sont floues
Concepts etiopathogéniques
• Bone• Actuelle globale• Concepts « centriques »• Nouveaux concepts• Concept hypothétique• Réalité?
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Holmes Chest 2003
Infection, injury, inflammation….
Annane Lancet 2005
Etiopathogénie: l’infection
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Annane Lancet 2005
Mais pas uniquement NFκB..MAPK, MEK…
Adib-Conquy FEBS Letters 2007
(Une) vision cellule-centrique
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Russell NEJM 2006
Coagulation
FT
FT
FT
Initiation : le Facteur Tissulaire
FT
Cascade “Révisée” de la coagulation
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VIIaFTCa2+
VIIaFTCa2+
VIIaFTCa2+
VIIaFTCa2+
Complexe FT
Xa
IXa VIIIa
Ca2+
XaTenase
Initiation : activation du facteur X
II IIa
prothrombinethrombine
Xa VaCa2+
Prothrombinase
Initiation : propagation ou 1ere formation de thrombine
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Tenase
Amplificateur
Initiateur
Complexe FT Prothrombinase
II
IIa
Effecteur
D’après Fourrier 2002
FT VIIaCa2+
IXa VIIIaCa2+
Xa VaCa2+
XIaXIIa
Déclencheur
Amplification :
CaCa2+2+
PLPL
PL
Ca2+
Complexe FT Prothrombinase
Tenase
FT
LésionInflammation
IIa
Thrombine
Formation du caillot
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fibrinetPA
PLasminogène PLasmine
PDFDD
++++
Fibrinolyse
FTPL
Ca2+
Cmplx Cmplx FTFT I I aseI I ase
TenaseTenase IIaIIaThrombineThrombine
CaillotCaillot
tPA
PLasmine
DD, PDF
Finalité de la coagulation = formation locale puis lyse du caillot
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Complexe FTinactivé
AT
VIII
aPC
V
aPC
Systèmes inhibiteurs : vue d’ensemble
IIaTenase
Prothrombinase
II
FT VIIaCa2+
IXa VIIIaCa2+
Xa VaCa2+
Ca2+
PL
XaTFPI
XaTFPI
XIa
Inhibiteurs de la fibrinolyse : TAFI, PAI-1, �2AP
PAI1
PAI1PAI1
PLasminogène
Pasmine
PDFPDFDDDD
fibrinefibrinetPA
TAFI TAFIa
IIa
PAI1TAFIa
α2AP α2AP
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Fibrinolyse
Equilibre
IIaFT
aPCATaPC
Inhibiteurs
tPA
PasminePAI1
TAFIa
IIaFT
aPCATaPC
FIBRINOLYSE
INHIBITEURS :
tPA
PLasmine
PAI1
TAFIa
Sepsis = déséquilibre(s)
Suractivation
Perte de limitation
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Taylor,Taylor, Crit Crit Care Med 2001 July Supplement;29(7):S78Care Med 2001 July Supplement;29(7):S78--S89 S89
Inflammatory events include responses toInflammatory events include responses to endotoxinendotoxin ((LPSLPS),), vasoactivevasoactive peptides peptides ((C5aC5a,, bradykininbradykinin [[BKBK]), and cytokines (]), and cytokines (TNFTNF), which can lead to an excess of ), which can lead to an excess of thrombin, which can lead to disseminated thrombin, which can lead to disseminated intravascularintravascular coagulationcoagulation
Liens inflammation / coagulation
FT
INFLAMMATION
Boucle d’activation Inflammation / Coagulation
IIa
COAGULATION
PL
Ca2+
Cmplx FT I I ase
Tenase
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Tracey Trends Mol Med 2005
Un sepsis…des sepsii ?
Singer Lancet 2004
défaillance ou mécanisme protecteur ?
This perceived failure of organs might instead be a potentially protective mechanism,because reduced cellular metabolism could increase the chances of survival of cells, and thus organs, in the face of an overwhelming insult.
We propose that, multiple organ failure induced by critical illness is primarily a functional, rather than structural, abnormality. Indeed, it may not be failure as such, but a potentially protective, reactive mechanism.
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Singer Lancet 2004
défaillance ?
No autopsy studies have revealed why patients with sepsis die.
Only occasionally, early refractory shock.
Even with myocardial failure cardiac output is maintained
Although ARDS is frequent it is rarely the cause of death
Renal failure is common, but that alone is not fatal,
Liver dysfunction rarely progresses to hepatic encephalopathy.
Thus, the exact cause of death from sepsis remains elusive.
Many patients die when care is withdrawn or not escalated when families, in consultation with physicians,decide that continued therapy is futile.
Annane Lancet 2005
Concept actuel, vue d’ensemble
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Annane Lancet 2005
Axes neuroendocrines « classiques »
Tracey JCI 2007
Nouvel axecholinergic anti-inflammatory pathway
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Tracey JCI 2007
The “cholinergic anti-inflammatory pathway”
Saeed (and Tracey) J Exp Med 2005
Recrutement cellulaire Inflammatoire
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Mantell Shock 2006
High Mobility Group Box - 1
van Westerpool (Tracey van der Poll) JID 2005
Cholinergic modulation in sepsis?
• Murine peritonitis model (IP E. Coli)– inhibition of the cholinergic anti-inflammatory pathway
(unilateral vagotomy) = enhanced early and late inflammatory response
• Increased local TNF-α, IL-1β, IL-6, and KC• Increased local influx of inflammatory cells • extensive liver damage
– activation of the peripheral component of the pathway (oral administration of nicotine) = attenuated early and late inflammation
• BUT DECREASED BACTERIAL CLEARANCE!• AND INCREASED MORTALITY!
Anti/Pro inflammatory response in sepsis = DELICATE BALANCE
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Wang (Tracey) Nature Med 2004
LPC
Johnson Ann Surg 2007
Mais en réalité
• Patients de réanimation• SIRS isolé vs. sepsis• 7453 genes differentiellement exprimés !
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Donald E. Nicholson
Petit bout de la lorgnette?
Conclusion(s)
La finalité de la physiopathologique du choc septique= developper le(s) traitement(s) et prise en charge :
– Le plus en amont des cascades/boucles et interactions– Les plus efficaces sur la mortalité– Conservant une efficacité même si instituée tardivement– Les plus ciblées et donc ayant le moins d’effets
secondaire
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