DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
Prof. Dr. Lucas Cavalieri Pereira
Prof. Dr. Márcio de Moraes
Prof. Dr. José Ricardo de Albergaria Barbosa
Profa. Dra. Luciana Asprino
Profa. Dra. Gabriela Mayrink
AUTORES
Prof. Dr. Lucas Cavalieri Pereira
Especialista em CTBMF - CFO
Mestre em CTBMF – FOP/UNICAMP
Doutor em CTBMF – FOP/UNICAMP
Pós-doutorando em CTBMF – FOP/UNICAMP
Prof. Dr. Márcio de Moraes
Especialista em CTBMF - CFO
Mestre em CTBMF – FOP/UNICAMP
Doutor em CTBMF – FOP/UNICAMP
Pós-doutorado em CTBMF – Universidade de New Orleans, Carolina do
Norte/EUA
Professor Associado da Área de CTMBF – FOP/UNICAMP
Coordenador do Curso de Pós-graduação em Clínica Odontológica da
FOP/UNICAMP
Prof. Dr. José Ricardo Albergaria Barbosa
Especialista em CTBMF - CFO
Mestre em CTBMF – FOA/UNESP
Doutor em CTBMF – FOA/UNESP
Professor Titular da Área de CTBMF – FOP/UNICAMP
Profa. Dra. Luciana Asprino
Especialista em CTBMF - CFO
Mestre em CTBMF – FOP/UNICAMP
Doutora em CTBMF – FOP/UNICAMP
Pós-doutora em CTBMF – FOP/UNICAMP
Professora Associada da Área de CTBMF – FOP/UNICAMP
Profa. Dra. Gabriela Gonçalves Mayrink
Especialista em CTBMF - CFO
Mestre em CTBMF – FOP/UNICAMP
Doutora em CTBMF – FOP/UNICAMP
SUMÁRIO
1. Diálise e Anticoagulantes
1
2. Coagulação Sanguínea
15
3. Coagulopatias Hereditárias
27
4. Coagulopatias Adquiridas
35
5. Referências
44
DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
1
1 - DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
DIÁLISE
ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS
A expressão insuficiência renal crônica aplica-se a toda condição patológica de
instalação gradual capaz de deteriorar em graus variáveis e capacidade funcional renal.
Grande parte dos casos assume curso progressivo e irreversível, culminado na
sindrome urêmica ou simplesmente uremia. Então todos os órgãso e tecidos ficam
praticamente entregues à própria sorte no tocante à regulação homeostática:
verificam-se severos distúrbios do meio interno, onde fluidas e produtos catabólicos se
acumulam dando lugar ao dramático quando sintomatológico da uremia. A rapidez
com que a diminuição progressiva do número de néfrons ocorre está na dependência
direta da doença de base e no acompanhamento clínico do paciente. Nas formas
avançadas de insuficiência renal crônica virtualmente todos os órgãos e tecidos sofrem
seus efeitos. Ocorre um acúmulo de substâncias tóxicas no meio interno, seja por
excreção deficiente, seja por excesso de produção devido a distúrbios metabólicos.
Entre estes produtos indesejáveis estão: uréia, creatinina, ácido úrico, amônia,
guanidina, fenóis, além de muitos outros. A IRC leva às seguintes complicações:
anasarca, anemia, alterações ósseas, alterações da acuidade mental e ritmo do sono,
alterações da pressão intra-ocular, alterações cardíacas e hipertensão.
FORMAS DE TRATAMENTO
a) Diálise Peritoneal
Este procedimento substitui o trabalho dos rins, remove o excesso de água,
resíduos e substâncias químicas do corpo. Usa o revestimento do abdome (membrana
DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
2
peritoneal) para filtrar o sangue. Uma solução purificadora chamada dialisato flui por
um tubo especial em seu abdômen. Líquido, resíduos e substâncias químicas passam
de minúsculos vasos de sangue da membrana peritoneal para o dialisato. Depois de
várias horas, o dialisato é escoado de seu abdômen e leva os resíduos do sangue. A
seguir novamente se enche o abdômen de dialisato fresco e o processo de limpeza
recomeça para tal procedimento se coloca um catéter permanente em seu abdome
para transportar o dialisato para a cavidade peritoneal e vice-versa. Há três tipos de
diálise peritoneal:
1- C.A.P.D. - é a diálise peritoneal ambulatorial continuada. É a mais comum , não
precisa de máquina e o sangue é limpo continuadamente. O dialisato passa de uma
bolsa de plástico pelo catéter para o abdômen. O dialisato fica no abdômen com o
catéter lacrado. Depois de várias horas o portador escoa a solução de reserva à bolsa e
reenche o abdômen com solução fresca.
2 - C.C.P.D. - Diálise peritoneal cíclica contínua. É como a C.A.P.D., difere por necessitar
de uma máquina que se conecta ao catéter e automaticamente enche e drena o
dialisato do abdômen. Pode ser feita à noite, quando o paciente dorme.
3 - D.P.I. - Diálise peritoneal intermitente, usa o mesmo tipo de máquina da C.C.P.D.
para infundir e escoar o dialisato. Pode ser feita em casa, mas é normalmente feita no
hospital, levam muito mais tempo que a C.C.P.D.
b) Hemodiálise
A hemodiálise substitui parcialmente os rins. A hemodiálise usa um dialisador,
ou filtro especial, para limpar sangue. O dialisador é conectado a uma máquina.
Durante o tratamento, o sangue flui por tubos para o dialisador. O dialisador filtra os
resíduos e o excesso de líquido. Então o sangue recentemente limpo flui através de
outro tudo de volta para o corpo.
Os princípios básicos de funcionamento do hemodialisador são muito simples: uma
membrana de celofane , com poros minúsculos é interposta entre o sangue e um
DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
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líquido (ou fluido) de limpeza ou líquido de diálise. O sangue tem uma concentração
muito alta de moléculas de produtos inúteis do sangue, que não existem no fluído de
diálise. Esse fluído aquecido a 38º C é composto em geral por 100 litros de uma
mistura de água e vários tipos de compostos (bicarbonato de sódio, cloreto de
potássio e sódio, magnésio, cálcio e glicose).
Na diálise as moléculas de resíduos metabólicos do sangue tendem naturalmente a
atravessar a membrana do dialisador em direção ao líquido de limpeza, uma solução
menor concentrada. A passagem das moléculas sanguíneas para o fluído dialisador
continua até que a concentração dos dois líquidos se iguale totalmente. O tamanho do
orifício da membrana impede que moléculas grandes como são os glóbulos e proteínas
do sangue passem para o líquido dialisador e se percam.
Há dois modos de se ligar o paciente ao hemodialisador. No primeiro, mais
usado em pessoas que vão precisar de poucas sessões de diálise, insere-se um tubo de
plástico muito delgado numa artéria e outro numa veia do doente, que fica assim
conectado à máquina.
Para um arranjo mais permanente usa-se um procedimento chamado fístula.
Nele une-se cirurgicamente uma veia e uma artéria superficiais. Depois de umas seis
semanas, a conexão fica com as paredes bem espessas e pode então ser perfurada
continuamente com agulhas ligadas à máquina por tubos próprios.
Com o objetivo de evitar a coagulação do sangue no interior da máquina ou nas
conexões, injeta-se na tubulação um anticoagulante chamado heparina.
É importante que não haja formação de bolhas no sangue, pois sua presença na
circulação do paciente poderia causar obstrução dos delgados vasos sanguíneos
pulmonares. Para evitar esse problema há um "detector de bolhas" no
hemodialisador.
Finalmente, é necessário utilizar uma bomba para forçar o sangue através da
membrana do hemodialisador, pois se o sangue chegar frio ao paciente seu corpo
entraria rapidamente em hipotermia.
A freqüência com que um paciente precisa ser submetido à diálise depende da
gravidade de sua doença renal e das condições de ligação arteriovenosa com a
DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
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máquina. Mas a maioria dos pacientes renais crônicos precisam de duas a três sessões
semanais de hemodiálise, cada uma com duração de duas a quatro horas.
Todos os pacientes com insuficiência crônica dos rins acabam ficando
anêmicos, mas esse é um problema que a hemodiálise não resolve. Uma das causas
dessa anemia é a deficiência de uma substâncias fabricada nos rins e que estimula a
formação de hemácias na medula óssea. Esse tipo de anemia costuma ser tratada por
transfusões de sangue feitas a intervalos regulares de tempo. Um dos riscos
enfrentados pelas pessoas que fazem hemodiálise é o de contraírem doenças
transmitidas através do sangue devido à má esterilização do hemodialisador.
c) Transplante
É o procedimento que coloca um rim saudável no portador de I.R.C. para que
ele faça o trabalho do rim doente.
DOENÇA RENAL PRIMÁRIA
DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
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HISTÓRICO
Atribui-se ao químico escocês Thomas Graham (1805-1869) a criação do termo
diálise, que utilizou para descrever o fenômeno por ele observado em 1854 no qual,
utilizando uma membrana semipermeável constituída de material vegetal,
demonstrou a separação de substâncias colóides e cristalóides. Mais de 50 anos se
passaram, até que, em 1913, John J. Abel e col. descreveram suas experiências com um
método em que o sangue retirado de um cachorro era submetido a uma sessão de
diálise extracorpórea e, no final do procedimento, retornava à sua circulação, sem
qualquer prejuízo ao animal. Utilizando um aparelho constituído por oito tubos de
material similar ao empregado na fabricação de salsichas, no interior dos quais
circulava o sangue anticoagulado com hirudina (extraída de sanguessugas), banhados
por uma solução de troca dentro de um cilindro de vidro, os autores comprovaram a
eficácia do método na remoção de solutos. Logo perceberam a necessidade de
aparelhos com maior superfície de troca, que pudessem ser viáveis para tratar seres
humanos. No entanto, com a eclosão da Primeira Guerra Mundial, suas pesquisas
foram interrompidas.
Georg Haas de Gieszen, Alemanha, envolvido no desenvolvimento de novas
membranas e com experiências de diálise em cães, realizou em 1924 o que se
considera a primeira sessão de hemodiálise em seres humanos. Vendo-se impotente
diante de um paciente com uremia terminal, submeteu-o a uma sessão de diálise, que
teve a duração de 15 minutos. Embora sem um resultado prático, a diálise transcorreu
sem qualquer anormalidade e demonstrou, pela primeira vez, ser possível a
purificação do sangue de um ser humano. Nos anos seguintes, duas inovações viriam a
contribuir significativamente para o futuro sucesso da hemodiálise: a descoberta da
heparina e o início da fabricação em escala industrial do celofane, utilizado na
confecção das membranas.
O Dr. Willem Kolff já havia enfrentado uma grande frustração em 1930 quando,
ainda um jovem médico iniciando seus trabalhos no Hospital de Groningen, Holanda,
assistiu um paciente de 22 anos, urêmico, falecer, sem qualquer perspectiva de
tratamento. Desde então passou a se dedicar firmemente à idéia de descobrir uma
DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
6
maneira de substituir a função renal e assim prolongar a vida desses pacientes. Só mais
tarde, pôde Kolff desenvolver seu dialisador, um marco na história da hemodiálise.
Este dialisador utilizava cilindros de celofane, em cujo interior circulava o sangue,
enrolados de forma helicoidal em torno de um tambor rotatório, que ficava
mergulhado até metade de sua altura em um tanque banhado pela solução de troca,
de cerca de 100 litros, que era renovada sempre que saturava. Em fevereiro de 1943,
vendo-se diante de um paciente em franca uremia, Kolff finalmente colocou em
prática seu invento, embora sem ter visto um benefício claro naquela ocasião. Um mês
após, voltaria a utilizar seu dialisador, desta vez em uma mulher de 29 anos com
insuficiência renal crônica por nefrosclerose maligna. Após várias sessões e tendo
esgotado todos os acessos vasculares, a paciente veio a falecer no 26.º dia de
tratamento devido à falta de acesso vascular. Posteriormente, o Dr. Kolff, juntamente
com uma equipe de engenheiros do hospital Peter Bent Brigham, Boston, EUA,
construíram uma nova versão desse rim artificial, que passou a ser conhecida como
modelo Kolff-Brigham, utilizada pela primeira vez nos EUA em 1948.
O primeiro rim artificial do modelo Kolff-Brigham a desembarcar no Brasil foi
utilizado no Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, em 1955. No entanto, a primeira
sessão de hemodiálise no Brasil foi realizada em maio de 1949 pelo Dr. Tito Ribeiro de
Almeida (1913-1998), em São Paulo. Após tomar conhecimento da técnica utilizada
pelo Dr. Murray, no Canadá, que também desenvolvera um rim artificial, o Dr. Tito
desenvolveu um modelo semelhante, no qual o cilindro contendo os tubos de celofane
era estacionário e colocado em posição vertical, enquanto a solução de troca era
agitada (ao contrário do modelo de Kolff).
O desenvolvimento de técnicas para a confecção de acessos vasculares
permanentes teve um papel determinante para que fosse iniciada uma nova era no
tratamento dos pacientes com insuficiência renal crônica. Até então, somente os
pacientes com chances de recuperação da função renal eram submetidos à diálise,
através de sucessivas dissecções arteriais. Em 1960, em Seattle, o Dr. Belding Scribner,
juntamente com Dillard e Quinton, criaram o shunt arteriovenoso externo, uma
prótese com peças de silastic e teflon, que passou a permitir o acesso à circulação de
forma mais prolongada. Utilizando tal dispositivo, um maquinista de 39 anos viria a se
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7
tornar o primeiro paciente com uremia terminal a ser submetido à hemodiálise
crônica. A confecção de uma fístula ar teriovenosa, através da anastomose de uma
veia cefálica à artéria radial por Cimino e Brescia, em 1966, veio estabelecer
definitivamente a hemodiálise como terapia de substituição da função renal na
insuficiência renal crônica terminal.
Nesta época, entretanto, ainda eram escassos os recursos financeiros e o
número disponível de equipamentos não atendia perfeitamente à demanda, ficando o
acesso a esta terapia restrito às pessoas julgadas mais relevantes para a sociedade.
Um acontecimento marcante para a universalização do acesso à hemodiálise,
inicialmente nos EUA, mas que posteriormente teve grande repercussão também em
vários outros países, foi a aprovação pelo Congresso Americano, em 1973, de uma lei
que permitiu o livre acesso de todo cidadão americano ao tratamento dialítico. Desde
então, o número de centros de diálise e de pacientes em tratamento cresceu de forma
vertiginosa em todo o mundo. Por exemplo, nos EUA, a incidência de pacientes em
terapia renal substitutiva quadruplicou ao longo das duas últimas décadas.
Hoje esta incidência gira em torno de 300 casos por milhão com uma
prevalência de 340 mil pacientes, taxa de crescimento de 5 a 10% ao ano e uma
prevalência projetada de 520 mil pacientes em 2010.
No Brasil, atualmente existem mais de 500 centros de diálise, distribuídos em
todas as unidades da federação, atendendo uma população estimada em cerca de 50
mil pacientes.
DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
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Primeiro rim artificial desenvolvido por Dr. Kolff, na Holanda.
“Kidney boys” – residentes do Dr. Kolff (esquerda).
DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
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RIM ARTIFICIAL – PROCESSO DE DIFUSÃO
O rim artifical não pode substituir todas as funções renais, porém, o processo
de depuração é realizado por meio de um sistema extravascular.
Esquema do funcionamento do rim artificial (máquina de hemodiálise)
O dialisador é composto por membranas finas (inicialmente eram de celofane)
dispostas paralelamente por onde passam o sangue e a troca de substâncias ocorrem
pelo fato de o outro lado das membranas existir o líquido dialisador. As membranas
não permitem a passagem de moléculas de alto peso molecular, de forma que
nenhuma proteína é filtrada do sangue. Cabe salientar que é necessária uma pressão
hidrostática para facilitar a filtração do sangue, visto que se o sangue sofrer estase na
máquina de diálise ele pde coagular. Assim, ou a própria pressão arterial do paciente é
suficiente ou se faz necessária uma bomba de sangue para aumentar a pressão
hidrostática.
DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
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MOVIMENTO DE SOLUTO ATRAVÉS DA MEMBRANA
Ocorre principalmente por quatro fatores:
1) Gradiente de concentração de soluto entre as duas soluções (sangue e o líquido
de diálise)
2) Permeabilidade da membrana aos solutos (permite passagens de substâncias
de 500 a 50.000)
3) Área de superfície de membrana (quanto maior a área de contato, maior o
processo de filtração)
4) Tempo em que o sangue e o líquido dialítico permanecem em contato com a
membrana.
LÍQUIDO DE DIÁLISE
Constituinte Plasma
Normal
Líquido
de
Diálise
Plasma
Urêmico
Na+ 142 133 142
K+ 5 1 7
Ca++ 3 3 2
Cl- 107 105 107
Glicose 100 125 100
Uréia 26 0 200
Creatinina 1 0 6
DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
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CONDIÇÕES BÁSICAS PARA HEMODIÁLISE
- Acesso vascular: veias jugular interna, subclávia ou femoral
- Força Motriz: Acesso arteriovenoso, venovenoso
- Dialisador: Membranas de celulose ou sintéticas (polissulfona, polimetilmetacrilato)
- ANTICOAGULAÇÃO
ANTICOAGULAÇÃO
O sistema de hemodiálise é usualmente lavado com soro fisiológico
heparinizado (5.000 UI heparina/1 litro SF 0,9%), sendo a infusão contínua ou em bolo.
RISCOS
Os principais riscos da anticoagulação são: formação de hematomas subdurais,
acidentes vasculares cerebrais, infecções da fístula, embolia séptica e endocardite.
REGULAÇÃO DA COAGULAÇÃO
A coagulação possui inibidores naturais, visto que existem mecanismos
antitrombóticos, de forma que a coagulação permaneça limitada à área lesada.
Quando ocorre uma lesão, há a formação de uma ferida e liberação de
trombina. Simultaneamente é liberada uma substância chamada trombomodulina,
sendo ativado um sistema protéico (proteína C e proteína S). Esses sistemas ativam
uma enzima Serina Protease, que por sua vez, clivam os fatores da coagulação V e VIII.
Com esses fatores clivados há diminuição da coagulação, prevenindo a coagulação
intra-vascular. Uma substância chamada antitrombina III atua potencializando a
clivagem dos fatores e VIII.
DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
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A heparina atua potencializando o efeito da antitrombina III em até 1000 vezes,
resultando em seu efeito anticoagulante.
Esquema do sistema de anticoagulação natural.
ANTI-COAGULANTES
Exitem dois grupos principais de fármacos anticoagulantes: de ação direta e de
ação indireta.
Ação Direta
Representado pelo grupo da heparina. Existem as heparinas não-fracionadas
(ex: Liquemine) e as de baixo peso molecular (ex: Clexane). Essa última apresenta
melhor perfil para utilização clínica, efeitos previsíveis, menores riscos de
sobredosagem, controle mais fácil da anticoagulação.
A heparina é um mucopolissacarídeo preparado a partir de mucosa intestina
suína ou pulmão bovino. É produzida endogenamente pelos mastócitos. O mecanismo
de ação é a potencialização da antitrombina III, acelerando a atividade em cerca de
1000 vezes.
DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
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Os antídotos são o Sulfato de Protamina (principal, sendo antagonista
específico da heparina), o Azul de Toluidina e Brometo de Hexadimetrina.
Ação Indireta
Representados pelos Cumarínicos e as Indandionas. Essas, pela maior
toxicidade apresentada estão em desuso, sendo principalmente empregadas em
raticidas.
Os principais cumarínicos são: Varfarina (ex: Marevan, Coumadin) e o
Dicumarol. A Varfarina efeito dentro de 24 horas, efeito máximo 72 a 96 horas,
duração 4 a 5 dias, meia vida 2,5 dias.
O mecanismo de ação desses fármacos é a inibição competitiva da vitamina K,
que é essencial na síntese dos fatores II, VII, IX e X. A reversão do efeito dessas drogas
é conseguida por meio da administração de vitamina K.
USOS TERAPÊUTICOS DOS ANTICOAGULANTES
São usados em casos de infarto do miocárdio, trombose vascular, embolia
pulmonar, válvulas cardíacas e diálise renal.
INIBIDORES PLAQUETÁRIOS
A droga clássica é a aspirina. É empregada uma dose mínima de 81,25 mg/dia
para diminuição do risco de infarto.
A aspirina promove acetilação da COX, inibindo a síntese da fator inflamatório
Tromboxano A2, causando dessa forma diminuição da agregação plaquetária.
DIÁLISE E ANTICOAGULANTES
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IMPLICAÇÕES NA ODONTOLOGIA
Pacientes anticoagulados apresentam maior tendência ao sangramento
excessivo e risco de interações farmacológicas. O INR (International Normalized Ratio)
é o valor avaliado nesses pacientes. O INR avalia o tempo de protrombina.
Os cumarínicos elevam o INR para cerca de 2,5 a 3,0. Sabe-se que, atualmente,
usa-se substituir gradualmente a heparina por um agente cumarínico, de forma a se
ter mais previsibilidade em relação ao sangramento.
COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
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2 - COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
INTRODUÇÃO
O sangue coagula quando é retirado de um paciente, extravasa dos vasos
sanguíneos por alguma lesão e, assim chega ao tecido conjuntivo, e ali fica parado.
Com um processo bastante complexo, a coagulação sanguínea pode acontecer
por via intrínseca, que ocorre no interior dos vasos sanguíneos, ou por via extrínseca,
quando o sangue extravasa dos vasos para os tecidos conjuntivos.
O processo por via intrínseca inicia-se quando o sangue entra em contato com
regiões da parede do vaso com alguma lesão. Suas reações ativam o fator X que, na
presença dos fosfolípides liberados pelas plaquetas e de cálcio, catalisa a
transformação de protombina em trombina, que catalisará a conversão do fibriogênio
em fibrina.
Por via extrínseca a tromboplastina é lançada pelos tecidos lesados e, junto
com o fator VII e o cálcio, ativa o fator X que, catalisando a transformação da
protombina em trombina. A última etapa do processo é idêntica ao que ocorre por via
intrínseca.
A fibrina é formada por uma rede de delgados filamentos protéicos e que
envolve os elementos figurados do sangue, contraindo-os, constituindo o coágulo, e o
líquido envolvente é o soro.
Na hemofilia, uma doença hereditária, a coagulação não ocorre por causa da
deficiência na formação de uma proteína plasmática, o fator VIII, pelo organismo.
Já em indivíduos que apresentam deficiências circulatórias ocasionadas por coágulos
existentes na circulação, são ministradas substâncias anticoagulantes como heparina e
dicumarol. Em laboratórios, para exames de sangue, a coagulação é inibida por meio
de soluções de citrato e oxalato.
COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
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HEMOSTASIA
Prevenção da perda sanguínea
Mecanismo:
1. Constrição vascular;
2. Formação do tampão das plaquetas;
3. Formação de coágulo sanguíneo, como resultado da coagulação do sangue;
4. Eventual crescimento de tecido fibroso no coágulo, para o fechamento
permanente no orifício do vaso.
MECANISMO DA COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
Teoria Básica:
- Promotoras – chamadas pró-coagulantes
- Inibidoras – chamadas anticoagulantes
Condição normal na corrente sanguínea - Predominância de anticoagulantes
Rompimento do vaso - Pro-coagulantes da área da lesão tecidual são "ativados", com
consequente desenvolvimento do coágulo.
MECANISMO GERAL
Coagulação ocorre em 3 etapas essenciais:
1. Ruptura do vaso ou problemas relacionados ao sangue - Aparecimento de fatores
coagulantes
2. Ativador da protrombina
Catálise da protrombina em trombina
COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
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3. Trombina converte fibrinogênio em fibrina
• Plaquetas
• Células sanguíneas e plasma
Conversão de Protrombina em Trombina
1. Ruptura de um vaso sanguíneo ou da liberação de susbstâncias especiais no sangue=
Formação do ativador de protrombina
2. Ativador de protrombina( Ca ++ iônico)= Conversão da protrombina em trombina
3. Trombina polimeriza moléculas de fibrinogênio em fibrina (10 a 15 segs)
Importante papel das plaquetas na conversão da protrombina em trombina =
Receptores de protrombina nas plaquetas já ligadas ao tecido lesado
Protrombina
• Proteína plasmática (alfa 2-globulina);
• Concentração normal no plasma= 15mg/dl
• Proteína instável ( se divide em compostos menores, por ex.: trombina)
• É continuamente formada no fígado
• Vitamina K= Requerida pelo fígado para a formação normal de protrombina
• Doença hépática e falta de vitamina K= Aumento da tendência a sangramento
COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
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Conversão de Fibronegênio em Fibrina- Formação do Coágulo
Fibrinogênio
- Proteína de alto peso molecular que ocorre no plasma e é produzidano fígado.
- Um dos fatores essenciais do processo de coagulação.
Ação da trombina sobre o fibrinogênio para formar fibrina
• A trombina remove quatro peptídeos de baixo peso molecular de cada molécula de
fibrinogênio, formando uma molécula de monômero de fibrina.
• Moléculas de monômeros de fibrina polimerizam-se em longas fibras de fibrina que
constituem o retículo do coágulo sanguíneo.
• No estágio inicial, o coágulo resultante é fraco e pode se romper com facilidade.
Monômeros de fibrina são unidos por ligação fraca de hidrogênio não-covalente, sem
ligações cruzadas entre si.
• Depois se fortalece. A trombina ativa o fator estabilizador de fibrina que atua como
enzima para criar ligações covalentes entre monômeros de fibrina e ligações cruzadas
entre as fibras adjacentes de fibrina.
Coágulo sanguíneo
• Composto por uma rede de fibras de fibrinas.
• Se adere a qualquer abertura vascular, impedindo a continuação da perda de sangue.
Retração do coágulo - Soro
• Após a formação, o coágulo se contrai e expele o soro(não pode coagular)
• As plaquetas ativam a trombostenina da actina e da miosina plaquetárias(proteínas
contráteis) que causam forte contração das espículas plaquetárias presas à fibrina, o
que auxilia na diminuição do volume da malha de fibrina
• A contração é ativada e acelerada pela trombina e pelos íons de cálcio liberados dos
reservatórios de cálcio das plaquetas
• Com a retração do coágulo, as bordas da abertura do vaso sanguíneo são
tracionadas.
COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
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CÍRCULO VICIOSO DE FORMAÇÃO DO COÁGULO
A ação proteolítica da trombina permite que ela atue sobre vários fatores de
coagulação além do fibrinogênio.
Assim que uma quantidade crítica de trombina é formada, um círculo vicioso
(feedback positivo) se desenvolve, causando coagulação sanguínea ainda maior e
maior formação de trombina; consequentemente, o coágulo sanguíneo continua a
crescer até que o vazamento do sangue seja interrompido.
COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
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DESENCADEAMENTO DA COAGULAÇÃO: FORMAÇÃO DO ATIVADOR DA
PROTROMBINA
Esses mecanismos são desencadeados por :
1. Trauma à parede vascular e tecidos adjacentes;
2. Trauma ao sangue;
3. Contato do sangue com as células endoteliais lesionadas ou com colágeno e outros
elementos teciduais fora dos vasos sanguíneos.
Cada um desses casos podem levar à formação do ativador da protrombina.
Ativador da Protrombina:
Converte a protrombina em trombina
Provoca todas as etapas subsequentes da coagulação
Formado por duas vias que interagem entre si
• Via extrínseca- Trauma à parede celular
• Via intríseca- No próprio sangue
Nas duas vias, uma série de proteínas plasmáticas chamadas de fatores de
coagulação sanguínea tem papel primordial. Esses fatores, em sua maioria, são formas
inativas de enzimas proteolíticas, que quando ativadas suas ações enzimáticas causam
sucessivas reações em cascata, do processo de coagulação.
VIA EXTRÍNSECA PARA O DESENCADEAMENTO DA COAGULAÇÃO
1- Liberação do fator tecidual - composto de fosfolipídios das membranas dos tecidos
mais um complexo liproteico, que atua principalmente com enzimas proteolíticas;
2- Ativação do fator X - O papel do fator VII e do fator tecidual
Complexo lipoproteico do fator tecidual + fator VII+ íon cálcio . Ativação do fator X
3- Efeito do fator X ativado para formar o ativador da protrombina
COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
21
Fator Xa + fosfolipídios teciduais + fator V. Complexo ativador da protrombina
Complexo ativador da protrombina na presença de íon cálcio cliva a protrombina para
formar trombina.
De ínicio o fator V, no processo ativador das protrombinas, está inativado, mas
quando a trombina começa a se formar sua ação proteolítica ativa o fator V, que por
sua vez passa a ser um potente acelerador adicional da ativação da protrombina.
VIA INTRÍNSECA PARA O DESENCADEAMENTO DA COAGULAÇÃO
Segundo mecanismo
Desencadeamento da formação do ativador de protrombina - Trauma ao próprio
sangue ou a exposição do sangue ao colágeno da parede vascular traumatizada
1. trauma sanguíneo causa:
Ativação do fator XII
Fatores de coagulação do sangue
Liberação de fosfolipídios das plaquetas
Fator XII alterado - Enzima proteolítica chamada "fator XII ativado"
Lesão das plaquetas pelo trauma sanguíneo - Liberação dos fosfolipídios plaquetários
COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
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que contém a lipoproteína chamada fator plaquetário III
2. A ativação do fator XI é realizada pelo fator XII. Essa reação necessita de cininogênio
de alto peso molecular-APM e é acelerada pela pré-calicreína
3. O fator IX é ativado enzimaticamente pelo fator XI
4. Fator IX+fator VII ativado+ fosfolipídios plaquetários+ fator 3 das plaquetas
traumatizadas - Ativação do fator X
Fator VII ausente - Hemofilia
Plaquetas ausentes – Trombocitopenia
5. Mesma etapa final da via extrínseca
Fator X ativado+ fator V+ plaquetas+fosfolipídios teciduais-> Formação do complexo
ativador da protrombina
FUNÇÃO DOS ÍONS CÁLCIO NAS VIAS INTRÍNSECA E EXTRÍNSECA
Íons cálcio - Promoção ou aceleração de todas as reações da coagulação
sanguínea(exceto as 2 primeiras da via intrínseca).
Evitar a coagulação - Redução dos níveis de íon cálcio até valores abaixo do limiar de
coagulação
• Via extrínseca - 15s para trauma tecidual grave
• Via intrínseca - Mais lenta, de 1 a 6 min para causar a coagulação
COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
23
PREVENÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA VASCULAR NORMAL-
ANTICOAGULANTES INTRAVASCULARES
Fatores da superfície endotelial
Prevenção da coagulação no sistema vascular normal
1. Maciez (smoothness) da superfície das células endoteliais-> Impede a ativação por
contato do sistema intrínseco da coagulação
2. Camada de glicocálice do epitélio-> Repele os fatores da coagulação e as plaquetas
3. Proteína ligada à membrana endotelial, trombomodulina, que liga a trombina
Lentifica o processo de coagulação
O complexo trombomodulina-trombina - Ativação da proteína C ( anticoagulante) -
Inativação dos fatores V e VIII ativados
Ação antitrombina da fibrina e da antitrombina III
Anti-coagulantes que removem as trombins no organismo:
1. As fibras de fibrina
2. Uma alfa globulina (anti-trombinaIII ou cofator anti-trombina-herina
Processo de formação do coágulo - 85 a 90 % da trombina adsorvida nas fibras de
fibrina - Impede a disseminação da trombina para o restante do sangue(previne o
crescimento do coágulo)
Restante da trombina - Combinação com a anti-trombina III
Heparina
-Potente coagulante, encontrado em baixas doses no organismo
-Agente farmacológico, usado em altas concenrações(prevenção da coagulação
sanguínea intravascular).
COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
24
-É um polissacarídeo conjugado com carga negativa
Por si própria tem pouca ação anti-coagulante, porém:
• Heparina+ antitrombinaIII-> potencializa a ação da alfa globulina
Complexo heparina-antitrombinaII remove diversos fatores de coagulação
Grande quantidade de heparina é formada pelos mastócitos basofílicos
Mastócitos abundantes nos tecidos que circulam os capilares dos pulmões e do fígado-
> Impede o crescimento acentuado dos coágulos trazido do sngue venoso
Lise dos coágulos sanguíneos- plasmina
-Plasminogêio(ou pró-fibrinolisina) -> ativada em plasmina
A plasmina digere:
• Fibras de fibrina
• Fibrinogênio, o fator V, o fator VIII, a protrombina e o fator XII
Pode causar a lise do coágulo pela destruição de muitos fatores de coagulação
Ativação do plasminogênio para formar a plasmina: lise dos coágulos
-Plasminogênio fica retido no coágulo(inativo)
-Os tecidos lesados e o endotélio liberam um poderoso ativador-> Ativador do
plasminogênio tecidual( AP-t)
-Plasmina - Remove os restos inúteis do coágulo sanguíneo.
CONDIÇÕES QUE CAUSAM SANGRAMENTO EXCESSIVO NOS SERES
HUMANOS
-O sangramento excessivo pode resltar da deficiência de qualquer um dos fatores de
coagulção do sangue
-Diminuição dos níveis de protrombinas, fator VII, fator IX, fator X, causada pela
deficiência de vitamina K
-Doenças do fígado como hepatite , cirrose, atrofia amarela aguda podem algumas
vezes deprimir o sistema de coagulação de forma tão intensa que o paciente
desenvolve forte tendência ao sangramento
COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
25
-Outra causa de diminuição de formação dos fatores de coagulação pelo fígado é a
deficiência de vitamina K
• Vitamina K é necessária para a produção hepática de prototrombina, fator VII, fator
IX e proteína C
DISTURBIOS DE COAGULAÇÃO
Hemofilia
-Doença hemorrágica que ocorre quase exclussivamente em homens
COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
26
-Causada por anormalidade ou deficiência no fator VIII(hemofilia A ou clássica)
-Um em cada 10 mil homens afetados nos EUA
-Em 15% dos pacientes a tendência ao sangramento é causado por deficiência do fator
IX
-Fator VIII e o fator IX geneticamente ligados ao cromossomo feminino
-O traço hemorrágico pode ter vários graus de gravidade
-Fator VII – dois componentes ativos – um grande e um menor. O componente menor
é o mais importante na via intríseca para a coagulação, a defuciência dessa parte do
fator VII é a causa da hemofilia clássica
Trombocitopenia
-Concentração muito baixa de plaquetas no sangue circulante
-Pessoas com trombocitopenia apresentam tendências hemorrágicas, como os
hemofílico
-O sangramento ocorre em geral em muitas vênulas diminutas ou em capilares
Várias pequenas hemorragias puntiformes em todos os tecidos do corpo
Pele apresenta várias manchas arrocheadas
-Ordinariamente, o sangue não vai ocorrer antes que a concentração de plaquetas caia
abaixo de 50.000/µl(de 150.000 a 300.00/µl normal e abaixo de 10.000 é fatal)
-A maior parte das pessoas com trombocitopenia tem a causa desconhecida.
-Por motivos desconhecidos, anticorpos reagem destruindo as plaquetas
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
27
3 - COAGULOPATIAS
INTRODUÇÃO
Os distúrbios da coagulação podem ser hereditários ou adquiridos. Os
hereditários são aqueles que possuem um componente genético associados, enquanto
os adquiridos estão associados com uso de drogas anticoagulantes ou distúrbios
hepáticos, que prejudicam a coagulação sanguínea.
Nesse capítulo daremos ênfase aos distúrbios hereditários, sendo os principais
as hemofilias A, B e C e a Doença de von Willebrand.
HEMOFILIA
Dentre as hemofilias, a A e B são as mais freqüentes, e estão associadas ao
cromossomo X. Dessa forma, são muito mais comuns em homens do que em
mulheres. A proporção da população afetada com hemofilia é de 1 : 5000 nascimentos,
sendo 85-90% dos casos portadores de hemofilia A e 10-15% portadores de hemofilia
B.
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
28
Elas podem ser classificadas em severas, moderadas ou leve, dependendo da
quantidade de fator de coagulação residual existente. Dessa forma, na severa há
menos de 1 % de fator, na moderada há 1 a 5% de fator residual e na leve há 5 a 35%
de fator de coagulação presente. A severidade da doença está associada a essa
classificação.
SEVERA
< 1%
Sangramento espontâneo de
músculos e articulações;
excessivo durante trauma ou
cirurgia
MODERADA
1% a 5%
Sangramento de articulações
e músculos ao menor trauma;
excessivo durante cirurgia
LEVE 5% a 35% Sem sangramento
espontâneo. Sangramento
tardio após cirurgia de
trauma ou exodontias
TABELA 1- Classificação da Hemofilia e principais características clínicas de acordo com a
severidade da doença.
HEMOFILIA A
É causada pela deficiência do Fator VIII da coagulação. Dessa forma, está
associada a uma deficiência na via intrínseca da cascata da coagulação.
Seu diagnóstico é clínico e laboratorial. A maioria dos pacientes relata diversos
episódios de sangramento ao longo da vida, muitos deles espontâneos. É comum a
presença de equimoses no corpo do paciente hemofílico.
O hemograma pode ser utilizado para a confirmação do diagnóstico. No
portador de Hemofilia A, poderemos observar um Tempo de Tromboplastina Parcial
(TTP) prolongado, enquanto que o Tempo de Sangramento (TS) e o Tempo de
Protrombina (TP) permanecem inalterados. Além disso, verifica-se a deficiência do
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
29
Fator VIII de coagulação. É importante o diagnóstico diferencial com a Doença de Von
Willebrand.
Tratamento: consiste, inicialmente, na profilaxia e controle do sangramento. Isso pode
ser feito com a administração de fatores de coagulação previamente a procedimentos
cirúrgicos, administração de agentes antifibrinolíticos, uso de desmospressina e
terapia com genes, com a administração do Fator VIIa. Também podem ser aplicadas
medidas locais, como suturas oclusivas e aplicação de gelfoam e/ou cola de fibrina em
procedimentos como exodontias.
HEMOFILIA B
Também conhecida como Doença de Christmas, é causada pela deficiência do
Fator IX da coagulação.
Seus sinais clínicos são os mesmos da Hemofilia A, sendo estas indistinguíveis
clinicamente. Assim, os exames laboratoriais são de suma importância para o
diagnóstico diferencial das hemofilias. Assim como na Hemofilia A, o TTP apresenta-se
prolongado, enquanto o TS e o TP permanecem inalterados. Entretanto, há uma
deficiência do Fator IX da coagulação.
Tratamento: Semelhante ao da Hemofilia A, também é baseado na profilaxia e
controle do sangramento. É importante a reposição do Fator IX da coagulação. O uso
da desmospressina não é indicado no tratamento da Hemofilia B.
HEMOFILIA C
Também conhecida como Síndrome de Rosenthal, é a menos freqüente das
hemofilias. É uma doença de herança autossômica dominante e, portanto,
independente do cromossomo X. Assim, acomete homens e mulheres em proporções
similares.
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
30
Como característica clínica, destaca-se que este tipo de hemofilia é geralmente
leve, e não gera sangramento espontâneo das articulações, como ocorre na Hemofilia
A e B. O achado mais comum é a presença de sangramento tardio no pós-operatório.
DOENÇA DE VON WILLEBRAND
É a desordem hereditária mais comum. Está associada ao déficit do Fator de
Von Willebrand.
As principais funções do Fator de Von Willebrand são a mediação da adesão
plaquetária e a estabilização do Fator VIII na corrente sanguínea. Assim, um déficit do
Fator de Von Willebrand também levará a um déficit do Fator VIII. Por isso, é
importante um diagnóstico diferencial entre a Doença de von Willebrand e a Hemofilia
A, já que ambas coagulopatias possuem em comum a deficiência do Fator VIII.
A DvW pode ser dividida em:
- Tipo 1 ou quantitativa: a concentração do fator de vW é abaixo do normal, o TS e o
TTP estão prolongados e, conseqüentemente, a concentração de Fator VIII também é
baixa.
- Tipo 2 ou qualitativa: a concentração do fator de vW não é abaixo do normal, porém
ele é incapaz de estabilizar o Fator VIII e agregar plaquetas. Assim, o TS e o TTP são
prolongados e a concentração de Fator VIII é baixa.
Tratamento: O tratamento consiste na administração de desmopressina e de
concentrado de plasma. Isso é realizado previamente a procedimentos que haja
expectativa de sangramento.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Os exames laboratoriais são de grande importância para o diagnóstico
diferencial das coagulopatias hereditárias, visto que os sinais clínicos de todas elas são
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
31
bem semelhantes. Apenas com o diagnóstico correto é possível estabelecer condutas
pré e pós-operatórias que minimizarão os riscos de sangramento excessivo, permitindo
a realização de procedimentos cirúrgicos de maneira segura.
O quadro abaixo resume as alterações de cada uma dessas coagulopatias que
podem ser observadas no coagulograma.
TESTE VALOR
NORMAL
AUMENTADO
EM
NORMAL EM REDUZIDO EM
TS 1-6 min von
Willenbrand
Hemofilia A e B
TTP 25-35 seg Hemofilia A e B
TP/INR 11-15 seg Hemofilia A e B
FATOR VIII 60-150% Hemofilia A,
von Willebrand
FATOR IX 60-100% Hemofilia B
TRATAMENTO DAS COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
Como pode ser observado, o tratamento de todas as coagulopatias consiste
principalmente na prevenção e controle do sangramento.
A indicação clínica para uso de fatores de coagulação pode tornar-se evidente
na avaliação pré-operatória, durante a anamnese e na revisão de resultados de
laboratório. Dentre esses fatores, podemos destacar: desmopressina, terapia com
genes, crioprecipitados e os Fatores específicos, como Fator VIII e Fator IX.
1) Crioprecipitado
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
32
É obtido a partir do plasma fresco congelado e contém aproximadamente 50%
de fator VIII (70-80 UI), tanto a fração coagulante quanto a de von Willebrand; 20 a
40% de Fibrinogênio (150 – 250 mg) e ainda Fator XIII e Fibronectina, presentes na
unidade de plasma fresco.
Pacientes com doença de von Willebrand ou Hemofilia recebem
Crioprecipitado apenas na indisponibilidade de concentrados específicos para
tratamento. Por melhorar a adesividade plaquetária com altas concentrações de
FvW (Fator de von Willebrand) pode ser útil em pacientes hepatopatas, urêmicos
ou naqueles em circulação extracorpórea (CEC) durante cirurgia cardíaca.
2) Terapia com genes - concentrado do Fator VII
O Fator VII ativado (F VIIa) foi desenvolvido em 1988, através de técnicas de
recombinação genética, para prevenção e tratamento de hemorragias em pacientes
com hemofilia A ou B com anticorpos para os fatores VIII e IX. A hemofilia A ou B, a
Trombastenia de Glanzmann e a deficiência congênita de fator VII são as indicações
formais, consideradas seguras para o F VIIa.
Na Hemofilia os níveis de FVII são normais, mas a quantidade de trombina
gerada é mais baixa. Nos casos de Hemofilia com altos títulos de inibidores, os
pacientes geralmente não respondem a altas doses de concentrados de FVIII
humano. O FVIIa recombinante é uma alternativa terapêutica que evita o inibidor
de FVIII , na dose de 90 a 100μg/kg , a cada 2 a 3 horas, em função da pequena
meia-vida.
As complicações trombóticas devem sempre ser lembradas, além do alto custo
do FVIIa recombinante cujo tratamento pode ser superior a U$ 6000, dose única de
90 μg/Kg em um paciente de 70kg.
3) Acetato de desmospressina
É uma análogo sintético da vasopressina que estimula a secreção de Fator VIII e
FvW pelas células endoteliais, aumentando a adesão plaquetária. A administração é
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
33
usualmente realizada por via endovenosa, mas também podem ser utilizadas as vias
subcutânea ou inalatória.
A dose de administração recomendada é de 0,3 – 0,4 g/Kg de peso e infusão
endovenosa por 30 minutos. O acetato de desmospressina dispensa o uso de
fatores de coagulação.
4) Concentrado de Fator VIII
É utilizado em pacientes com hemofilia A.
A dose de Fator VIII é baseada na premissa que 1 Unidade de F VIII por
quilograma de peso pode aumentar a concentração de F VIII em 2%. Na hemofilia A
grave 50U/kg são usadas com o intuito de atingir 100% dos níveis normais de FVIII e
repetidas no intervalo de 8 a 12 horas.Nos pacientes com a forma leve a moderada,
o uso de acetato de desmopressina aumenta os níveis de fator VIII em duas a três
vezes, após 30 a 60 minutos de administração.
5) Concentrado de Fator IX
Utilizado na deficiência da atividade coagulante do Fator IX na Hemofilia B. O
tratamento é baseado na elevação dos níveis plasmáticos, com indicação por uso
profilático em condições cirúrgicas ou no tratamento de manifestações
hemorrágicas .
Aumento dos valores após administração de Fator IX ocorre na proporção de
1% para cada unidade de concentrado. Em pacientes submetidos a cirurgia de
grande porte o nível sérico deve atingir 100%, com quadro de manutenção
semelhante ao desejado na reposição do FVIII.
6) Agentes antifibrinolíticos
As duas drogas mais comumente utilizadas são o ácido aminocaproico (EACA) e
o ácido tranexâmico (Transamin ®). Essas drogas se ligam ao sítio de ligação do
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
34
plaminogênio, resultando na inibição da fibrinólise. Pode ser administrada pelas
vias intravenosa, oral ou tópica. Seu uso associado a fatores de coagulação permite
a administração de uma dose menor dos fatores.
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
35
4 - COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
INTRODUÇÃO
A coagulação sanguínea é a conversão do sangue fluído em um gel sólido ou
coágulo. O evento principal é a conversão de fibrinogênio solúvel em fibras insolúveis
de fibrina por ação da trombina, o último passo de uma complexa cascata enzimática.
Os fatores estão presentes no sangue como precursores inativos (zimogênios) de
enzimas proteolíticas e co-fatores. Estes são ativados por proteólise, sendo as formas
ativas designadas pelo sufixo “a”.
Os fatores XIIa, XIa, Xa, IXa e trombina (IIa) são todos serina proteases. A
ativação de pequenas quantidades de cada fator catalisa a formação de quantidades
maiores do fator seguinte, que catalisa a formação de quantidades ainda maiores do
próximo,e assim sucessivamente; por conseguinte, a cascata funciona como um
mecanismo de amplificação. Como é de esperar, esta cascata enzimática em aceleração
precisa ser controlada por inibidores, porque senão todo o sangue no corpo se
solidificaria dentro de minutos após o início do processo hemostático. Um dos fatores
mais importantes é a antitrombina III, que neutraliza todas as serina-proteases da
cascata. O endotélio vascular também limita a extensão do trombo ativamente.
Existem duas vias principais de formação de fibrina, uma delas chamada
tradicionalmente de “intrínseca” (devido a todos os componentes estarem presentes no
sangue) e a outra “extrínseca” (devido a alguns componentes vêm de fora do sangue).
A via extrínseca é especialmente importante no controle da coagulação
sanguínea e pode ser denominada de via in vivo. A via intrínseca (cuja melhor
designação é via de contato) é ativada quando o sangue extravasado entra em contato
com uma superfície artificial como o vidro.
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
36
HEMOSTASIA E COAGULAÇÃO
A hemostasia corresponde ao processo fisiológico que mantêm o sangue líquido
no sistema vascular após lesão no mesmo. Já a coagulação e a fase da hemostasia
envolvida na formação de fibrina, a qual é caracterizada por uma cascata de reações
bioquímicas, terminando com a formação do coágulo. Nessa cascata de reações estão
envolvidas substâncias denominadas fatores da coagulação que são pro-enzimas
sintetizadas pelo fígado e que se transformam em enzimas durante o processo de
coagulação.
O processo de coagulação ocorre em três estágios:
1. Formação do tampão plaquetário e formação da tromboplastina;
2. Conversão de protrombina em trombina na presença da tromboplastina e
ativação do fator estabilizador da fibrina (XIII);
3. Formação da fibrina através da interação do fibrinogênio com a trombina e
formação da rede de fibrina por ação do fator XIII. Ao final desse estágio o
coágulo esta formado, sendo constituído pelo tampão plaquetário mais a
rede de fibrina.
A fibrinólise, isto é, desintegração do coágulo ocorre através da ação da
plasmina.
Os exames complementares para o estudo da coagulação são utilizados como
instrumentos diagnósticos para a avaliação de sinais como formação espontânea de
equimoses, petéquias , sangramentos prolongados, epistaxes anormais, fluxo menstrual
intenso, história familiar positiva para coagulopatias ou sangramentos gastrintestinais.
FÁRMACOS QUE ATUAM NA CASCATA DA COAGULAÇÃO
São os fármacos utilizados para modificar a cascata, seja quando existe defeito
na coagulação ou quando há coagulação indesejada.
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
37
DEFEITOS DA COAGULAÇÃO
As deficiências geneticamente determinadas de fatores de coagulação são raras.
Temos como exemplo a hemofilia clássica causada pela ausência do fator VIII, e uma
forma ainda mais rara de hemofilia (Hemofilia B ou doença de Christmas) causada pela
ausência do fator IX.
Os defeitos adquiridos de coagulação são mais comuns que os hereditários. Eles
incluem doença hepática, deficiência de vitamina K (universal em recém-nascidos) e
excesso de terapia anticoagulante oral, podendo necessitar de tratamento com
vitamina K.
Vitamina K
A vitamina K é de constituição lipossolúvel que ocorre naturalmente em
vegetais. Ela é essencial para a formação dos fatores de coagulação II, VII , IX e X. Estes
são glicoproteínas com diversos resíduos de ácido -carboxiglutâmico (Gla). A
carboxilação ocorre após a síntese da cadeia, e a enzima carboxilase requer a vitamina
K como co-fator.
ADMINISTRAÇÃO E ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
A vitamina K (fitomenadiona) pode ser administrada por via oral ou parenteral.
Se administrada por via oral, ela requer sais biliares para ser absorvida, e isso ocorre
através de um processo saturável dependente de energia na porção proximal do
intestino delgado. Uma preparação sintética, o fosfato sódico de menadiol, também
está disponível. Ele é hidrossolúvel e não requer sais biliares para ser absorvido. Esse
composto sintético demora mais para agir do que a fitomenadiona. O estoque de
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
38
vitamina K no organismo é muito pequeno. Ela é metabolizada a substâncias mais
polares, que são eliminadas na urina e na bile.
Usos Clínicos
Os usos clínicos da vitamina K estão resumidos em:
Usos clínicos da vitamina K
Tratamento e/ou prevenção de sangramento:
- por tratamento excessivo com anticoagulante oral (ex. Varfarina)
- em bebês: para previnir a doença hemorrágica do recém-nascido.
Para deficiências de vitamina K em adultos:
- Espru, doença celíaca, esteatorréia
- Ausência de bile (ex., na icterícia obstrutiva)
TROMBOSE
A doença trombótica e tromboembolítica é comum e tem conseqüências graves,
como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e
embolia pulmonar. Os principais fármacos utilizados para os trombos “brancos” ricos
em plaquetas são os fármacos antiplaquetários (em especial a aspirina) e os
fibrinolíticos que são os principais fármacos para prevenir ou tratar o trombo
“vermelho”, por exemplo:
Anticoagulantes injetáveis (heparina e novos inibidores de trombina)
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
39
Anticoagulantes orais (varfarina e compostos correlatos)
As heparinas são de ação imediata, enquanto os anticoagulantes orais levam vários
dias para exercer seu efeito. Consequentemente, os pacientes com trombose venosa
são tratados imediatamente como anticoagulantes injetável, que é mantido até que o
efeito da varfarina se estabeleça.
ANTICOAGULANTES INJETÁVEIS
Heparinas (incluindo as heparinas de baixo peso moceular)
A heparina inibe a coagulação, tanto in vivo como in vitro, por meio da ativação
da antitrombina III. Esta inibe a trombina e outras serinas-proteases por ligação ao sítio
ativo de serina. A heparina modifica esta interação ligando-se a antitrombina III, por
uma sequência de polissacarídica peculiar, alterando sua conformação e acelerando sua
velocidade de ação.
A heparina não é absorvida no intestino em virtude de sua carga e grande
tamanho, sendo administrada, portanto, por via intravenosa ou subcutânea (injeções
intramusculares causariam hematomas).
A ação da heparina é imediatamente após a administração intravenosa, mas seu
início de ação demora de 60 minutos quando é administrada por via subcutânea. A
meia-vida de eliminação é de aproximadamente 40-90 minutos. Em situações de
urgência, portanto, é freqüente inciar-se o tratamento com uma dose intravenosa em
bolus, seguida de infusão a velocidade constante. Mede-se o tempo de tromboplastina
parcial ativada, ou outro teste de coagulação in vitro, e a dose de heparina não
fracionada é então ajustada para atingir um valor dentro da faixa alvo (ex., 1,5-2,5 vezes
o controle).
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
40
As heparinas de baixo peso molecular são administradas via subcutânea. Elas
têm uma meia-vida de eliminação mais longa do que a heparina não fracionada e isso
independe da dose (cinética de primeira ordem), logo os efeitos são mais previsíveis e o
intervalo entre as doses, maior (uma a duas vezes ao dia). As heparinas de baixo peso
molecular não alteram o TTP, diferentemente da heparina não fracionada, o efeito de
uma dose padrão é suficientemente previsível, de modo que não é necessário
monitoramento de rotina.
Como efeitos adversos da heparina podemos citar:
Hemorragia: O principal efeito indesejado é a hemorragia, que é tratada
interrompendo-se o tratamento e,se necessário, administrado sulfato de protamina.
Este antagonista da heparina é uma proteína fortemente básica que forma um
complexo inativo com a heparina; é administrado por via venosa. A dose é estimada a
partir da dose de heparina administrada recentemente,e é também importante não dá
em excesso, uma vez que o próprio fármaco também pode causar sangramento. Se
necessário, pode-se realizar teste de neutralização in vitro com uma amostra de sangue
do paciente para fornecer a indicação mais precisa da dose necessária.
Trombose: Este é um efeito adverso incomum, porém grave, da heparina e, tal como
acontece com a necrose pela varfarina, pode ser erroneamente atribuído à história
natural da doença para qual a heparina foi administrada.
Osteoporose: Com a presença de fraturas espontâneas tem sido observadas no
tratamento prolongado (6 meses ou mais) com heparina (geralmente durante a
gravidez, quando a varfarina está contra-indicada ou é problemática). A explicação é
desconhecida.
Reação de hipersensibilidade: São raras com a heparina, porém mais comuns com
Protamina.
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
41
ANTICOAGULANTES ORAIS
A varfarina é considerada o anticoagulante oral mais importante; alternativas
com o mecanismo de ação semelhante, como, por exemplo, a fenindiona, são agora
utilizadas apenas nos raros pacientes que apresentam reações adversas idiossincrásicas
à varfarina. A varfarina e outros antagonistas de vitamina K requerem exames de sangue
freqüentes para individualização das doses, sendo, portanto, menos convenientes, além
de terem uma margem de segurança menor.
O pico de concentração no sangue ocorre dentro de uma hora após a ingestão,
mas por causa de seu mecanismo de ação, ele não coincide com o pico do efeito
farmacológico, que ocorre em 48 horas depois.
A varfarina atravessa a placenta e não é administrada nos primeiros meses de
gestação por ser teratogênica, nem nos últimos estágios devido causarem hemorragia
intracraniana no feto durante o parto.
O uso terapêutico da varfarina requer um equilíbrio cuidadoso entre administrar
muito pouco, deixando a coagulação sem verificação e em nível inadequado, ou demais,
provocando hemorragia. O efeito da varfarina é monitorado através da dosagem do TP
que é expresso como um índice internacional normalizado (INR).
Várias doenças e fármacos potencializam a varfarina, aumentando os riscos de
hemorragia como: doença hepática; fármacos (aspirina, AINES, cefalosporinas e
sulfonamidas). Em contrapartida, há uma resposta diminuída à varfarina em condições
em que ocorre aumento na síntese de fatores de coagulação como em melhores
estágios do quadro da doença hepática; usos de fármacos (Vitamina K, indutores de
enzimas hepáticas P450).
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
42
Uso Clínico dos Anticoagulantes
Heparina (geralmente de baixo peso molecular) é usada na fase aguda. A
varfarina é usada no tratamento prolongado. Os anticoagulantes são utilizados
para previnir:
- Trombose venosa profunda
- Extensão de trombose venosa profunda estabelecida
- Embolia pulmonar
- Trombose em próteses valvares
- Coagulação em circulação extracorpórea (ex., durante hemodiálise)
- Infarto do miocárdio em pacientes com angina instável.
ADESÃO E ATIVAÇÃO DE PLAQUETAS
As plaquetas mantêm a integridade da circulação: uma contagem plaquetaria
baixa resulta em púrpura trombocitopênica.
As plaquetas desempenham um papel tão critico na doença tromboembólica
que não é surpresa os fármacos antiplaquetários terem grande valor terapêutico. O
principal representante é a Aspirina, que inibe a cicloxigenase de forma irreversível.
Assim, o equilíbrio entre (PG)I2 e a tromboxana é alterado, porque o endotélio pode
sintetizar mais enzimas, enquanto a plaqueta, não. A aspirina é clinicamente muito
importante.
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
43
Após a administração de aspirina, a síntese de tromboxonas não se recupera até
que o conjunto de plaquetas afetadas não se recupera até que o conjunto de plaquetas
afetadas seja reposto em 7-10 dias. Portanto, baixas doses de asprina dadas a cada 24
ou 48 horas diminuem síntese de tromboxonas sem diminuir drasticamente a síntese de
prostaglandinas. Vários estudos clínicos demonstram a eficácia da aspirina em vários
contextos, com eficácia semelhante em doses que variam de 50-1500 mg por dia, todas
capazes de abolir quase completamente a biossíntese plaquetaria de tromboxana.
FIBRINÓLISE (TROMBÓLISE)
Quando o sistema de coagulação é ativado, o sistema fibrinolítico também entra
em ação através de vários ativadores endógenos do plasminogênio. O plasminogênio é
depositado nas faixas de fibrina dentro do trombo. Os ativadores de plasminogênio são
serina-proteases e são instáveis no sangue circulante. Eles se difundem par dentro do
trombo e clivam o plasminogênio para liberar a plasmina.
Diversos fármacos fibrinolíticos (trombolíticos) são usados clinicamente,
principalmente par reabrir a artéria coronária ocluída em pacientes com infarto agudo
do miocárdio e, menos frequentemente, em pacientes como trombose venosa com
risco de morte e embolia pulmonar.
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
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Como exemplos de fibrinolíticos podemos citar a Estreptoquinase que é uma
proteína extraída de cultura de estreptococos. Além desse, existem a Alteplase e
Duteplase, que são considerados como “seletivos do coágulo” atuando no
plasminogênio contido no coágulo.
REFERÊNCIAS
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Yagiela, J. A.; Neidle, E. A.; Dowd, J. F. Farmacologia e Terapêutica para Dentistas.
edição, Guanabara Koogan: Rio de Janeiro, 2000.
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