“Die Arznei entwirft der Computer”
Marcus Weber
Molekuldynamik Gruppe desZuse Instituts Berlin (ZIB)
Entwurf neuer Medikamente
Marktreife(500 Mio EU pro Erfolg)
klinische Tests
Tierversuche
physiologische Untersuchungen
Wirkungsweise
Vorabauswahl moglicher Wirkstoffe(computational drug design)
2 Drug Design
Virtuelles Labor
numerische Losung vonDifferentialgleichungen:Molekuldynamik
nichtlineare Dynamik:fast-invariante Mengen
Statistik:fast-entkoppelteMarkov Ketten
numerische lineareAlgebra:Perron Cluster Analyse
Biochemie:RNA Molekule,Prionen (BSE,...)
4 Drug Design
ZIB Mitarbeiter:
Numerische Analyse und Modellierung
Peter Deuflhard, Frank Cordes, Tobias Galliat, Marcus Weber,Rainer Roitzsch, Alexander Steidinger
Wissenschaftliche Visualisierung
Hans-Christian Hege, Daniel Baum, Johannes Schmidt-Ehrenberg,Timm Baumeister
Kooperationen:
FU Biocomputing Gruppe
Christof Schutte, Alexander Fischer, Wilhelm Huisinga
Berliner Centrum fur genombasierte Bioinformatik (BCB)
5 Drug Design
Modellierung (Kraftfeld)
H(q, p) =12pTM−1p +
∑k,l
Vbond(qk, ql) +∑k,l,j
Vangle(qk, ql, qj)
+∑k,l,j,m
Vout−of−plane(qk, ql, qj , qm) +∑k,l,j,m
Vdihedral(qk, ql, qj , qm)
+∑k,l
VLennard−Jones(qk, ql) +∑k,l
VCoulomb(qk, ql)
q: Geometrie des Molekules p: Impulsvektorenp, q ∈ R3N , N : Anzahl an Atomen
q = Hp, p = −Hq, q(0) = q0, p(0) = p0
6 Drug Design
Schlechtkonditioniertes Problem
Eindeutige Losung
x(t) = (q(t), p(t)), x0 = (q0, p0)
x(t) = Φtx0
x0x(t)
Φt
Kondition
||δx(t;x0)|| ≤ κ(t)||δx0||
κ(t) =∥∥∂Φt/∂x0
∥∥ ∼ exp(νt)
Molekuldynamik: ν > 0
δx0 δx(t;x0)
7 Drug Design
Das Mengenkonzept
Molekuldynamik
Punktkonzept:
Simulation einerTrajektorie
deterministischesmathematisches Modell
−→Konformationsdynamik
Mengenkonzept:
metastabile Konformationen
stochastischesmathematisches Modell
8 Drug Design
Perron und Frobenius
Oskar Perron
* 07.05. 1880 Frankenthal,Pfalz
† 22.02. 1975 Munchen
Ferdinand Georg Frobenius
* 26.10. 1849 Berlin
† 03.08. 1917 Berlin
9 Drug Design
Perron–Frobenius Operator
Markov Operator P definiert uber Maße
Perron (1907) , Frobenius (1912)
Phasenraum x = (p, q) ∈ Γ ⊂ R6N
Pµ(B) = µ(Φ−τ (B)), B ⊂ Γ
Invariantes Maß: Invariante Menge:
µ(B) = µ(Φ−τ (B)) B = Φ−τ (B)
Pµ(B) = µ(B)
Perron Eigenwert: λ1 = 1.
Deuflhard, Dellnitz, Junge, Schutte, 1997
10 Drug Design
Mittelung uber Impulse
Markov Operator T (Schutte, 1998)
Geometriekoordinaten q ∈ Ω ⊂ R3N , A,B ⊂ Ω , χ(A): charakt. Funktion
Γ = Ω× R3N , Γ(A) := A× R3N
Wahrscheinlichkeit, in A zu sein
π(A) =∫
Γ(A)
f0(p, q)dq dp =∫A
Q(q)dq
Wahrscheinlichkeit fur den Ubergang A → B in der Zeitspanne τ
w(A,B, τ) = 〈χA,TχB〉Q/π(A)
A Ω
Γ(A)
p
11 Drug Design
Diskretisierung von T
Konfigurationenraum Ω −→ N “Boxen” B1, ..., BN
Operator T −→ (N,N)-Matrix T
T : Ubergangsmatrix
Perron Eigenwert: λ1 = 1
Eigenvektoren von T :
πTT = πT , Te = e, πT e = 1
πT = (π(B1), ..., π(BN )) diskretes invariantes Maß
eT = (1, ..., 1) diskrete invariante Menge
12 Drug Design
Hybride Monte-Carlo Methode
• Kopplung Determinismus/Stochastik
zur Berechnung der Ubergangsmatrix T
deterministic
dynamics
statistic
distribution−
p
qq2
q0
q3
q1
Markov Kette (π(q, p) = q):
qk+1 = πΦτ (qk, pk)pk P-verteilt
Tij = #qk+1∈Bj ∧ qk∈Bi#qk∈Bi
13 Drug Design
Vollstandig entkoppelte Markov Ketten
T =
T1
T2
T3
0
0 0
0 0
0
λ1(T1,2,3) = 1
e′i = χAiA1 A2 A3
e1′
e2′
e1
1
e2,3
λ1,2,3(T ) = 1
e1(T ) = (1, . . . , 1)
e2,3(T ) =“Treppenfunktion”
14 Drug Design
Fast-entkoppelte Markov Ketten
T =
T1
T2
T3
E12~
~
~
E23
E13
E32E31
E32
e1
1 N
invariante Menge
e2,3
1 N
fast-invariante Untermengen
||E|| ≤ ε∗, “klein”:
λ1(T ) = 1
λ2,3(T ) ≈ 1, < 1
e1(T ) = (1, . . . , 1)
e2,3(T ) ≈ “Treppenfunktion”
Deuflhard, Huisinga, Fischer, Schutte, 2000:
Perron cluster (cluster) analysis - PCCA
15 Drug Design
Spektrum des Markov Operators
Markov Operator T ist selbst-adjungiert
r=1
spectral gap
Perron-Cluster
16 Drug Design
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