O CONTEÚDO DESTA APRESENTAÇÃO NÃO NECESSARIAMENTE
REPRESENTA AS OPINIÕES DA BRAINFARMA S.A.
AS OPINIÕES OU RECOMENDAÇÕES AQUI APRESENTADAS SÃO
PESSOAIS.
AVISO LEGAL:
REAÇÕES ORGÂNICAS:
• A grande maioria das reações orgânicas são polares (ocorre entre
espécie rica em elétrons (Nucleófilo) com espécie deficiente em elétrons
(Eletrófilo).
• Polaridade surge da diferença de eletronegatividade entre átomos ou
estados de hidribidização.
• Átomos mais eletronegativos polarizam as ligações, atraindo os elétrons.
• Elementos como F, O, N, Cl, Br, etc são mais eletronegativos do que o
carbono.
• As reações polares ocorrem entre regiões de alta densidade eletrônica e
regiões de baixa densidade eletrônica.
• Hibridização e eletronegatividade: C sp > sp2 > sp3
➢ EFEITOS ELETRÔNICOS: INDUTIVO
• Ao longo de ligações sigma (ligação simples)
• Nuvem eletrônica deslocada em direção ao átomo mais eletronegativo.
• Polarização - diminui com a distância do átomo mais eletronegativo.
• Grupos doadores de elétrons estabilizam carga positiva (Ex. carbocátion).
• Grupos retiradores de elétrons estabilizam carga negativa (Ex. carbânion).
Ligação apolar d+ d+ d-d+
➢ EFEITOS ELETRÔNICOS: RESSONÂNCIA
• Ao longo de ligações p (Dupla ligação).
• Pode ser propagada ao longo de um sistema conjugado.
• Movimento: elétrons p em direção à uma carga positiva ou à uma ligação p.
• Movimento: par de elétrons não compartilhado em direção à uma ligação p.
Nucleófilo: “que possui afinidade por núcleos” – possui um átomo rico
em elétrons capaz de doar par de elétrons para formar ligações.
Eletrófilo: “que possui afinidade por elétrons” – possui um átomo pobre
em elétrons capaz de receber o par de elétrons para formar ligações
➢ DEFINIÇÕES:
➢ DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS:➢ CONSIDERAÇÕES GERAIS:
• Síntese orgânica: busca das melhores condições (temperatura, reagentes,
solventes, catalisadores, etc.) para conversão de reagentes em produtos.
• Degradação em fármacos: Condições não necessitam ser ideais, já que um
pequena quantidade de produto de degradação (PD) pode ser crítica
para a qualidade do fármaco. Paracetamol – dose máx. diária 4000 mg.
IMPORTANTE: POSSÍVEL PREVER A ROTA DE DEGRADAÇÃO, MAS NÃO
O NÍVEL DA DEGRADAÇÃO.
➢ DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS:
➢ FATORES QUE AFETAM A ESTABILIDADE DE UMA FORMULAÇÃO:
IFA/EXCIPIENTE FORMULAÇÃO AMBIENTE
Estrutura química Razão IFA-Excipiente Temperatura
Impurezas Processo Embalagem
Forma física Forma farmacêutica Luz
Umidade Oxigênio
Tamanho de
partículas
Polimorfismo
➢ DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS:
FORMULAÇÃO
FÁRMACÊUTICA
IFA PRODUTO
EXCIPIENTES
INTERAÇÕES E DEGRADAÇÕES QUÍMICAS DE FORMAS FARMACÊUTICAS
IFAIFA
Baseado em características intrínsecas da molécula
➢ DEGRADAÇÃO EM SÓLIDOS:
INTERAÇÕES E DEGRADAÇÕES QUÍMICAS EM FORMA FARMACÊUTICA SÓLIDA:
• Interações ocorrem na interface entre os grânulos
• Tamanho de partículas
• Reação é facilitada por mobilidade molecular.
• Processo produtivo (granulação, mistura seca, etc.)
➢ ROTAS MAIS COMUNS DE DEGRADAÇÃO:
• 1) Eliminação/ Desidratação
• 2) Substituição Nucleofílica
• 3) Racemização/ Epimerização
• 4) Descarboxilação
• 5) HIDRÓLISE
• 6) OXIDAÇÃO
OBS: formulações farmacêuticas são multicomponentes e vários
reações de degradação podem ocorrer simultaneamente.
➢ DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS:
➢ Eliminação/Desidratação• Reação em que um grupo é eliminado do molécula.
• RESULTA EM FORMAÇÃO DE DUPLA LIGAÇÃO.
➢ Grupo funcionais susceptíveis:
• ÁLCOOIS (Desidratação)
• HALOGÊNIOS (desidro-halogenação)
➢ Efeito eletrônico -Estabilidade de carbocátion:
Efeito indutivo dos grupos alquil, aproximam seus elétrons do carbocátion
auxiliando na estabilizando.
➢ Efeito estérico:• C mais substituído > tensão
• maior o substituinte > tensão.
➢ DESIDRATAÇÃO DE ÁLCOOIS:
• Ordem de reatividade: 3º > 2º > 1º
• Carbocátion 3º mais estável.
• Catálise ácida.
➢ DESIDRATAÇÃO DE CORTICOIDES:
Ref.: Organic Chemistry of Drug Degradation; Min Li 2012, RSC Drug Discovery Series
➢ DESIDRO-HALOGENAÇÃO:
• Reatividade: I > Br> Cl> F
• Fatores Estéricos: 3º> 2º> 1º PRATICAMENTE NÃO OCORRE
• Força de ligação: CH3-F (108 kcal/mol)
CH3-Cl (85 kcal/mol)
CH3-Br (70 kcal/mol)
CH3-I (57 kcal/mol)
➢ Substituição nucleofílica
• Reação em que um grupo ou átomo é substituído por outro.
➢ Grupo funcionais susceptíveis: HALOGÊNIOS
• Fatores que afetam a reatividade:
• Estrutura do substrato (Fatores estéricos).
• Reatividade do nucleófico (grupo de ataque – em fármacos OH ou
aminas 1ª e 2ª).
• Estabilidade do grupo abandonador (grupo substituído - I > Br> Cl> F).
• Polaridade do solvente.
➢ Substituição nucleofílica• SN1: Mistura racêmica
• SN2: Inversão de configuração
Ref.: http://www.iq.usp.br/wjbaader/qfl2342/03%20Substituicao%20Nucleofilica.pdf
➢ ELIMINAÇÃO X SUBSTITUIÇÃO:
➢ ATENÇÃO
• Dependendo do ácido usado, pode ocorrer reação de Substituição
Nucleofílica (Possível PD “irreal” formado em estudo de estresse).
• Competição entre reações concorrentes.
➢ Racemização/ EpimerizaçãoIMPORTÂNCIA:
Pode causar diminuição da atividade biológica, ou mesmo trazer efeitos
adversos.
Tetraciclina: perda de atividade (Exemplo de epimerização):
Talidomida: efeito adverso grave (Exemplo de Racemização):
• Reação envolve a inversão de configuração de um carbono quiral.
• CARBONO QUIRAL: Ligado a 4 substituintes diferentes.
• RACEMIZAÇÃO: moléculas contendo um único centro quiral.
• EPIMERIZAÇÃO: Racemização de 1 centro quiral em moléculas contendo
mais de 1 carbono assimétrico.
• QUAL A DIFERENÇA NA PRÁTICA?
• Racemização – formação de enantiômero (necessário Coluna quiral)
• Epimerização – formação de diastereoisômero (Pode ser separado por
cromatografia convencional).
➢ Racemização/ Epimerização
➢ GRUPOS FUNCIONAIS SUSCEPTÍVEIS:
• Compostos com Centros quirais contendo hidrogênio enolizável.
• Compostos com Centros quirais próximos a duplas ligações, anéis aromáticos.
• Centros quirais passíveis de formação de carbocátion.
➢ NA PRÁTICA:
• Centros quirais α-carbonílicos – CQ vizinho de aldeídos, cetonas, ésteres,
Imidas, etc. – ocorre via enolização.
• Centros quirais em carbonos benzílicos, alílicos, etc. – Ocorre via radicalar ou via
carbocátion.
➢ Racemização/ Epimerização
➢ VIA ENOLIZAÇÃO: (isomerismo)
• TAUTOMERIZAÇÃO – processo em equilíbrio comuns a compostos
carbonílicos, envolvido em várias reações orgânicas.
• Formação de enol/ enolato – pH dependente.
• Equilíbrio deslocado para a forma ceto.
➢ Racemização/ Epimerização
➢ VIA ENOLIZAÇÃO:
pKa Hα = 20
β-dicetonas - pKa = 9
Quanto maior a conjugação mais fácil será a enolização.
➢ Racemização/ Epimerização
➢ VIA ENOLIZAÇÃO:
• Catálise básica:
IMPORTANTE:Enolato – transforma o carbono sp3
(tetraédrico) em carbono sp2 (planar).
Reação reversível e a captura do
Hidrogênio pode ser por ambas faces da
dupla ligação – Racemização.
➢ Racemização/ Epimerização
➢ VIA RADICALAR:
• Centros quirais próximos a duplas ligações, anéis aromáticos.
• C-H em carbonos vizinhos a duplas ligações ou benzílicos - < Energia de ligação.
• O Radical formado pode capturar
um hidrogênio por ambas as faces,
levando a formação de par de
enantiômeros.
➢ Racemização/ Epimerização
➢ VIA RADICALAR:
Ref.: Pharmaceutical Stress Testing Predicting Drug Degradation - Second Edition - Edited by Steven W. Baertschi, página 105.
➢ Racemização/ Epimerização
➢ VIA CARBOCÁTION:• Centros quirais que possam formar carbocátion (ex. álcoois quirais).
• Carbocátion – planar.
➢ Racemização/ Epimerização
Estruturas de ressonância –
estabilização do carbocátion
Mistura racêmica
➢ Descarboxilação
➢ REAÇÃO LEVA A PERDA DE UMA MOLÉCULA DE CO2
➢ NORMALMENTE CLIVAGEM DE UM ÁCIDO CARBOXÍLICO.
➢ PARTICIPAÇÃO DE GRUPO VIZINHO – ESTADO DE TRANSIÇÃO CÍCLICO.
➢ GRUPOS FUNCIONAIS SUSCEPTÍVEIS:
• Compostos β-dicarbonílicos (β-cetoácidos)
➢ NA PRÁTICA:
• Reação importante na degradação de Ácidos 2-hidroxibenzóicos (Análogos de Ác.
Salicílico)
➢ ATENÇÃO: A estrutura de ressonância do fenol, leva a formação de
uma estrutura similar a um β-cetoácido que sofre a Descarboxilação.
➢ Descarboxilação
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