Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 1 af 55 08.12.2009
Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe
Version 2: 08.12.2009
Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Mansoor Raza Mirza (formand) Morten Jørgensen Susanne Larsen Dansk Selskab for patologisk Anatomi og Cytologi Henrik Kiær (sekretær) Rita Kahn Maria Benedicte Franzmann Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi Lian Ulrich (næstformand) Tove Svarrer Gitte Ørtoft
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 2 af 55 08.12.2009
Tak til Marianne Lidang og Jan Aalders, for deres konstruktive bidrag i 2. udgave.
Medlemmer af arbejdsgruppen til 1. udgave:
Morten Jørgensen
Rita Kahn
Nina Keldsen
Henrik Kiær
Ole Mogensen
Marianne Nordsmark
Tove Svarrer
Lotte Nedergaard Thomsen
Lian Ulrich
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 3 af 55 08.12.2009
Indholdsfortegnelse
Forkortelser ..........................................................................................................................................4
1. Indledning ........................................................................................................................................5
2. Resume af kliniske rekommandationer............................................................................................6
3. Epidemiologi..................................................................................................................................10
4. Ætiologi..........................................................................................................................................10
5. Udredning.......................................................................................................................................12
6. Visitation........................................................................................................................................14
7. Patologisk-anatomisk procedure for carcinomer og carcinosarkomer...........................................15
8. Stadieinddeling...............................................................................................................................19
9. Kirurgisk Behandling.....................................................................................................................19
10. Non-kirurgisk behandling ............................................................................................................25
11. Kontrol .........................................................................................................................................35
12. Behandling af kvinder under 45 år med endometriecancer / atypisk hyperplasi .........................36
13. Carcionosarkomer ........................................................................................................................40
14. Sarkomer ......................................................................................................................................41
Referencer ..........................................................................................................................................45
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 4 af 55 08.12.2009
Forkortelser
AP-PA Antero-postero-Postero-antero BSO Bilateral Salpingo-Oophorektomi BT Brachytherapy CR Komplet respons CT Computer Tomografi scanning DEMCA Dansk Endometriecancer DGC Dansk Gynækologisk Cancer DSOG Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi DTIC Dacarbazine EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer EBRT External Beam Radiotherapy BT Brachytherapy FIGO International Federation of Gynecology and Obstetrics G Gestagen GEWF-fixativ Glacial acetic acid, Ethanol, destilled Water and Formaldehyde. GOG Gynecologic Oncology Group GU Gynækologisk Undersøgelse Gy Gray (enhed for stråledosis) HERS The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study HNPCC Hereditær Non-Polypøs Colo-rektal Cancer HPF High Power Field HR Hormonal Replacement HT Hormon Treatment (hormon behandling) LAVH Laparoskopisk Assisteret Vaginal Hysterektomi LHRH-agonist Luteinizing HormoneReleasing Hormone agonist LNE Lymphadenectomy MPA MedroxyProgesteron Acetat MR Magnetisk Resonnans scanning MR magnetisk resonans skanning NED No Evidence of Disease NIH National Institute of Health NSGO Nordisk Selskab for Gynækologisk Onkologi OS Overall Survival PFS Progression Free Survival PCO Poly-Cystisk Ovariesyndrom PORTEC Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma PR Partial Respons RH Radikal Hysterektomi SERM Selective Estrogen Receptor Modulators TAH Total Abdominal Hysterektomi TAM Tamoxifen TTP Tid Til Progression UL UltraLyd scanning VH Vaginal Hysterektomi WAI Whole Abdominal Irradiation WHI Womens Health Initiativ WHO World Health Organization WPI Whole Pelvic Irradiation
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 5 af 55 08.12.2009
1. Indledning
På baggrund af et kommissorium udarbejdet af forretningsudvalget for Dansk Gynækologisk
Cancer Gruppe (DGCG) har arbejdsgruppen for cancer corporis uteri udarbejdet dette
referenceprogram for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af disse sygdomme. På baggrund
af nye resultater fra adskillige undersøgelser er disse retningslinier revideret og en revideret 2.
udgave er godkendt af Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik, Dansk Selskab for Patologisk
Anatomi og Cytologi samt Dansk Selskab for Klinisk Onkologi med henblik på at fungere som
gældende standardbehandling af cancer corporis uteri i Danmark. Dog er det vigtigt at fremhæve, at
en landsdækkende standard ikke udelukker eller overflødiggør en individuel klinisk vurdering eller
brug af mere avanceret udredning og behandling. Retningslinierne vil løbende blive revideret og
kan hentes fra DGCG’s hjemmeside (www.dgc.eu.com). Retningslinierne overflødiggør ikke
indsamling af ny viden, og arbejdsgruppen anbefaler derfor, at behandling af kvinder med
endometriecancer kontinuerligt evalueres i DGCG regi.
OBS: FIGO-2009 klassifikation er anvendt til disse retningslinier:
Stage I* Tumour confined to the corpus uteri.
IA* No or less than half myometrial invasion.
IB* Equal to or more than half myometrial invasion.
Stage II*Tumour invades cervical stroma, but does not extend beyond the uterus.**
Stage III* Local and/or regional spread of the tumour.
IIIA* Tumor invades the serosa of the corpus uteri and/or adnexae#.
IIIB* Vaginal and/or parametrial involvement#.
IIIC* Metastases to pelvic and/or para-aortic lymph nodes#.
IIIC1* • Positive pelvic nodes
IIIC2*• Positive paraortic lymphnodes with or without positive pelvic
lymphnodes.
Stage IV*Tumor invades bladder and/or bowel mucosa, and/or distant metastases.
IVA* Tumor invasion of bladder and/or bowel mucosa.
IVB*Distant metastases, including intra-abdominal metastases and/or inguinal lymph nodes.
* Either G1, G2 or G3.** Endocervical glandular involvement only should be considered as Stage I and no more as Stage II.# Positive cytology has to be reported separately without changing the stage.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 6 af 55 08.12.2009
2. Resume af kliniske rekommandationer
Risikofaktorer og forstadier
• Kontinuerlig hormonel kombinationsbehandling mindsker risikoen for endometriecancer.
• Atypisk hyperplasi af simpel eller kompleks type bør behandles, som endometriecancer.
Endometriehyperplasi uden atypi anses ikke som værende et forstadie til endometriecancer.
• Tamoxifen behandling og postmenopausal østrogen og sekventiel østrogen-gestagen
behandling samt muligvis behandling med Tibolon øger risikoen for endometriecancer
Diagnostik
• Der foretages en præoperativ vaginal ultralydsscanning med henblik på at måle
endometrietykkelsen og vurdere endometriets afgrænsning til myometriet samt til diagnostik
af eventuelle ekstra-uterine manifestationer. Ultralydsscanningen kombineres med
endometriediagnostik (vabra, pipelle, fraktioneret abrasio, hysteroskopi med
biopsi/polypfjernelse etc.).
Visitation
Alle patienter skal videre henvises til en af landets 5 gyn-onkologiske enheder.
Behandling Operation af patienter med tidlig stadie (stadium I-II)
• Total abdominal hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi er primær
standardbehandling for kvinder med endometriecancer.
• Kvinder med stadium II tumorer behandles med en radikal hysterektomi.
• Lymfeknude dissektion skal foretages for at tage stilling til om patienter pga høj risiko for
recidiv har brug for efterbehandling.
• Pelvine lymfeknuder fjernes ved:
o Præ-eller peroperativ påvist differentierings grad 3 endometrioidt adenocarcinom
stadium Ia & Ib.
o Præ-eller peroperativ påvist ≥ 50 % myometrieinvasion (stadium Ib).
o Stadium II.
o Clear cell, serøst, karcinosarkom og udifferentieret karcinom.
• Metastasesuspekte para-aortale lymfeknuder fjernes.
• Det anbefales, at gennemføre undersøgelser til estimering af myometrieindvæksten
præoperativt (UL/MR/PET-CT skanning).
• Anvendelse af LAVH som alternativ til TAH som behandling og stadieinddeling af kvinder
med endometriecancer bør, indtil der foreligger yderligere information vedrørende
overlevelsen, kun foretages som led i en protokolleret undersøgelse.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 7 af 55 08.12.2009
• Vaginal hysterektomi kombineret med BSO bør kun udføres, såfremt der er relativ eller
absolut kontraindikation imod et abdominalt indgreb.
• Patienter med clearcelle, serøst & udifferentieret carcinom skal have foretaget TAH, BSO,
LNE og omentektomi. Skyllevæske skal sendes til cytologi.
Operation af patienter med avanceret stadie (stadium III-IV)
Der anbefales TAH, BSO, omentektomi samt optimal debulking.
Adjuverende kemoterapi
Stadie I-II lymfeknude-negativ patienter: Evidensen for, at kemoterapi alene som postoperativ
behandling, for lymfeknude-negative patienter, kan forbedre overlevelsen er svag (level 2b), og der
er behov for randomiserede undersøgelser. Derfor kan stadium I og II node-negative patienter
tilbydes at indgå i fase 3 undersøgelse (kemoterapi vs. observation). Udenfor klinisk studie bør
disse patienter observeres.
Stadie I-II lymfeknude-positiv samt stadie III-IV patienter: Node-positive stadium I-II patienter,
samt radikalt opererede stadium III patienter skal tilbydes adjuvant kemoterapi.
Adjuverende kemoterapi og ekstern strålebehandling
Evidensen for at kemoterapi kombineret med ekstern strålebehandling som postoperativ behandling
kan forbedre overlevelsen i tidlige stadier (I-II) kommer fra randomiserede undersøgelse af ringe
kvalitet. Kun ganske få patienter i undersøgelserne har fået foretaget lymfeknudefjernelse.
Kombination af alle tre modaliteter øger toksiciteten. Vel vidende at strålebehandling ikke influerer
på overlevelsen, samt øger toksiciteten, kan kombination af ekstern strålebehandling og kemoterapi
ikke anbefales til stadie I-II sygdom udenfor kliniske forsøg.
Der foreligger adskillige retrospektive kohortestudier af postoperativ strålebehandling og
kemoterapi for avancerede stadier (III-IV). Evidensen for kombinations postoperativ behandling for
avancerede stadier (III-IV) er for svag (level 4) til at man kan anbefale kemoterapi kombineret med
strålebehandling.
Adjuverende ekstern strålebehandling
Supplerende adjuverende ekstern strålebehandling kan evt. tilbydes i individuelle tilfælde f.eks. ved
ikke frie marginer med henblik på at nedsætte frekvensen af lokalt recidiv, men det øger ikke
overlevelsen.
Adjuverende brachyterapi
Brachyterapi nedsætter risikoen for lokalrecidiv. Adjuverende brachyterapi kan evt. tilbydes i
individuelle tilfælde f.eks. ved ikke frie marginer med henblik på at nedsætte frekvensen af lokalt
recidiv, men det øger ikke overlevelsen.
Adjuverende endokrin behandling
Anbefales ikke.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 8 af 55 08.12.2009
Primær strålebehandling
Kurativ strålebehandling hos medicinsk inoperable patienter er mulig. Med moderne anæstesi og
operationsteknik bør denne behandling været forbeholdt et meget begrænset antal patienter.
Kurativt intenderet recidiv behandling
Patienter med vaginaltops- eller ikke fikseret pelvint recidiv som er strålenaive bør vurderes mhp.
kurativt intenderet strålebehandling evt. efter kirurgisk resektion. Anden mulighed er kirurgisk
eksenteration.
Livsforlængende og palliativ behandling
• Primær debulking kirurgi efterfulgt af kemoterapi: patienter med stadium III og IV
sygdom skal tilbydes debulking operation efterfulgt af kombinationskemoterapi (paclitaxel +
carboplatin)
• Patienter med ikke-kurabel dissemineret/recidiverende endometriecancer som ikke kan
tilbydes debulking operation kan tilbydes kombinationskemoterapi med palliativt sigte.
• Palliativ endokrin behandling med gestagen kan anvendes til dissimineret endometriecancer.
Tamoxifen eller aromatesehæmmer kan forsøges som anden linie behandling til patienter, der
har responderet godt på gestagen.
• Palliativ strålebehandling kan tilbydes udvalgte patienter.
Kontrol
Arbejdsgruppen anbefaler kontrol efter primær behandling:
Stadium 1A grad 1-2 samt stadium 1B grad 1 patienter hver 4-6 måned i 3 år.
Alle andre patienter hver 4-6 måned i 5 år.
Carcinosarkomer
Carcinosarkomer betragtes behandlingsmæssigt som carcinomer og ikke som sarkomer.
Både den kirurgiske og non-kiurgiske behandlinger er som ved carcinomer.
Sarkomer
Kirurgi: Den kirurgiske behandling er individuel, og der henvises til teksten senere i dette
dokument.
Strålebehandling og kemoterapi: Der findes ingen dokumentation for effekten af postoperativ
adjuvant stråleterapi eller kemoterapi ved sarkomer. Adjuverende pelvin strålebehandling bør
overvejes ved højmaligne sarkomer. Adjuverende kemoterapi bør kun tilbydes i klinisk forsøg.
Recidivbehandling. Kirurgisk fjernelse af lungemetastaser har et kurativt potentiale. Der er moderat
til beskeden effekt af Adriamycin, Ifosfamid, Cisplatin og Taxol, hvorfor behandling fortrinsvis bør
gives i rammerne af en behandlingsprotokol.
Kontrol. Sarkomer metastaserer primært hæmatogent, og patienter med sarkomer bør derfor
kontrolleres med røntgen af thorax. Kontrollen bør fortsætte i 5 år.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 9 af 55 08.12.2009
Kirurgiske behandlings anbefalinger
Diagram 1
EndometriecancerHenvises til Gyn-Onk Center
Stadium IA & Grad 3 endometrioidt carcinomeller
Stadium IB
ellerStadium I type 2 histologi
eller> stadium I
Stadium ITAH + BSO+ LNE
Stadium IIRH + BSO+ LNE
Stadium III-IVTAH + BSO+ optimal debulking
TAH + BSO
Stadium IA & Grad 1-2 endometrioidtadenocarcinom
Clearcelle, serøst,UdifferentieretTAH + BSO + LNE+ omentektomi+ optimal debulking
Non-kirurgiske behandlings anbefalinger
Diagram 2
Postoperativ adjuverende behandling samt non-kirurgisk behandling af st. III-IV
Ia
Færdig-behandlet
G 1-2endomet.carcinom
Observationeller
Klin. studie
Node-neg
G 3 endom. & Type 2histologi
Ib
Færdig-behandlet
Node-negG 1-2 endomet.carcinom
Observationeller
Klin. studie
Node-neg
G 3 endom.& Type 2histologi
III-IV & Node-pos
Stadium I-II
kemoterapi
II
Observationeller
Klin. studie
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 10 af 55 08.12.2009
3. Epidemiologi1-6
Cancer corporis uteri er den 6. hyppigste cancer type blandt kvinder i Danmark og den
næsthyppigste gynækologiske cancer efter ovariecancer. Fra 1943 til 1980 er det årlige antal
diagnosticerede endometriecancere mere end tredoblet og incidensen næsten fordoblet. Den
aldersstandardicerede incidensrate per 100.000 er i Danmark nu ca. 13, som dog dækker over en
rate på under 1 hos kvinder under 45 år (under ½ hos kvinder under 40 år) og 65 blandt kvinder
over 55 år. Incidensen har været konstant de sidste 20 år med ca. 600 nye tilfælde per år (Kilder:
Sundhedsstyrelsen, Cancerregisteret, Danmarks Statistik og Kræftens Bekæmpelse). I årene 2005-7
er I DGCG regi registreret hhv 645, 658 og 589 tilfælde af endometriecancer samt 51, 41 og 45
tilfælde af atypisk hyperplasi166. Sammenlignet med andre europæiske lande er incidensen i
Danmark relativ høj, men lav i forhold til USA1. Generelt har danske kvinder en livstidsrisiko på 2
%, men endometriecancer er sjælden (ca. 15 årlige tilfælde) før 45 års alderen og aldersmaksimum
er omkring 70 års alderen. Ca. en tredjedel af kvinderne dør af deres cancer corporis uteri og over
60 % af de kvinder, der dør er mere end 70 år gamle. Man taler om mindst to hovedtyper af
endometriecancer. En østrogenafhængig som udvikler sig fra et atypisk hyperplastisk endometrium,
og som har en god prognose. Den anden type er ikke østrogenafhængig, opstår i et atrofisk
endometrium og udvikler sig til serøse adenocarcinomer og andre mere maligne typer2-4. Cancere,
der findes i stadium I, har en god prognose med en overlevelse, der efter operation ikke er væsentlig
forskellig fra baggrundsbefolkningens. Baseret på danske DEMCA5
tal er 5-års overlevelsen i
stadium I lavrisiko gruppen (histologisk grad 1 og 2 og < 50 % nedvækst) over 90 %, mens den i
stadium II er 60 % og i stadium III 40 %6. Fra DGCD foreligger foreløbig kun tal for 3-års
overlevelse; men disse er ikke væsentlig forskellige fra de anførte DEMCA tal. Det er derfor vigtigt
at diagnosticere endometriecancer, mens sygdommen er lokaliseret til corpus uteri (stadium I).
Baseret på DEMCA er 89 % af cancere i stadium I-III endometrioide adenocarcinomer, 5 %
adenosquamous og de resterende 6 % udgøres af papillifere serøse cancere (2 %), clear cell cancere
(1 %), udifferentierede (1 %) og diverse andre sjældne former. De tilsvarende tal fra den nyeste
DGCD rapport er at knap 83 % af samtlige endometriecancere (Exclusiv sarkomer og atypiske
hyperplasier) er endometrioide adenocarcinomer, mens knap 4 % er karcinosarkomer og ligeledes
knap 4 % er serøse adenocarcinomer. Knap 2 % er clearcellecarcinomer. Af 1214 diagnosticerede
cancere i perioden 1986-88 (2 år) var 53 % i stadium I lavrisiko, 19 % i stadium I højrisiko (grad 3
eller >50 % nedvækst), 9 % havde stadium II tumorer, 5 % havde radikalt opererede stadium III
tumorer og 14 % havde ikke radikalt opererede stadium III og IV sygdom. Ifølge DGCD rapporten
var der 6,7 % atypiske hyperplasier, 61,2 % var stadium I, 12 % stadium II, 12,2 % stadium III,
3,7 % stadium IV og 2,8 % sarcomer. Af de 61,2 % istadium I var 62 % i lavrisikogruppen, 25,6 %
i mellemrisikogruppen, 8,1 % i højrisikogruppen og 4,5 % uoplyst.
4. Ætiologi7-9
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 11 af 55 08.12.2009
Arvelighed
HNPCC (Hereditær non-polyposis colorectal cancer) er forbundet med 60-80 % livstidsrisiko for
colorectal cancer, og sygdommen er også forbundet med en øget livstidsrisiko for cancer corporis
uteri. Nogle udenlandske undersøgelser viser en livstidsrisiko op til 60 %7. Det danske HNPCC
register8
angiver at 12 % af alle kvinder med HNPCC udvikler endometriecancer, hvilket er
væsentlig lavere end i den udenlandske litteratur. Nyere artikler9
tyder desuden på at andre arvelige
faktorer kan være af betydning.
Østrogenniveau10-12
Risikoen for endometriecancer er især relateret til et højt eksogent eller endogent betinget
østrogenniveau. Overvægtige kvinder, kvinder med PCOs (Poly Cystisk Ovariesyndrom) og
diabetikere har en øget risiko for at udvikle sygdommen. Det samme gælder kvinder i
længerevarende behandling med østrogen uden gestagen tilskud eller med for lav dosis/for kort
varighed/for sjælden administration af gestagen. Den forøgede risiko for kvinder, der tidligere har
modtaget østrogen behandling i mere end et år uden gestagen tilskud er 5-10 gange og vedvarer
mere end ti år efter behandlingens seponering10-12
.
SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators) og andre østrogenlignende stoffer13-17;142-144
Behandling med tamoxifen giver næsten samme risikoøgning som ovenfor beskrevet.
Sammenlignes endometriecancerraten hos behandlede og ikke behandlede fås en relativ risiko på 2-
4. Risikoen er også her proportional med behandlingslængde og persisterer efter behandlingens
ophør. Efter 2 års behandling er den relative risiko øget 2-3 gange og risikoen stiger til 7 efter mere
end 5 års behandling. Hertil kommer at endometriecancer hos tamoxifenbehandlede muligvis er
lavere differentieret og af mere malign type end den østrogen relaterede cancer. Dette er imidlertid
fortsat under diskussion, da ikke alle studier finder denne forskel. Raloxifen er et derivat af
tamoxifen, men store kliniske studier tyder alligevel ikke på en øget risiko for endometrie
hyperplasi og cancer ved denne behandling. Det samme har man troet var tilfældet med tibolon,
som er et kunstigt molekyle med østrogen, gestagen og androgen effekt, og som indtil 2005 kun var
undersøgt i mindre eller kortvarige studier. Nyligt publicerede undersøgelser
tyder dog på, at
Tibolon behandling muligvis er forbundet med en øget risiko for endometriecancer. Denne risiko er
højere end for sekvensbehandling med østrogen og gestagen og måske af samme størrelsesorden
som den med rent østrogen behandling forbundne risiko. Der er dog fortsat begrænset evidens på
området, idet Tibolon kun indgår i få store epidemiologiske studier.
Østrogen-gestagen sekvensbehandling10; 18;145-146
Man har tidligere ment, at disse kvinder havde samme risiko for endometriecancer som
baggrundsbefolkningen. Nyere undersøgelser
tyder imidlertid på at dette ikke er korrekt.
Risikoforøgelsen afhænger af behandlingslængde, gestagen type, længden af gestagen fase og
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 12 af 55 08.12.2009
gestagen dosis. Patienter i østrogen-gestagen sekvensbehandling med blødning sjældnere end hver
måned har af samme grund en yderligere øget risiko, som ligger mellem sekvensbehandlede og ren
østrogen behandlede.
Kontinuerligt østrogen-gestagen10; 18-21
Kvinder i behandling med kontinuerlig kombination af østrogen og gestagen har i modsætning til
sekvensbehandlede en risiko, som er den samme eller mindre end baggrundsbefolkningens, igen
afhængig af gestagen type og dosis. Hvis man udelukkende fokuserer på endometriet, bør
langtidshormonbehandling derfor ændres til kontinuerlig kombinationsbehandling få år efter
menopausen.
Præmaligne forstadier22-36 Kompleks hyperplasi uden atypi udvikler sig over en årrække til endometriecancer i ca. 10 % af
tilfældene22-25. Opfølgningen af et sådant fund, afhænger af patientens alder. Hyperplasi uden atypi
findes hos 10-12 % af perimenopausale kvinder pga. den relative endogene østrogen-overvægt i
perimenopausen og er et hyppigt fund op til 3-5 år postmenopausalt26. Hyperplasi mere end 5 år
efter menopausen og hos unge kvinder er derimod tegn på en patologisk østrogen stimulation af
endometriet og bør give mistanke om en øget risiko for endometriecancer. Hyperplasi uden atypi
regredierer spontant i 56-82 % af tilfældene24;27-28; 30 og kan derfor følges med kontrol efter 3-6
måneder eller behandles med gestagen. Denne tilstand betragtes ikke som et forstadium til
endometriecancer. Ved atypisk hyperplasi af simpel eller kompleks type er der i 17-52 % af
tilfældene en samtidig ikke diagnosticeret endometriecancer29-36, og risikoen for at udvikle cancer er
fundet at være fra 9 til 44 % eller endda højere i ældre studier24; 25; 27; 28; 30. Kvinder med atypisk
hyperplasi af simpel eller kompleks type bør således behandles, som om de havde
endometriecancer.
5. Udredning
Traditionelt har man undersøgt alle kvinder med blødningsforstyrrelser, hvilket har resulteret i et
meget stort antal histologiske undersøgelser af endometriet hos kvinder i perimenopausen, hvor
blødningsforstyrrelser er hyppige og endometriecancer sjælden. Risikoen for endometriecancer ved
postmenopausal blødning hos ubehandlede øges fra under 1 % hos 50 årige kvinder til 10-15 % hos
60-80 årige og til ca. 25 % hos over 80 årige37
. Udredning med endometriehistologi er således kun
meget sjældent indiceret hos kvinder under 40-45 år, mens postmenopausal blødning hos ikke
hormon-behandlede kvinder altid indicerer udredning med vaginal ultralydsscanning og evt.
endometriesug, hydrosonografi og/eller hysteroskopi ved mistanke om fokale forandringer. Hertil
kommer at endometriecancer ikke altid manifesterer sig ved tidlig blødning. I et sektionsmateriale
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 13 af 55 08.12.2009
på 50.000 sektioner fandt man således en prævalens af asymptomatisk endometriecancer på 2-3
promille38
. I overensstemmelse med dette har en større screenings-undersøgelse af symptomløse
kvinder vist en prævalens på 7 promille hos postmenopausale, hvoraf 22 % var i
østrogenbehandling39
. Dette kan være medvirkende til, at vi konstant de seneste årtier har
diagnosticeret 70 % i stadium I og resten i højere stadier – vi er med andre ord ikke blevet bedre til
at diagnosticere endometriecancer de sidste mange årtier. Blødningsforstyrrelser på
hormonbehandling er hyppige – skønsmæssig måske omkring ca. 50 % af behandlede på årsbasis
og blødningsmønstre hos hormonbehandlede er ikke relateret til endometriehistologi40;147
. Dette
resulterer i et stort antal formodentlig unødige endometrieundersøgelser hos kvinder i
hormonbehandling. Hvordan disse blødningsforstyrrelser håndteres er i nogen grad afhængig af
patientens alder og typen af hormonbehandling (se blødnings guideline, www.dsog.dk).
Diagnose
Diagnosen stilles ved histologisk undersøgelse af endometriet. Materiale til histologisk
undersøgelse fås sædvanligvis ved ambulant udsugning fra endometriet (pipelle, vabra med videre)
– en undersøgelse som hos de fleste kan foretages uden anæstesi. Der kan også foretages en
fraktioneret abrasio eller hysteroskopisk biopsi (www.dsog.dk).
Ultralyd
Der henvises også til DSOG’s Ultralydsguideline (blødningsguideline, www.dsog.dk).
Ubehandlede postmenopausale kvinder med et skarpt afgrænset endometrium under 4 mm har
ekstremt sjældent endometriecancer. Endometrietykkelsen hos hormonbehandlede kvinder er
derimod mere afhængig af præparat end af histologi41
. Kvinder i behandling med kontinuerlig
kombination af østrogen og gestagen har næsten altid en endometrietykkelse under 4 mm.
Hyperplasi såvel som cancer er set hos kvinder i behandling med kontinuerlig kombinations
hormonbehandling og med en endometrietykkelse under 4mm. Ved sekvensbehandling er
endometriet ofte over 4mm og næsten alle kvinder i Tamoxifen behandling har endometrietykkelser
på over 5mm. Mere end 50 % af tamoxifenbehandlede har et endometrium der er tykkere end 8 mm
også selvom endometriet ved hysteroskopi eller biopsi viser sig at være atrofisk42-44
. Den skarpe
afgrænsning er vigtig i alle tilfælde. Hvis afgrænsningen ikke med sikkerhed kan afgøres er der
indikation for histologisk undersøgelse. Ved Doppler undersøgelse kan ses tumorkar, men denne
undersøgelse er fortsat eksperimentel.
Kvaliteten af de forskellige undersøgelsesmetoder Abrasio blev introduceret af Recamier i 1850 og har i mange år været den primære metode til
endometriecancer diagnostik. Imidlertid fås ved abrasio væv fra mindre end halvdelen af
uterinkaviteten og falsk negative undersøgelser er beskrevet hos op til 20%45
. Især fokale
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 14 af 55 08.12.2009
forandringer i polypper diagnosticeres ofte ikke ved abrasio46
. Risikoen ved metoden inkluderer
perforation, blødning, infektion og anæstesikomplikationer. Ambulant endometriesug er i flere
undersøgelser4748
vist mindst lige så effektivt som abrasio, men fortsat med falsk negative
undersøgelser49
og samme komplikationer som abrasio bortset fra anæstesi komplikationerne. Til
gengæld er indgrebet forbundet med nogen smerte for patienten. En nyere undersøgelse har vist en
høj frekvens af cancer, selvom den primære undersøgelse viste hyperplasi med atypi, idet 45 %
efter vabra og 30 % efter abrasio havde cancer ved den endelige histologi187
. Hysteroskopi er af
flere forfattere beskrevet som ”gold standard” blandt undersøgelsesmetoderne, men heller ikke
denne metode er sufficient uden biopsier46
. En kombination af enten hydrosonografi eller
hysteroskopi og endometriehistologi sikrer imidlertid i meget høj grad at heller ikke cancere i
polypper overses.
Præoperativ udredning
Denne foretages på baggrund af resultatet af en vaginal ultralydscanning kombineret med
endometriediagnostik (vabra, pipelle, fraktioneret abrasio etc.).
Den nøjagtige dybdevækst i myometriet kan være vanskelig at bedømme alene med ultralyd og kan
med fordel suppleres af MR scanning. Den præoperative udredning omfatter derudover et røntgen
af thorax og ved sarkomer en MR scanning af abdomen og det lille bækken samt en CT scanning af
thorax.
Screening
Generel screening og screening kun baseret på alder er ikke indiceret og ikke omkostningseffektivt
pga. af sygdommens ringe udbredelse og relativt gode prognose. Selvom generel screening ikke er
omkostnings effektivt, kan screening af kvinder i langtidsbehandling med østrogen eller med
Tamoxifen (5 år eller mere) samt kvinder med genetisk disposition måske retfærdiggøres.
6. Visitation
Behandling af corpuscancer er ikke blot simpel hysterektomi og BSO men indebærer
differentierede strategier i relation til type, differentieringsgrad og stadie, med bl. a.
lymfedenektomi, derfor bør canceren behandles steder, hvor man har høj tværfaglig ekspertise og
behandler minimum 100 ptt. på årsbasis. Corpuscancer anbefales derfor i lighed med de øvrige
gynækologiske cancere, centraliseret på landets 5 gynækologisk onkologiske centre. Dog bør
kvinder under 45 år (10-15 om året) pga særlige forhold i forbindelse med rådgivning vedrørende
fordele og ulemper ved evt fertilitetsbevarende operation, evt. bevarelse af normale ovarier og
mulighed for forskning samles på Rigshospitalet.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 15 af 55 08.12.2009
Ifølge DGCD opereredes corpuscancer patienter i årene 2005-7 på 27 forskellige afdelinger i
Danmark. Af disse afdelinger opererede 1/3 under 10 patienter årligt for corpuscancer. Samtidig
fremgår det af den seneste årsrapport, at mindre end 50% af højrisiko patienterne fik foretaget den
ifølge guidelines anbefalede kirurgi, mens ca 10% af lavrisiko patienterne har fået foretaget ikke
indiceret lymfeknudefjernelse.
Dette kan skyldes manglende mulighed for teknisk at udføre det anbefalede indgreb ved højrisiko
cancere, hvor diagnosen ikke er stillet på forhånd eller manglende kendskab til de efterhånden i
forhold til tidligere mere komplicerede guidelines for behandling af corpuscancer. Jo færre
afdelinger disse patienter opereres på, des større rutine og dermed formodentlig større chance for
korrekt kirurgisk behandling.
I FIGO (2006) er 3 års overlevelsen i stadium 1 stratificeret på understadier opgjort til 80,8-97,7%.
I Danmark er den samlede overlevelse i stadium 1 87% og stratificeret på risikogrupper: 78,6-95%.
Hvis vi fremover skal have mulighed for at vurdere behandlingsstrategien i Danmark, hvor vi i
mindre grad end i udlandet efterbehandler vore corpuscancer patienter, er det vigtigt at guidelines
for kirurgisk behandling følges. Da vi i følge de nu reviderede guidelines ønsker at efterbehandle
endda færre patienter end tidligere, er det uhyre vigtigt, at stadieinddelingen er korrekt og
guidelines for kirurgisk behandling følges. I modsat fald risikerer vi et øget antal recidiver pga
fejlagtigt for lavt stadie og desuden reduceret mulighed for at anvende data i forskningsmæssigt
øjemed.
7. Patologisk-anatomisk procedure for carcinomer og carcinosarkomer
Formål
Den patoanatomiske procedure skal opfylde klinikernes krav med henblik på diagnostisk
stadieinddeling og behandling. Formålet er at opnå en histopatologisk klassifikation samt fastlægge
prognostiske faktorer, først og fremmest tumortype, malignitetsgrad og dybdeindvækst i
myometriet.
Corpus abrasio/vabrasio
Makroskopisk procedure
Hele materialet indstøbes i et passende antal klodser.
Mikroskopisk procedure
Hyperplasi: Klassificeres efter WHO 2003.
Tumor: Klassificeres efter WHO 2003, såfremt der er nok tumorvæv tilstede. Specielt bør en
højmalign tumortype/tumorundertype, som serøs og udifferentieret carcinom samt clear-cell
adenocarcinom angives uanset hvor lille den procentmæssige andel er. Endometrioide
adenocarcinomer og varianter heraf skal graderes, såfremt mængden af tumorvæv tillader dette.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 16 af 55 08.12.2009
Graderingen angives som skøn, og skal kun angives i selve mikroskopibeskrivelsen og ikke anføres
i diagnosen. Den endelige grad angives først i diagnosen efter den samlede vurdering af abrasio-
materiale og tumorrest i hysterektomipræparatet.
Operationspræparater
Makroskopisk procedure Hvis uterus modtages ufikseret, peroperativt til vurdering af myometrieinvasionsdybden mhp.
evt. lymfeknudedissektion, afskrælles parametrierne først (så man undgår tumorforurening)
og lægges i separate kapsler. Herefter udtages uterinhjørnerne og lægges ligeledes i separate
kapsler. Uterus måles i tre dimensioner og åbnes derefter ved opskæring/opklipning i siderne.
Fundus lades urørt. Uterus foldes ud og tumors flade udbredning vurderes. Til
vurdering af invasionsdybden lægges der 1-2 snit gennem tumor, vinkelret på myometriet. Efter
vurdering fikseres uterus som vanligt til senere udskæring. For at bevare orienteringen bør
man tilstræbe kun at lægge et enkelt, allerhøjst 2 snit gennem tumor.
Udskæringsproceduren tilrettelægges således, at den giver svar på følgende forhold:
A. Tumortype og histologisk malignitetsgrad
B. Tumorindvækst i myometriet
C. Nedvækst i cervix
D. Tumorspredning til parametrier og/eller serosa.
E. Metastaser til adnexa og/eller andre lokalisationer.
F. Metastaser til evt. udtagne lymfeknuder.
Minimumsudskæring. Følgende anbefales: 1. Parametrier.
2. Uterinhjørner
3. Vagina, hvis til stede.
4. Ostium internum cervicis uteri.
5. Sagittale/længdesnit fra cervix.
6. Tumorsnit.
7. Ikke tumorinfiltreret endometrium.
8. Fokale forandringer.
9. Tubae og ovarier.
10. Evt. lymfeknuder.
Ad 1: Parametriet er det helt uterusnære, karholdige stroma, der er lokaliseret svarende til
uterusrandene fra ligamentum rotundum til proksimale del af cervix. Parametriet afskrælles og
deles op i 1-3 blokke afhængigt af behov. Det er ikke meningen, at hele parametriet skal
indstøbes, men malignitetssuspekte områder skal medtages. Parametriesnit udtages før
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 17 af 55 08.12.2009
udskæringen af den øvrige del af uterus. Højre og venstre parametrium indstøbes i separate
kapsler.
Ad 2: Uterinhjørnerne er overgangen mellem uterus og tubae. Uterinhjørner udtages før
udskæringen af den øvrige del af uterus.
Ad 4: Fuldt tværsnit af cervix svarende til ostium internum, som er det snævreste sted
mellem cavum uteri og canalis cervicis. Dette sted er lokaliseret i isthmus-området, og
slimhinden kan dels være endocervical, dels isthmusslimhinde og dels en blanding af de to typer
slimhinde. Snittet deles evt. op i flere.
Ad 5: Ved makroskopisk normal cervix og portio udtages portio-cervixsnit kl. 12 og 6.
Hvis der er makroskopisk påviselig tumornedvækst i cervix tages også sagittale/længdesnit fra
hele det tumorinfiltrerede område omfattende portios resektionsrand og laterale rand med
paracervikale væv. Stromal invasion skal rapporteres som stadium 2 (jf. FIGO-klassifikation
2009).
Ad 6: Tumorstørrelse. Det angives om tumor er lokaliseret, multifokal eller diffus. Tumors
største diameter anføres kun ved lokaliseret tumor. Hvis der ikke kan påvises resttumor, eller
hvis der i abrasio-/vabrasio materialet kun er fundet atypisk hyperplasi, indstøbes hele
endometriet med en passende bræmme af tilgrænsende myometrium.
Tumorindvækst. Den dybeste myometrieindvækst vurderes primært makroskopisk. Den
makroskopisk vurderede afstand i mm til serosa konfirmeres eller justeres herefter mikroskopisk
(se nedenfor). Af hensyn til påvisning af evt. undertyper, anbefales det, at indstøbe hele tumoren
hvis den er under 2cm i største udstrækning. Ved større tumorer bør som hovedregel udtages 2
snit pr. cm af tumors maksimale diameter, dog modificeret efter heterogenicitet. Hvis der i et
eller flere snit findes små foci af clear cell carcinom, serøst carcinom eller udifferentieret
carcinom, bør der indstøbes yderligere væv med henblik på mere nøjagtig vurdering af, hvor
stor en procentdel af tumor, der udgøres af denne komponent.
Ad 7: Der udtages et snit af – om muligt – ikke tumorinfiltreret endometrium.
Ad 8+9: Antallet af snit må rette sig efter, hvad man finder ved den makroskopiske
undersøgelse. Er der ingen suspekte områder, er minimumsproceduren at tage et snit fra tuba og
et fra ovariet.
Ad 10: Antallet af lymfeknuder anføres og hver lymfeknude indstøbes in toto i separate
kapsler.
Mikroskopisk procedure
Klassifikation. Tumortypen klassificeres efter WHO 2003 og som baggrund for den histologiske
vurdering af tumortype og malignitetsgrad anvendes alt udtaget tumorvæv (både materialet fra
abrasio/vabrasio/pipelle og resttumorvæv i hysterektomipræparatet).
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 18 af 55 08.12.2009
Tumortype. Ved angivelse af tumortype anføres den dominerende type først. Mængden af de
forskellige histologityper angives procentuelt og alle carcinomtyper kodes. Undertype(r) angives
såfremt disse udgør mere end 10 % af det samlede tumorvæv. Er undertypen serøst carcinom, clear
cell carcinom eller udifferentieret/småcellet carcinom angives procenten også, selvom den er under
10 %, da et sådant fund kan have prognostisk betydning. Den planocellulære komponent skal
udgøre minimum 10 % af et endometrioidt carcinom for at tumor kan klassificeres som
endometrioidt adenocarcinom med planocellulær uddifferentiering. Anden malign epitelial
tumortype omfatter: Carcinosarkom og sjældne carcinomtyper som verrukøst carcinom,
neuroendokrint carcinom, kæmpecellecarcinom, adenoid cystisk carcinom, mesonefrisk
adenocarcinom, transitionalcellecarcinom, hepatoidt adenocarcinom og signetringcellecarcinom.
Tumor nedvækst i myometriet: Vurderingen foretages på totalsnit omfattende tumor og hele
myometriet, inklusiv serosa, svarende til området med makroskopisk dybeste indvækst. Totalsnittet
deles op i det nødvendige antal blokke. Tumornedvæksten vurderes ved at afmærke den perifere
tumorbegrænsning på det mikroskopiske præparat og derefter måle afstanden fra mærket til
myometrieudsiden. Tumorindvæksten skønnes nu på baggrund af det tilgrænsende eller kongruente,
normale myometries tykkelse. Tumorforekomst i kar profund for dybeste indvækststed regnes ikke
med i dette mål..
Tumorinfiltration i adenomyosefoci skal ikke medregnes som myometrieinvasion så længe der ikke
er carcinominfiltration i selve myometriet. Er der tumorinfiltration i myometriet fra
adenocarcinomfocus i adenomyose måles dybden fra det pågældende adenomyosefocus til dybeste
infiltrationssted, og dette mål sammenholdes med den totale myometrietykkelse. Det er
underordnet, om det pågældende focus ligger i den kavitetsnære halvdel af myometriet eller i den
perifere halvdel, og afstanden fra uterinkavitetens lumen til det pågældende invasionsfocus, skal
ikke måles.
Karinvasion: Kun tumorinvasion i blodkar/lymfekar udenfor tumor registreres som karinvasion.
Lymfeknudemetastaser: Totalt antal lymfeknuder og antal lymfeknuder med metastase samt evt.
perinodal vækst angives.
Gradering
Det er kun den dominerende komponent, der skal graderes.
Det endometrioide adenocarcinom graderes efter WHO-retningslinjer, der er de samme som
FIGO’s.
Grad 1 (højt differentieret) højst 5 % ikke-plano, ikke-morular, solid tumorvækst.
Grad 2 (middelhøjt differentieret) 6-50 % ikke-plano, ikke-morular, solid tumorvækst.
Grad 3 (lavt differentieret) mere end 50 % ikke-plano, ikke-morular, solid tumorvækst.
Differentieringsgraden hæves med 1, hvis den nukleære atypi svarer til grad 3 i hovedparten af de
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 19 af 55 08.12.2009
neoplastiske celler i arkitekturelle grad 1-og grad 2-tumorer.
Nukleær atypigrad 1: Ensartede, runde til ovale kerner med ensartet kromatin og uanseelige
nukleoler.
Nukleær atypigrad 2: Irregulære, ovale kerner med uregelmæssig kromatin og nukleoler af moderat
størrelse.
Nukleær atypigrad 3: Store, pleomorfe kerner med grov kromatin og store, irregulære nukleoler.
Sekretorisk, cilieret og mucinøst adenocarcinom samt den adenomatøse komponent i
adenocarcinom med pladeepiteldifferentiering graderes som det endometrioide adenocarcinom jf.
ovenfor.
Ved carcinosarkom anføres om sarcomkomponenten er homolog eller heterolog. Hvis man skønner
det muligt, kan man typebestemme og gradere carcinomkomponenten.
Clear cell carcinom, det serøse adenocarcinom og det rent planocellulære carcinom graderes om
muligt cytologisk.
8. Stadieinddeling
Endometriecancer (carcinomer og carcinosarkomer) stadieinddeles i henhold til FIGO-2009
(www.figo.com), som er beskrevet i indledning. Vurdering af peritonealvæske (ascitis og
skyllevæske) skal rapporteres. Et røntgenbillede af thorax eller andet billeddiagnostik bør indgå
som en rutinemæssig del af stadieinddelingen.
DEMCA risikostratificering af FIGO stadium I
Lavrisiko Stadium I, grad 1-2 med myometrienedvækst på < 50 %
Mellemrisiko Stadium I, grad 3 med nedvækst i myometriet på <50 %.
Stadium 1, grad 1+2 med nedvækst i myometriet på > 50 %
Højrisiko Stadium I, grad 3 og en nedvækst i myometriet på > 50 % eller
clearcell carcinom, serøst og udifferentieret carcinom, uafhængigt af
invasionsdybden, ifald denne komponent udgører > 10 % af tumorvævet.
Anden risikostratificering er foreslået på baggrund af myometrieinvasion delt i tertiler52.
9. Kirurgisk Behandling
Kirurgi Total abdominal hysterektomi Den primære kirurgiske behandling af kvinder med endometriecancer har igennem mange år bestået
af en total abdominal hysterektomi (TAH) og bilateral salpingo-ooforektomi (BSO). Denne
behandling hviler på et empirisk grundlag. For at kunne foretage en nøjagtig stadieinddeling
udføres peritoneal skylning ved indledningen af operationen og skyllevæsken sendes til cytologisk
undersøgelse. Der bør desuden foretages palpation af lymfeknuderne i det lille bækken samt para-
aortalt og forstørrede/suspekte lymfeknuder fjernes uanset stadium.. Der henvises i øvrigt til
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 20 af 55 08.12.2009
afsnittet om lymfeknudefjernelse. Uterus bør fjernes i eet stykke for at undgå spredning af
cancerceller til peritonealkaviteten ligesom supravaginal hysterektomi må anses for kontraindiceret.
Total abdominal hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi er standard i den primære
behandling af kvinder med endometriecancer – dog udføres radikal hysterektomi ved stadium II
cancer.
Radikal hysterektomi
Den primære behandling ved stadium II tumorer er radikal hysterektomi, hvor der medtages
parametrium og vaginalkrave som ved operation for cervixcancer.
Evidensen for denne anbefaling er svag, men det forekommer logisk at anbefale kirurgi svarende til
behandling af cervixcancer ved nedvækst af endometriecancer i cervix ud fra generelle kirurgiske
principper om radikalitet. Resultater fra flere mindre serier samt tre store retrospektive opgørelser
tyder på en bedre overlevelse ved radikal hysterektomi sammenlignet med simpel hysterektomi ved
stadium 2 endometriecancer uden yderligere forbedret overlevelse ved adjuverende
strålebehandling190-193. I en nyere retrospektiv undersøgelse undersøges effekten af radikal
hysterektomi hos 1577 med stadium II endometriecancer188. De finder ingen effekt på overlevelsen
af radikal hysterektomi alene men en øget overlevelse ved kombinationen af strålebehandling og
radikal hysterektomi. Idet undersøgelsen er retrospektiv må man formode at kun patienter med
synlig tumor på cervix og dermed større tumorbyrde er blevet tilbudt radikal hysterektomi.
Endvidere må det forventes at en del af patienter med udbredt cervical involvering også har
lymfeknudemetastaser og derfor er ekskluderet af undersøgelsen pga højere stadium. Det er
tidligere vist at 12 % af patienter med stadium II sygdom har parametrie metastaser mens 52.9 % af
stadium III sygdom havde parametriel involvering189. Radikal hysterektomi anbefales derfor ved
stadium II tumorer, når disse er erkendt præoperativt, vel vidende, at evidencen er relativt svag, at
der ikke findes prospektive randomiserede studier til at understøtte denne anbefaling og at stadium
II kan være vanskelig at diagnosticere præoperativt79, 166.
Laparoskopisk assisteret vaginal hysterektomi
Fordele og ulemper ved laparoskopisk assisteret vaginal hysterektomi (LAVH) er udførligt
behandlet i ”Referenceprogram for hysterektomi på benign indikation”
(http://www.sst.dk/Planlaegning_og_behandling/SfR/Introduktion/Hysterektomi.aspx) og vil ikke
blive yderligere omtalt her. Der er publiceret en randomiseret undersøgelse54, hvor 70 patienter med
FIGO stadium I-III endometriecancer blev allokeret til LAVH eller TAH. Der blev foretaget
lymfeknude dissektion hos henholdsvis 25 og 24 af patienterne. Overlevelsen var den samme i de to
grupper, men pga. et lille antal patienter og en forholdsvis kort observationstid er undersøgelsens
resultat ikke konklusiv. Derudover er der publiceret ca. 80 artikler omhandlende anvendelsen af
LAVH til behandling og stadieinddeling af endometriecancer. Kun få af undersøgelserne54-56; 57-58
angiver overlevelse og ingen af studierne har et patientantal nok til at drage endelige konklusioner
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 21 af 55 08.12.2009
vedrørende TAHs og LAVHs indflydelse på overlevelsen. Det er usikkert, hvorvidt manipulationen
af uterus under den laparoskopiske procedure giver anledning til et øget antal recidiver i
vaginaltoppen59-60. Anvendelse af intrauterine manipulatorer giver en øget frekvens af cancerceller i
den peritoneale skyllevæske61-62, men den kliniske relevans af dette er ukendt. Portmetastaser
(implantationsmetastaser) er beskrevet som et sjældent fænomen63-65. En dansk undersøgelse af
LAVH ved stadium I endometriecancer er publiceret i 2008167. Den viste, at operationen var
gennemførlig uden væsentlige per- eller postoperative komplikationer i denne patientgruppe. Pga
undersøgelsens størrelse og varighed, var det ikke muligt at vurdere recidiv risiko eller overlevelse.
Vi afventer derfor fortsat overlevelses resultater fra GOG-LAP2 fase III undersøgelsen og anbefaler
derfor stadig at LAVH som alternativ til TAH kun udføres i protokollerede undersøgelser af hensyn
til opfølgning af disse ptt.168.
Anvendelse af LAVH som alternativ til TAH i behandling og stadieinddeling af kvinder med
endometriecancer bør indtil der foreligger yderligere information vedrørende den recidivfri
overlevelse og den total overlevelse kun udføres som led i en protokolleret undersøgelse.
Vaginal hysterektomi
Intraabdominal palpation per vaginam er ikke mulig, og en vaginal hysterektomi (VH) kombineret
med BSO bør derfor kun udføres såfremt, der er relativ/absolut kontraindikation imod abdominal
hysterektomi. VH kan imidlertid kombineres med en laparoskopisk inspektion af abdomen og
lymfeknudefjernelse66;68, men litteraturen er sparsom og tillader ingen konklusion.
Vaginal hysterektomi kombineret med BSO bør kun udføres, såfremt der er relativ eller absolut
kontraindikation imod et abdominalt indgreb.
Lymfeknudedissektion Resultater af to fase III, randomiseret undersøgelser (ASTEC studie67; den Italienske
undesøgelse164) viser ingen overlevelses-gevinst ved lymfeknudedissektion og øget både akute samt
sene post-operative bivirkninger. Det var dog ganske få patienter i ASTEC studie, som fik foretaget
para-aortal lymfeknudefjernelse. Dog er beslutningen om postoperativt behandling er afhængig af
lymfeknude stadieindeling af stadium I og II patienter. Derfor skal følgende patienter i tidligt stadie
have foretaget lymfeknude dissektion:
• stadium Ia grad 3 endometrioidt karcinom
• stadium Ib endometrioidt karcinom
• stadium I type 2 histologi
• stadium II
Lymfeknudedissektionen udføres ved at fjerne fedtvæv og lymfeknuder beliggende omkring vasa
iliaca communis, iliaca interna og externa samt i fossa obturatorii. Indgrebet kan være mere eller
mindre ekstensivt, og der er ikke enighed om definitionen af begreberne lymfeknudebiopsi,
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 22 af 55 08.12.2009
sampling, lymfeknude exairese, ekstensiv kirurgisk stadieinddeling etc. Formål: At vurdere
sygdoms udbredelse så nøjagtigt som muligt med henblik på korrekt stadieinddeling og beslutning
om adjuverende behandling. En registrering af lymfeknudestatus i det lille bækken og para aortalt
samt undersøgelse af skyllevæske fra abdomen indgår i FIGO’s klassifikation af endometriecancer.
To prospektive fase 3 undersøgelser viser ingen overlevelses gevisnst ved lymfeknude dissiktion,
men retrospektive undersøgelser peger på, at lymfeknudesampling hos kvinder med højrisiko
sygdom øger overlevelsen69-70; 72. Denne øgede overlevelse kan være resultat af ’stage-migration’.
Det er vist, at risikoen for lymfeknudemetastaser er relateret til invasionsdybden i myometriet samt
tumors differentieringsgrad (Tabel 1). Risikoen er øget hvis tumor indholder serøst karcinom,
clearcell og udifferentieret karcinom. Det er ligeledes vist, at risikoen for paraaortale
lymfeknudemetastaser er lav (1-9 %)52; 71-73, såfremt der ikke er metastaser til lymfeknuderne i det
lille bækken. Ved en gennemgang af litteraturen fandt Orr74, at ekstensiv kirurgisk staging af
tilsyneladende stadium 1 tumorer diagnosticerede ekstrauterin sygdom i 23 % af tilfældene. Det
fremgår af Tabel 1, at risikoen for lymfeknudemetastaser hos patienter med grad 1-3 tumorer med ≤
1/3 myometrienedvækst er lav (3-9 %), hvorimod risikoen for lymfeknudemetastaser blandt
tumorer der invaderer myometriets yderste 1/3 er høj (11-34 %).
Tabel 1. Lymfeknudemetastaser i relation til myometrieinvasion og differentieringsgrad, ved
stadium I endometrioidt adenokarcinomer52; 53.
Myometrieinvasion Grad 1 Grad 2 Grad 3
Kun i endometriet 0 3 0
Inderste 1/3 3 5 9
Midterste 1/3 0 9 4
Yderste 1/3 11 19 34
Myometrieinvasion Grad 1 Grad 2 Grad 3
Kun i endometriet 0 4 0
< 50 % myometrieindvækst 0 10 7
> 50 % myometrieindvækst 0 17 28
Alle tal er i pct.
I et nyere studie publiceret fra Mayo klinikken i 2008 viste Mariani et al169 en højere risiko for
spredning til paraortale lymfeknuder end tidligere vist.
Patientmaterialet bestod af 422 patienter med endometriecancer af hvilke 112 tilhørte
lavrisikogruppen (grad 1 og 2 <50 % nedvækst). Af disse fik 302 udført lymfeknudefjernelse –
heraf 22 fra lavrisiko gruppen. Af de 422 ptt. var 108 i stadium 3 og 4. Fordelingen af lymfeknude
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 23 af 55 08.12.2009
metastaser i relation til histologi hos de 281 ptt. der ikke tilhørte lavrisiko gruppen ses af
nedenstående tabel:
Antal ptt. Histologisk type
Total (n=281) Positive lymfeknuder ( n=63) Prevalens %
Endometrioid 209 34 16
Non-endometrioid 72 29 40
Fordelingen af metastaser på pelvine og paraortale lymfeknuder hos ptt. Der havde
lymfeknudemetastaser fremgår af nedenstående tabel:
Hyppighed af observerede metastaser til pelvine og paraortale lymfeknuder hos ptt. Med spredning
til lymfeknuderne som fik foretaget sytematisk lymfeknude fjernelse169.
Lymfeknude
lokalisation
Endometrioid
Antal (%) (n=32)
Nonendometrioid
Antal (%) (n=25)
Total
Antal (%) (n=57)
Kun pelvis 12 (37) 7 (28) 19 (33)
Pelvis + paraortalt 14 (44) 15 (60) 29 (51)
Kun Paraortal 6 (19) 3 (12) 9 (16)
Lymph-vascular invasion (LVI) synes at have stor prognostisk betydning uafhængigt af tumorstadie
eller strålebehandling med en øgning af recidivraten specielt fjernmetastaser170-173. Et nyere studie,
på ikke-kirurgisk stadieinddelte patienter, har vist, at LVI var den eneste uafhængige risikofaktor,
der kunne prædikere risikoen for udvikling af fjernmetastaser171. Briet et al.170 undersøgte 609
patienter med lav- eller høj-risiko kirurgisk behandlet endometriecancer, hvoraf 239 blev kirurgisk
stadieinddelt. Risikoen for positive lymfeknuder på diagnosetidspunktet var øget hos patienter med
LVI (43,8 %) sammenlignet med patienter uden LVI (13,8 %) (P > 0,0001). I hele gruppen fandtes
en større recidivfrekvens hos patienter med LVI hos såvel stadium I lav-risiko (fra 14,4 % til 27,8
%) som hos stadium I høj-risiko patienter (fra 22,1 % til 43,3 %). Af de patienter der havde
kirurgisk verificerede negative lymfeknuder på diagnosetidspunktet, gav fundet af LVI en 2,6 gange
øgning af recidivrisikoen. Feltmate fandt en 93 % sygdomsspecifik 5 års overlevelse hos 65
patienter, der var kirurgisk behandlet for stadium IIa/IIb sygdom. 85,7 % fik postoperativ
strålebehandling. Ti patienter fik recidiv, (6 fjernmetastaser, 2 vaginale og 2 pelvine). Af disse
havde alle fået enten postoperativ pelvin strålebehandling (7) eller/og brachi-terapi (6). Ni ud af ti
patienter med recidiv var behandlede med kirurgisk pelvin lymfeknudedissektion. LVI var den
eneste faktor, der signifikant kunne prædikere recidiver hos patienter ved multivariant analyse173.
LVI er således et fund, der kan inddrages i planlægningen af efterbehandling.
Morbiditet. Operationstiden forlænges, når der udføres lymfeknudedissektion67. Dr findes level 1b
evidens for at lymfeknudedissektion øger både akutte samt sene post-operative bivirkninger67. En
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 24 af 55 08.12.2009
prospektiv multicenter randomiseret undersøgelse (pelvin systemisk lymfeknudedissektion versus
ingen lymfeknudedissektion) demonstrer høj frekvens af akutte post-operative bivirkninger (12,1%
vs. 4,8%) samt sene bivirkninger (18,6% vs. 8,8%).
Selvom lymfeknudedissektion øger bivirkninger og proceduren i sig selv ikke medfører bedre
overlevelse, giver dissektionen en mere nøjagtig stadeinddeling og dermed en mulighed for at
allokere patienten til den rette adjuverende behandling. Vi anbefaler derfor lymfeknudefjernelse i
stadium 1 & 2 ved clear-celle og serøse tumorer, i stadium 1a ved grad 3 endometrioide
adenocarcinomer og i stadium 1b samt stadium 2 ved alle grader af endometrioidt adenocarcinom
mhp at sikre, der ikke foreligger et højere stadium der ville indicere efterfølgende kemoterapi.
Metastasesuspekte lymfeknuder fjernes dog fortsat. Ved præoperativt påvist lymfekarinvasion kan
lymfeknudefjernelse overvejes også i lavrisikogruppen mhp stadieinddeling. Der er dog ingen
dokumentation for, at dette skulle øge overlevelsen, men en bedre stadieinddeling kan måske lette
beslutning om evt. efterbehandling.
Konklusion: Som det fremgår af ovenstående øger fjernelse af ikke suspekte lymfeknuder i sig selv
ikke overlevelsen. Når vi alligevel anbefaler lymfeknudefjernelse i de beskrevne tilfælde, skyldes
det, at disse patienter efter de nye guidelines i modsætning til tidligere, kun vil få efterbehandling,
hvis lymfeknudemetastaser påvises og de beskrevne grupper har en risiko på 10 % eller mere for at
få påvist ellers uerkendte metastaser. Diagnostisk lymfeknudefjernelse anbefales af samme grund
ikke ved grad 1 og 2 stadium I a, da risikoen for uerkendte lymfeknudemetastaser på <10 % hos
disse patienter ikke skønnes at opveje den øgede morbiditet med reference til ASTEC studiet.
Avanceret endometriecancer og recidiver
Endometriecancer stadium III og IV udgør ifølge DGCD årssrapport 2006-7 hhv. 13,7% og 4,2% af
de egentlige endometriecancere ( fraregnet atypisk hyperplasi og sarkomer). Også på verdensplan er
der relativt få, og litteraturen på dette område er derfor sparsom. Der findes ingen randomiserede
behandlingsstudier for stadium III og IV cancere, og de studier der findes er heterogene med hensyn
til tumor type og grad, samt adjuverende onkologisk behandling. Alligevel viser de relativt
samstemmende en overlevelsesmæssig gevinst ved optimal cytoreduktion, der ligesom tilfældet er
ved ovariecancer, bør være makroskopisk radikal190.
Kirurgisk behandling er eneste mulige terapi ved lokalt recidiv efter strålebehandling. Fremover vil
imidlertid færre patienter efter de reviderede DGC retnigslinier have modtaget adjuverende
Kirurgiske retningslinier
• Formodet FIGO stadium I tumorer:
• TAH + BSO og skyllevæske fra abdomen.
• Kvinder med grad 3 tumorer og/eller nedvækst i myometriet på ≥ 50 % samt tumorer med
indhold af serøst carcinom, clearcell carcinom eller udifferentieret carcinom i stadium I, skal
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 25 af 55 08.12.2009
have foretaget fjernelse af lymfeknuderne langs iliaca interna, iliaca externa samt iliaca
communis og i fossa obturatoria. Invasionsdybden i myometriet er i praksis umulig at
vurdere præoperativt. Invasionsdybden vurderes derfor peroperativt af en patolog75-77. Der
henvises til kapitel 7.
• Der skal peroperativt foretages palpation af lymfeknuderne langs med aorta og forstørrede
lymfeknuder fjernes.
• Hvis der peroperativt diagnosticeres pelvine lymfeknudemetastaser (frysemikroskopi), bør
der foretages TAH+BSO samt fjernelse af alle makroskopisk forstørrede lymfeknuder.
• Kvinder, som ikke skønnes at kunne tåle lymfeknudefjernelse, eller hvor det anses for
teknisk umuligt, samt kvinder, som ikke ønsker at få indgrebet udført, behandles individuelt.
• Clear-cell adenocarcinomer samt udifferentierede og serøse carcinomer:
• Kvinder med disse undertyper af endometriecancer har en betydelig lavere forventet
overlevelse end kvinder med endometrioide carcinomer78. Det angives, at clearcell
adenocarcinomer samt udifferentierede og serøse carcinomer klinisk opfører sig som
ovariecancer, og såfremt den histologiske diagnose er kendt præoperativt, bør der med
henblik på stadieinddeling, ud over ovenstående retningslinie, også foretages omentektomi.
Hvis den histologiske diagnose først stilles postoperativt, er der ikke evidens for reoperation
mhp. omentectomi.
• FIGO stadium II tumorer:
• Stadium II tumorer er relativt sjældne, og det vides ofte ikke præoperativt, om tumoren er
vokset ned i cervix. Den publicerede litteratur79
er sparsom med inhomogene patientgrupper,
hvor der ikke er taget hensyn til, om patienten kun havde nedvækst i epitelet eller reel
stroma invasion. Patienter med stadium II sygdom bør tibydes radikal hysterektomi + BSO
med fjernelse af lymfeknuderne langs iliacaca karrene og i fossa obtoratoria.
• Kirurgi af avanceret sygdom (stadium III-IV):
• Patienter med stadium III eller stadium IV sygdom, som vurderes operabel, bør, hvis
patienten med hensynstagen til co-morbiditet er i stand til at tåle et mere extensivt indgreb,
tilbydes TAH eller evt radikal hysterektomi, BSO, omentektomi samt optimal debulking
operation af alle tumorer for at minimere tumorvolumen til det mindste muligt.
10. Non-kirurgisk behandling
Præoperativ strålebehandling Der foreligger ikke prospektive studier om præoperativ strålebehandling. En retrospektiv
undersøgelse af præoperativ strålebehandling af 170 patienter med stadium I og II opgav en 5-års
sygdomsfri overlevelse på 82%90. Præoperativ strålebehandling bør ikke tilbydes udenfor et klinisk
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 26 af 55 08.12.2009
forsøg
Post-operativ behandling
For at vurdere fordelene ved postoperativ behandling er det nødvendigt at evaluere risikoen for
recidiv og sygdoms-relateret mortalitet.
Patienter med grad 3 tumorer har en dårlig prognose. Dårlig overlevelse for kirurgisk stadium I grad
3 sygdom kan retfærdiggøre en effektiv adjuverende behandling. Kvinder med stadium I grad 3
sygdom, hvor lymfeknudedissektion ikke er foretaget, har endnu dårligere prognose, da en del af
dem (ca. 20%) formodes at have stadium IIIc sygdom.
Den 25. årlige FIGO rapport86 har beskrevet 5-års overlevelse i forhold til patienternes kirurgiske
stadium samt differentieringsgrad:
Stadium/grad 5-års overlevelse (%)
IB, grad 1
IB, grad 2
IB, grad 3
IC, grad 1
IC, grad 2
IC, grad 3
II, grad 1
II, grad 2
II, grad 3
IIIA, grad 1
IIIA, grad 2
IIIA, grad 3
IIIC, grad 1
IIIC, grad 2
IIIC, grad 3
88
93
82
87
84
66
86
80
66
77
69
38
62
59
47
Postoperativ adjuverende ekstern strålebehandling
Der foreligger resultater af fire fase III randomiserede undersøgelser som vurderer værdien af
postoperativ strålebehandling:
Oslo studiet89
540 stadium I patienter blev efter TAH+BSO og vaginal brachyterapi randomiseret til +/-
postoperativ ekstern strålebehandling (EBRT). Der var ingen overlevelses-gevinst hos patienter som
fik EBRT. 5-års overlevelse var 91 % vs. 89 % og 9-års overlevelse var 90 % vs. 87 %. Der var dog
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 27 af 55 08.12.2009
en signifikant nedsættelse af pelvin recidiv frekvens fra 6,9 % til 1,9 % (p<0,01). En subgruppe
analyse har påpeget at patienter med lavt differentieret endometrioidt karcinom og mere end 50 %
myometrievækst vil have gavn af adjuverende EBRT.
PORTEC studiet80
715 stadium I mellem-risiko patienter efter TAH+BSO blev randomiseret til +/- postoperativ
EBRT. Vaginal brachyterapi var tilladt. Resultaterne viser ingen gevinst i forhold til forbedret
overlevelse for patienter der fik EBRT. 5-års overlevelse er på 81 % og 85 % (p=0,31). Der var
signifikant nedsættelse af pelvin recidiv frekvens fra 14 % til 4 % (p<0,001).
GOG-99 studiet81
390 patienter med lavt differentieret endometrioidt carcinom og kirurgisk stadium Ib, Ic, og stadium
II, fik foretaget TAH+BSO samt lymfeknudedissektion og blev randomiseret til +/- postoperativ
EBRT. Vaginal brachyterapi var tilladt. Resultaterne viste ingen gevinst i forhold til forbedret
overlevelse for patienter der fik EBRT. 3-års overlevelse er på 96 % og 89 % (p=0,09). Der var igen
signifikant nedsættelse af pelvin recidiv frekvens fra 8,5 % til 1,6 % (p<0,001).
ASTEC studiet82
905 patienter med tumor lokaliseret i uterus fik foretaget TAH+BSO og blev randomiseret til +/-
postoperativ EBRT. Vaginal brachyterapi var tilladt og halvdelen af patienter i begge arme fik
vaginal brachyterapi. Resultaterne viste ingen gevinst i forhold til forbedret overlevelse for patienter
der fik EBRT. 5-års overlevelse var på 84 % i begge arme (p=0,98). Vaginaltop samt pelvin recidiv
frekvens var nedsat signifikant fra 7 % til 4 % (p<0.038).
Brachyterapi PORTEC-2
180
Neut præsenterede resultaterne af PORTEC-2, et randomiseret studie. 427 patienter med mellem-
risiko endometriecancerpatienter (G3 og stadie Ib; G1-2 og stadie Ic; G1-2 og stadie IIa), der
postoperativt blev randomiseret til adjuvant ekstern strålebehandling (EBRT) eller til adjuvant
vaginal brachyterapi (VBT). Man konkluderede, at VBT er lige så effektivt som EBRT til at
minimere risikoen for vaginalt recidiv med færre behandlingskomplikationer og bedre livskvalitet.
Fra andre studier vides at brachyterapi dog påvirker livskvaliteten sammenlignet med ingen
behandling.
Man har tidligere, i fire fase III undersøgelser påvist, at EBRT nedsætter risikoen for vaginalt
recidiv fra 10 % til 2 %, men ikke influerer på overlevelsen. Man kan konkludere, at det samme vil
gælde VBT.
Hvis man ikke giver adjuvant strålebehandling, og i stedet giver de 10 % af patienter, der får lokal
recidiv, radioterapi, kan man opnå samme overlevelse og spare 90 % af populationen for
unødvendig strålebehandling.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 28 af 55 08.12.2009
Konklusion og anbefalinger
Alle fase III undersøgelser med EBRT var designet til at påvise, at overlevelsen forbedres hos
patienter der får postoperativ EBRT i sammenligning med patienter som ikke får EBRT (superiority
study). Disse undersøgelser var ikke beregnet til at vise, at to behandlings regimer var lige gode
(non-inferiority study). Derfor har man foretaget en meta-analyse82 af de sidste tre studier
(PORTEC, GOG-99 og ASTEC) som viser en forskel i 5-års overlevelsen på henholdsvis 0,2 %
(87,8 % vs. 88 %).
Signifikant bedre lokal kontrol for patienter, der får postoperativ strålebehandling, influerer ikke på
overlevelsen, fordi en del af patienter med lokalt recidiv kan helbredes med strålebehandling.
Nedenfor er der skitseret et eksempel på behandligs outcome ved to strategier. Man kan opnå den
samme lokalkontrol ved at behandle lokale recidiver, når de opstår. Man vil i såfald spare 90 % af
patienter for udnødvendig strålebehandling og dens
bivirkninger.
100 patients
AdjuvantEBRT/VBT
98-99 1-2Vaginal Vaginalcontrol relapse
100 patients
No adjuvantEBRT/VBT
90 10Vaginal Vaginalcontrol relapse
EBRT+VBT
8-9 1-2
Local no localcontrol control
or relapse
Man må konkludere at:
• Der findes level 1a evidens for at EBRT ikke influerer på overlevelsen.
• Der findes level 1a evidens for at EBRT signifikant forbedrer lokal tumor kontrol.
• Der findes level 1a evidens for at EBRT er signifikant mere toksisk (både akute samt sene
bivirkninger).
• Der findes level 1b evidens for at VBT er lige så effektivt som EBRT til at minimere
risikoen for vaginalt recidiv med færre behandlingskomplikationer og bedre livskvalitet.
Man kan derfor ikke anbefale EBRT eller VBT som postoperativ behandling til patienter med
radikalt opereret endometriecancer. VBT kan overvejes i individuelle tilfælde, f.eks. i tilfælde af
ikke frie resektionsrande.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 29 af 55 08.12.2009
Postoperativ adjuvant kombinations strålebehandling samt kemoterapi (stadium I-II)
NSGO-EC-9501 studiet87
372 patienter med kirurgisk stadium I (>50 % myometrium invasion samt grad 3), stadium II,
stadium IIIa og stadium IIIc endometriodt adenocarcinom samt alle patienter med serøst, clear-cell
eller udifferentierede carcinomer kunne inkluderes i studiet. Patienterne fik foretaget TAH+BSO.
Ganske få patienter fik fortaget lymfeknudedissektion. Alle patienter blev postoperativt behandlet
med pelvin EBRT (WPI) og blev randomiseret til +/- adjuvant kemoterapi. Stråledosis til pelvis var
45 Gy over 25 fraktioner. Vaginal brachyterapi var tilladt.
Kemoterapiregimet var doxorubicin/epirubicin + cisplatin (AP/EP) i begyndelsen af studiet, men
senere kunne man vælge paclitaxel+carboplatin, paclitaxel+doxorubicin+cisplatin eller
paclitaxel+epirubicin+carboplatin. Behandlings serier blev givet med tre ugers interval og der var
planlagt minimum 4 behandlingsserier.
Resultaterne er præsenteret med en median follow-up på 4,3 år. De fleste patienter havde stadium I
sygdom (6 % stadium II og 1,6 % stadium III). 61 % af patienter havde endometrioidt carcinoma,
19 % serøst og 17 % clear-cell type. Der var god compliance i begge arme vedrørende
strålebehandling (92 %), men kun 70 % af patienterne gennemførte minimum 4 serier kemoterapi.
PFS var signifikant forbedret i kemoterapi-armen (HR 0,62 (CI 0.40-0.97) p 0,03; estimeret 5-års
PFS forskel på 7 % (fra 72 % til 79 %)), på trods af, at 27 % af patienter ikke fik den ordinerede
kemoterapi.
5-års estimeret sygdoms-specifik PFS blev øget med 9 % (fra 74 % til 83 %).
OS var bedre, men ikke statistisk signifikant med HR 0,65 (CI: 0.40-1.06; p 0.08), med en estimeret
5-års OS gevinst på 8 % (fra 74 % til 82 %).
5-års estimeret sygdoms-specifik OS blev signifikant øget med 10 % (fra 78 % til 88 %; HR 0,51; p
0,02).
Denne undersøgelse har en del svagheder:
• Kun få patienter har fået fortaget lymfeknudefjernelse, derfor ikke korrekt stadieinddelt
• Det tog 9 år at inkludere patienter
• Inklusionen blev stoppet før tid (planlagt 400 patienter)
• Median follow-up er kun på 4,3 år
• Kemoterapi-arm er meget heterogen: kemoterapi er givet før eller efter WPI; der er brugt
forskellige regimer
• Dårlig compliance i kemoterapi-armen (kun 70 % af patienter modtog 4 serier kemoterapi)
• OS er ikke statistisk signifikant
Trods alle svagheder i undersøgelsen er der påvist en betydelig gevinst i progressionsfri
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 30 af 55 08.12.2009
overlevelsen og en 8 % absolut forbedring i overlevelsen, dog ikke signifikant på analyse
tidspunktet. Man kan dog ikke besvare spørgsmålet om de lymfeknude-negative patienter har gavn
af behandling eller om forskel i overlevelsen kun kommer fra de lymfeknude.positive patienter, som
i realiteten høre til stadium IIIc.
Pga de ovennævnte svagheder i studiet kan man ikke anbefale den behandling.
Konkommitant kemo-strålebehandling Der foreligger enkelte feasibility studier, men endnu ingen solide data vedrørende effekten af
konkommitant kemo-strålebehandling. PORTEC III studie88 er i gang med at undersøge værdi af
kemoterapien både som adjuvant behandling og som konkomitant kemo-radioterapi.
Postoperativ kombinations strålebehandling samt kemoterapi (stadium III-IV) Der foreligger adskillige retrospektive kohortestudier af postoperativ strålebehandling og
kemoterapi for avancerede stadier (III-IV). Evidensen for kombinations post-operativt behandling
for avancerede stadier (III-IV) er for svag (level 4) til at man kan anbefale kemoterapi kombineret
med strålebehandling.
GOG er i gang med en fase 3 undersøgelse for at besvare dette spørgsmål.
Postoperativ adjuvant kemoterapi (stadium I-II)
Det italienske studie84
345 patienter med stadium Ic grad 3, stadium II grad 3 med myometrie-invasion, og stadium III
patienter blev postoperativt randomiseret til postoperativ pelvin EBRT eller til kemoterapi med
cyclofosfamid, cisplatin og doxoroubicin. Vaginal brachyterapi var tilladt. Stråledosis til pelvis var
45-50 Gy. Fraktionering 1,7 – 2.0 Gy/frakt. Kemoterapi blev givet med cyclofosfamid 600mg/m2,
doxorubicin 45mg/m2 + cisplatin 50mg/m2 hver 4. uge. Der var planlagt 5 serier behandling. 88 %
af patienterne gennemførte fuld strålebehandling, og af disse gennemførte 75 % af patienterne 5
serier kemoterapi. Resultaterne viser, at der ikke er gevinst af kemoterapi i forhold til forbedret
overlevelse for patienter, der fik EBRT. 5-års overlevelse er på 81 % og 85 % (p=0,31). Der var
signifikant nedsættelse af frekvensen af pelvine recidiver fra 14 % til 4 % (p<0,001).
Disse resultater, set i lyset af de positive resultater overfor kemoterapi GOG-122 studiet, er
diskuteret bl. a. på ASCO 2006. Der er adskillige forskelle i de to behandlinger:
Kemoterapi-armen i det italienske studie var svagere end i GOG studiet (doxorubicin dosis 60 mod
45 mg/m2-), behandlings intervallet var 3 mod 4 uger og antallet af kemobehandlingsserier var 8
mod 5.
JGOG-2003 studiet85
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 31 af 55 08.12.2009
385 patienter med stadium I, >50 % myometrie invasion, alle differentieringsgrader til stadium III,
blev postoperativt randomiseret til postoperativ pelvin EBRT (WPI) eller til kemoterapi med
cyclofosfamid, cisplatin og doxoroubicin. Stråledosis til pelvis var 40-50 Gy over 20-25 fraktioner.
Kemoterapiregimet var cyclofosfamid 333mg/m2, doxorubicin 40mg/m2 + cisplatin 50mg/m2 hver
4. uge. Der var planlagt minimum 3 serie behandling.
Resultaterne viser, at det ikke er gevinst af kemoterapi i forhold til forbedret overlevelse for
patienter der fik EBRT. PFS forskel mellem WPI og CAP var henholdsvis 89,6 % og 87,2 %, og
OS forskel var henholdsvis på 88,9 % og 88,9 %. Det var ingen forskel i pelvine eller ekstra-pelvine
recidiver i de to arme.
Studiet er kritiseret for: mere end halvdelen af patienter havde grad 1-2, stadium I sygdom; kun 15
% af patienter havde grad 3 sygdom; kemo-regimet var svagt: Doxorubicin dosis 40 mg/m2;
behandlings-intervaler på 4 uger og kun planlagte 3 kemobehandlingsserie.
Spørgsmål om kemoterapi gavner mellem- og højrisiko node-negative patienter er ikke besvaret.
Der er derfor behov for et sådan studie. DGCG har i samarbejdet med ENGOT planlagt en
randomiseret fase 3 undersøgelse til at besvare det spørgsmål. Indtil da skal node-negative patienter
som ikke indgår i studiet ikke tilbydes adjuvant kemoterapi.
Kemoterapi for avancerede stadier (III-IV) samt ved sygdoms recidiv GOG-122 studiet83
422 stadium III (efter optimal debulking kirurgi; < 2cm tumorrest) og stadium IV patienter blev
randomiseret til hel-abdominal strålebehandling (WAI) eller til kemoterapi med doxorubicin og
cisplatin. Stråledosis var 30 Gy / 20 fractioner samt 15 Gy boost til pelvis/extended field.
Kemoterapiregimet var doxorubicin 60mg/m2 + cisplatin 50mg/m2 hver 3. uge. Der var planlagt 8
serier kemoterapi. 84 % af patienterne gennemførte fuld strålebehandling og 63 % af patienterne
gennemførte 8 serie kemoterapi. 75 % af patienterne var i stadium III.
Det var 30 % reduktion i mortaliteten (RR 0.71; CI: 0.55-0.91; p<0.01) i kemoterapi-armen både
for stadium III, og stadium IV patienter.
Doxorubicin versus doxorubicin-cisplatin181, 182
Der forlægger to fase III randomiseret undersøgelser, som viser både forbedret respons samt
overlevelse ved kombinations kemoterapi med doxorubicin og cisplatin i forhold til enkelt stof
doxorubicin.
Doxorubicin-cisplatin versus doxorubicin-cisplatin-paclitaxel184
Trestofs kombinationskemoterapi med cisplatin, doxorubicin og paclitaxel er sammenlignet med
tostof kombinations kemoterapi (cisplatin, doxorubicin) i en fase II undersøgelse. Trestof
behandling har både højere responsrater samt bedre overlevelse, men er meget toksisk især hvad
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 32 af 55 08.12.2009
angår hæmatologisk toksisitet trods brug af hæmopoetiske vækstfaktorer. Det var 5 toksiske
dødsfald i trestof arm. Derfor kan man ikke forslår trestofs kombinationskemoterapi til disse
patienter, som meget ofte har en vis comorbiditet.
Carboplatin-paclitaxel185-187
Der forligger resultater af adskellige fase II forsøg med kombination af carboplatin og paclitaxel.
Responsrater samt overlevelses data er sammenlignelig med cisplatin-doxorubicin
kombinationsbehandling, med væsentlig gunnstig bivirknings profil.
Konklusion og anbefalinger
Der findes niveau 1 evidens for at kemoterapi forbedrer overlevelsen hos disse patienter, derfor skal
følgende patienter skal tilbydes kemoterapi:
Lymfeknude-positive stadium I-II patienter
Alle patienter med stadiue III-IV sygdom
Ved sydomsrecidiv, hvis kurativ behandling med strålebehandling (med eller uden kirurgi) ikke er
muligt.
Samlede anbefalinger
• Stadium I lavrisiko patienter (grad 1 & 2 st. Ia): ingen efterbehandling
• Stadium I mellemrisiko ptienter (st. Ia grad 3 samt st. Ib grad 1 & 2):
o Node-negative st. Ib grad 1 & 2 patienter: ingen efterbehandling
o Node-negative st. Ia grad 3 patienter bør tilbydes at indgå i DGCG fase 3 forsøg
(kemoterapi eller observation). Udenfor klinisk forsøg skal disse patienter
observeres.
o Node-positive patienter skal tilbydes kemoterapi, da disse patienter tilhøre st. III.
• Stadium I højrisiko patienter (Ib + grad 3 samt alle st. I patienter med type 2 histologi) samt
st. 2 patienter:
o Node-negative patienter bør tilbydes at indgå i DGCG fase 3 forsøg (kemoterapi
eller observation). Udenfor klinisk forsøg skal disse patienter observeres.
o Node-positive patienter skal tilbydes kemoterapi, da disse patienter tilhøre st. III.
• Patienter med stadium II sygdom:
o Node-negative patienter bør tilbydes at indgå i DGCG fase 3 forsøg (kemoterapi
eller observation). Udenfor klinisk forsøg skal disse patienter observeres.
o Node-positive patienter skal tilbydes kemoterapi, da disse patienter tilhøre st. III.
• Patienter med stadium III-IV sygdom skal tilbydes kemoterapi.
• Patienter med ikke-kurabel recidiv skal tilbydes kemoterapi
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 33 af 55 08.12.2009
Valg af kemoterapi regime Valg af kemoterapi regime:
Paclitaxel-carboplatin kombinations behandling har været anvendt i mere end ti år indenfor
endometriecancer behandling herunder i randomiserede forsøg og regimet har en gunstig
bivirknigsprofil. Derfor er det nærliggende at tilbyde disse patienter paclitaxel-carboplatin
kombinations kemoterapi. Patienter skal tilbydes minimum 6 serier kemoterapi.
Samlede behandlings anbefalinger Kirurgiske behandlings anbefalinger
Diagram 1
EndometriecancerHenvises til Gyn-Onk Center
Stadium IA & Grad 3 endometrioidt carcinom
ellerStadium IB
ellerStadium I type 2 histologi
eller> stadium I
Stadium ITAH + BSO+ LNE
Stadium IIRH + BSO+ LNE
Stadium III-IVTAH + BSO+ optimal debulking
TAH + BSO
Stadium IA & Grad 1-2 endometrioidt
adenocarcinom
Clearcelle, serøst,UdifferentieretTAH + BSO + LNE+ omentektomi+ optimal debulking
Non-kirurgiske behandlings anbefalinger
Diagram 2
Postoperativ adjuverende behandling samt non-kirurgisk behandling af st. III-IV
Ia
Færdig-behandlet
G 1-2endomet.carcinom
Observationeller
Klin. studie
Node-neg
G 3 endom. & Type 2histologi
Ib
Færdig-behandlet
Node-negG 1-2 endomet.carcinom
Observationeller
Klin. studie
Node-negG 3 endom.& Type 2histologi
III-IV & Node-pos
Stadium I-II
kemoterapi
II
Observationeller
Klin. studie
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 34 af 55 08.12.2009
Strålebehandling af medicinsk inoperable patienter Chao et al rapporterede om sygdomsfri overlevelse på 84 % i en retrospektiv opgørelse af 101
patienter behandlet i perioden 1960 til 1990, hvor man benyttede hhv. intracavitær strålebehandling
og intracavitær kombineret og ekstern strålebehandling94.
Behandling af locoregionale recidiver Recidiv i vagina, parametrier eller på bækkenvæggen efter kirurgi alene er tilgængelige for kurativt
intenderet strålebehandling evt. forudgået af tumor debulking. Isolerede vaginale recidiver kan
behandles med brachyterapi alene eller kombineret med ekstern strålebehandling. Der opnås
tumorkontrol hos >90 % med recidiv udelukkende i vagina95. Adjuverende strålebehandling
udelukker ikke muligheden for yderligere strålebehandling ved recidiv, men overlevelsen er
generelt dårligere95-98 og der er risiko for strålesequelae med bl.a. vaginal nekrose og proctitis. På
mere eksperimentel basis bør patienter med bækkenvægsrecidiver vurderes mhp. interstitiel
strålebehandling.
Endokrin behandling
Primær behandling
Primær gestagenbehandling til yngre kvinder er beskrevet kasuistisk i mindre kontrollerede
undersøgelser. Efterfølgende konception er beskrevet.
Adjuverende behandling
I en metaanalyse fandtes ingen effekt ved randomisering mellem adjuverende gestagen versus ingen
efterbehandling efter primær kirurgi og strålebehandling.
Behandling af avanceret, metastaserende eller recidiverende endometriecancer Gestagen. I en undersøgelse af 299 patienter randomiseret til medroxyprogresteronacetat (MPA,
Provera) 200 mg/dag eller 1000 mg/dag fandtes ingen forskel i effekt, tid til progression (TTP) eller
overlevelse. Responsraten var hhv. 25 % og 16 %, TTP var 3,2 mdr. og 2,5 mdr. og overlevelsen
var 11 og 7 mdr. Kvinder under 60 år responderede bedre end ældre, og jo højere differentierede, jo
bedre responsrate.
Tamoxifen, aromatasehæmmere og LHRH agonister. Der foreligger få undersøgelser og generelt
lave responsrater.
Konklusion
Konservativ behandling med gestagen kan ikke anbefales generelt, men kan overvejes hos patienter
med højt differentieret endometriecancer, hvor operation er kontraindiceret, eller patienten ikke
ønsker operation. Der er ikke dokumenteret effekt af adjuverende behandling med gestagen. Der er
en responsrate på omkring 20 % ved gestagenbehandling af avanceret eller recidiverende højt til
middelhøjt differentieret endometriecancer. Der er tilsyneladende ikke nogen dosis-respons-effekt,
hvorfor laveste dosis anbefales, f. eks. Megace 160 mg eller Provera 200 mg. Tamoxifen og
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 35 af 55 08.12.2009
Arimidex har en beskeden effekt, men kan forsøges som anden linie behandling til patienter, der har
responderet godt på gestagen.
11. Kontrol
Formål
Formålet med klinisk kontrol efter kurativt intenderet behandling af cancer corporis uteri er
følgende:
-at diagnosticere et recidiv tidligt og dermed øge overlevelse og/eller livskvalitet.
-at registrere bivirkninger til behandlingen.
-kvalitetskontrol af nye behandlinger.
Kontrol efter den primære behandling110-119
Baseret på den foreliggende litteratur synes det nuværende kontrolforløb for den samlede gruppe
kvinder med kræft i livmoderen ikke at forbedre overlevelsen. Flertallet (80-90 %) af tilbagefald
opstår indenfor tre år efter afsluttet behandling, og tre år vurderes gennemgående at være det
optimale, såfremt klinisk kontrol skal finde sted. Smear bør ikke udføres rutinemæssigt. Omkring
70 % af tilbagefaldene er symptomatiske. Gruppen af kvinder med symptomløse tilbagefald udgør
et særligt problem ikke mindst den del af gruppen, hvor tilbagefaldet er i toppen af skeden og
dermed er potentielt kurabelt. Meget tyder på at denne gruppe bedst diagnosticeres ved en
gynækologisk undersøgelse. Radiologiske undersøgelser synes ikke at have værdi som rutine ved
kontrol efter behandling af kræft i livmoderen. De fleste kvinder har, med behandlingsmulighederne
i dag, ikke gavn af kontrolforløb efter behandling for kræft i livmoderen, hvis dette alene måles i
form af forbedrede overlevelsesmuligheder. Opdelingen i to risiko-grupper kan derfor anvendes til
at illustrere effekten af kontrolforløb, hvis man ser på den foreliggende viden om risikoen for
tilbagefald, andelen af patienter med symptomer samt det faktum at kun patienter med lokalt
tilbagefald har en chance for helbredelse. I gruppen med lav risiko vil således kun potentielt to af
1000 patienter have gavn af et kontrolforløb. I gruppen med høj risiko stiger tallet til syv
af 1000. Der skal derfor specielt i gruppen med lav risiko for tilbagefald udføres mange
kontrolbesøg for at fange et meget lille antal patienter med tilbagefald.
Arbejdsgruppen anbefaler følgende standard kontrol efter primær behandling: med GU:
Stadium 1A grad 1-2 samt stadium 1B grad 1 patienter hver 4-6 måned i 3 år.
Alle andre patienter: GU hver 4-6 måneder i 5 år
Hormon substitutionsbehandling (HT)
Kasuistiske og mindre ukontrollerede studier tyder på, man godt kan behandle kvinder med svære
klimakterielle symptomer med HT. Der foreligger ingen store randomiserede undersøgelser, og der
er ikke enighed om, hvorvidt man bør behandle med rent østrogen eller om kontinuerlig kombineret
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 36 af 55 08.12.2009
østrogen-gestagen bør foretrækkes. NIH (National Institute of Health) startede i 1997 et
dobbeltblindet studie, hvor godt 2000 kvinder med endometriecancer blev randomiseret til placebo
eller konjugeret ekvin østrogen i kontinuerlig kombination med MPA (medroxyprogesteronacetat).
Kombinationen er den samme, som blev brugt i WHI og HERS studierne. Studiet blev lukket
præmaturt efter resultaterne blev offentliggjort fra HERS og WHI (personlig kommunikation). På
baggrund af den foreliggende litteratur, findes det imidlertid forsvarligt at behandle kvinder, der er
radikalt opereret for stadium I cancere med HT. Teoretisk må man foretrække en kontinuerlig
kombination af østrogen og gestagen til disse patienter.
12. Behandling af kvinder under 45 år med endometriecancer / atypisk hyperplasi
Forekomst
Endometriecancer og atypisk hyperplasi af endometriet er sjælden hos kvinder under 45 år – således
var der i 2001 hos 661 kvinder 18 tilfælde af endometriecancer hos kvinder under 45 år og ingen
under 30 år. De tilsvarende tal fra år 2000 var 16 heraf en under 30 år af 596. (Kilde
Cancerregisteret). I 1998 var der 14 tilfælde af 579 og 7 heraf var 40-44 år. (Kilde SST Cancer
incidence in Denmark 1998). Antallet i årene 2002-4 var hhv 10, 11 og 7 under 45 år ( Ref
http://www-dep.iarc.fr/NORDCAN/DK/frame.asp).
Størstedelen af disse patienter vil ikke have fertilitetsønske og kan derfor behandles kirurgisk. For
enkelte især de yngste vil imidlertid ønsket om bevaret fertilitet være så stort, at patienterne
accepterer en ikke ringe risiko for progression og spredning af canceren for at opnå mulighed for en
graviditet og fødsel.
Konservativ behandling
Konservativ behandling af stadium I grad 1 og 2 endometriecancer med efterfølgende conception
og fødsel er beskrevet i litteraturen hovedsagelig i form af casestudier og enkelte små serier148-151.
Der er i den tilgængelige litteratur brugt mange forskellige doser og typer af gestagen med
varierende resultater, som ikke på nuværende tidspunkt tilllader anbefaling af en standard gestagen
behandling til unge kvinder med endometriecancer og fertilitetsønske152,153. Resektion af tumor
hysteroskopisk er ligeledes beskrevet efterfulgt af gestagenbehandling154.
Risiko for samtidig ovariecancer
Patienter under 45 år udgør en særlig gruppe af kvinder med endometriecancer, idet op til 25-30 %
har samtidig ovariecancer155,156. Af samme grund bør konservativ behandling af endometriecancer
ikke institueres uden forudgående laparoskopisk vurdering157.
Opfølgning
Pga større risiko for recidiv ved konservativ behandling sammenlignet med standard hysterektomi
og BSO, frembyder også opfølgningen af disse patienter særlige udfordringer, ligesom forsinkelse
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 37 af 55 08.12.2009
af kirurgisk behandling kan resultere i behov for adjuverende radioterapi, som ellers ikke ville have
været nødvendig158-160.
Endelig er det af største vigtighed ikke at glemme muligheden for at også mere maligne typer af
endometriecancer kan findes hos unge, selvom disse er hyppigst hos ældre161.
Information
Fertilitetsbevarende behandling af endometriecancer bør således kun tilbydes unge med
graviditetsønske efter nøje information om de dermed forbundne risici for progression og øget
morbiditet og mortalitet.
Operation af kvinder uden fertilitetsønske – spørgsmålet om ovarierne
Også yngre patienter uden graviditetsønske frembyder en særlig problemstilling, idet fordele og
ulemper ved bilateral oophorectomi ikke er tilstrækkelig belyste. Således finder man i et arbejde fra
2007 en co-existerende ovariel malignitetsrate på 0,97 % (2 ud af 206 ptt.) ved makroskopisk
normale ovarier og ingen spredning i øvrigt – og ingen malignitet i ovarierne hos kvinder under 45
år. Man foreslår på den baggrund muligheden for at disse unge kvinder med stadium I
endometrioide adenocarcinomer kan hysterektomeres med bevarelse af makroskopisk normale
ovarier162.
Wright et al.174 har undersøgt 3269 kvinder med endometriecancer diagnosticeret mellem 1988 og
2004, hvoraf 402 havde bevaret ovarierne. Fordelingen var skæv, idet især yngre kvinder i de
tidligste stadier havde beholdt deres ovarier. Imidlertid synes overlevelsen i dette store studie ikke
at forringes ved bevarelse af normale ovarier. På trods af disse meget positive resultater bør
beslutning om ovariebevarende kirurgi dog tages med varsomhed, da andre studier har vist, at
risikoen for synkron ovariecancer er større hos unge patienter – angivet til ca 5 % men i visse
studier helt op imod 30 %175.
Mindre undersøgelser har sandsynliggjort at hormonsubstitution efter operation for
endometriecancer er mulig, men der findes ikke randomiserede undersøgelser af risikoen ved
østrogen eller østrogen-gestagen
substituering efter hysterektomi og bilateral salpingooophorectomi, idet en stort anlagt amerikansk
undersøgelse blev stoppet efter publikation af WHI på det nærmeste umuliggjorde rekruttering af
patienter til studiet176.
Problemets omfang – behov for centralisering
Behandling af endometriecancer hos unge kvinder frembyder således en særlig problemstilling, som
ikke findes hos den store gruppe af postmenopausale kvinder med endometriecancer.
1) Rådgivning af disse kvinder vedrørende fordele og risici ved konservativ behandling – både
i form af uterusbevarende behandling og bevarelse af normale ovarier, samt evt.
hormonsubstitution bør foregå på ekspert niveau for at give kvinderne den bedst mulige
forudsætning for at tage stilling til den risiko, de evt. ønsker at løbe.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 38 af 55 08.12.2009
2) Der er ikke konsensus om hverken dosis eller type af gestagenbehandling i litteraturen ej
heller om omfanget af operation af unge kvinder med endometriecancer.
3) Opfølgning af disse kvinder både før, under og efter evt. graviditet frembyder særlige
problemer idet der ikke findes et godkendt kontrol program, ligesom fordele og ulemper ved
de forskellige undersøgelsesmuligheder (Endometriesug, hysteroskopi, ultralyd evt. med
3D, MR, CT og PET-CT) ikke er undersøgt tilstrækkeligt – og slet ikke i denne
aldersgruppe163.
Da kvinder under 45 år med endometriecancer udgør mindre end 20 cases per år og som ovenfor
beskrevet frembyder særlige problemer både i relation til rådgivning, behandling og opfølgning, bør
behandlingen af disse kvinder centraliseres til ét behandlingssted i Danmark med henblik på at
sikre:
1) Ensartet rådgivning, behandling og opfølgning på ekspertniveau
2) Mulighed for forskning
Ligesom endometriecanceren er atypisk hyperplasi (men ikke hyperplasi uden atypi) også sjælden
hos unge. Atypisk hyperplasi indebærer en ikke ringe risiko på op til 50 % for samtidig ikke
diagnosticeret endometriecancer og behandles derfor på samme måde som endometriecancer. Af
denne grund bør også tilfælde af atypisk hyperplasi hos kvinder under 45 år behandles centralt.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 39 af 55 08.12.2009
Flowchart
Endometriecancer hos kvinde under 45 år
Fertilitets ønske Intet fertilitetsønske
CA 125, FSH, LH, Progesteron x2, Østrogenstatus, Inhibin A og
B, Ultralydsscanning, MR og PET-CT, Endometriebiopsi. Grundig
patientinformation om risici.
CA 125, FSH, LH, Progesteron x2, Østrogenstatus, Inhibin A og
B, Ultralydsscanning, PET-CT, Endometriebiopsi. Grundig
patientinformation om fordele og ulemper ved oophorectomi og
evt. hormonbehandling .
Normale blodprøver og
billeddiagnostik tydende på max
50% myometrie nedvækst samt
højt differentieret endometrioidt
adenocarcinom ( grad 1)
Mistanke om ovarietumor,
højere stadium end 1A eller
ikke højt differentieret
endometrioidt adenocarcinom
Endometrioidt adenocarcinom
stadium 1 grad 1 og 2 og
normale blodprøver
Andre histologiske typer eller
højere stadium end 1 eller ikke
normale blodprøver ( mistanke
om ovariepatologi )
Laparoskopi med skyllevæske
og fjernelse af evt. forstørrede
lymfeknuder samt evaluering af
ovarier. Hysteroskopi.og hvis
lokaliseret tumor, da
hysteroskopisk resection –
ellers dybe biopsier. Ved ikke
normale ovarier, radikal
operation
Hysterektomi og behandling
som ved ikke fertilitetsønske
Hysterektomi med bevarelse af
normale ovarier
Behandling i henhold til
guideline
Systemisk gestagen behandling
(160 mg Megestrolacetat dgl ).
Alternativt Levonovaspiral og
lavere systemisk
gestagenbehandling evt MPA.
Behandlingsvarighed 3-4 mdr.
efterfulgt af hysteroskopi
kontrol.
Ved regression 3 mdr uden
behandling efterfulgt af ny
hysteroskopi med biopsi.
Herefter kan graviditet forsøges.
Efter endt graviditet,
hysterektomi – se under ikke
fertilitetsønske
Se kontrol ved intet
fertilitetsønske
Kontrol i hht guideline inklusiv /
plus CA125, Inhibin,
ultralydsscanning og PET-CT
ved indikation
Kontrol i hht guideline
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 40 af 55 08.12.2009
13. Carcionosarkomer124-129; 194-198
Definition
Carcinosarkomer er en relativ sjælden, aggressiv, tumor i uterus, der udgør ca. 3% af de maligne
uterine neoplasmer. Carcinosarkomerne er opbygget af både epitelialt udseende og mesynchemalt
udseende komponenter. Tumorerne opstår hovedsaligt hos postmenopausale kvinder og
hovedsymptom er postmenopausal blødning.
Tumor er tidligere benævnt malign Müllerian mixed tumor og malign mesodermal mixed tumor.
Tumorerne beskrives ofte stadig som en blandet epitelial og mesenchymal tumor, selvom der er
stigende evidens for, at tumor er monoklonal og bør opfattes som undergruppe af endometrie
carcinomer. (WHO 2003)
Ifølge den nyeste FIGO klassifikation (2009), skal carcinosarkomer stadieindeles på samme måde
som øvrige endometriecarcinomer.
Stadieinddeling
Der henvises venligst til Mutch130:
Adenosarcomas
Stage I: tumor limited to uterus.
IA: tumor limited to endometrium/endocervix (without myometrial invasion).
IB: tumor invades up to less than half of myometrium.
IC: tumor invades to more than one half of myometrium.
Stage II: tumor extends to the pelvis.
IIA: adnexal involvement.
IIB: tumor extends to extrauterine pelvic tissue.
Stage III: tumor invades abdominal tissues (not just protruding into the abdomen).
IIIA: one site.
IIIB: more than one site.
IIIC: metastasis to pelvic and/or para-aortic lymph nodes.
Stage IV: tumor invades bladder and/or rectum and/or distant metastasis.
IVA: tumor invades bladder and/or rectum.
IVB: distant metastasis.
Two different substagings for LMS/ESS and adenosarcomas.
Carcinosarcomas
Carcinosarcomas should be staged as carcinomas of the corpus uteri
Kirurgi:
Den anbefalede standardbehandling er total abdominal hysterektomi, bilateral salpingooforektomi,
omentektomi, lymfeknudefjernelse i bækken og paraaortalt samt maksimal debulking af tumorvæv.
Der er hyppigt metastaser til lymfeknuder.
Patologi:
Carcinosarkomer opfattes som en subgruppe af endometrie carcinomer og udskæring og beskrivelse
af præparatet følger den tidligere beskreven fremgangsmåde. Det skal dog pointeres at der skal
tages ekstensivt ud fra tumor, da denne kan have et meget heterogent billede.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 41 af 55 08.12.2009
Adjuverende behandling:
Der findes meget få randomiserede undersøgelser der belyser effekten af adjuverende behandling
ved carcinosarkomer. En del af undersøgelserne svækkes endvidere af, at carcinosarkomerne ikke
undersøges isoleret, men indgår i grupper af uterine sarkomer som leiomyosarkomer og
endometriestromasarkomer..
Der foreligger dog enkelte undersøgelser af effekten af adjuverende behandling af carcinosarkomer.
GOG 150, er et randomiseret studie af patienter med stadium 1-4 carcinosarkom, uden sygdom
uden for abdomen og med residualtumor størrelse på mindre end 1cm. Der indgik 206 patienter i
projektet og disse blev randomiseret mellem strålebehandling og kemoterapi. Studiet viste, at
adjuverende kemoterapi havde færre toksiske langtidsbivirkninger end strålebehandling og viste
også en tendens til øget overlevelse hos disse patienter.
GOG 161 er en prospektiv randomiseret undersøgelse af avanceret eller recurrent carcinosarkom.
Denne viser en øget overlevelse hos patienter der blev behandlet med kombinations kemoterapi,
ifosfamide og paclitaxel, i forhold til dem der kun blev behandlet med ifosfamide.
Radioterapi:
Traditionelt har strålebehandling været anvendt med eller uden PDR. Hidtil har man ikke kunnet
vise effekt på overlevelse, men kun på andelen af lokale recidiver i strålefeltet. Nyere retrospektive
opgørelse har konkluderet effekt af strålebehandling på både progressionsfrit interval og overlevelse
for patienter der ikke har fået foretaget lymfeknude exairese, men der findes ikke randomiserede
prospektive undersøgelser.
Kemoterapi ved avanceret sygdom:
Platiner, ifosfamid, adriamycin og taxol har vist effekt ved dissemineret sygdom.
Kontrol:
Der anbefales minimum 5 års klinisk follow up.
14. Sarkomer99-109; 119-123;130-141
Sarkomer i uterus er sjældne (4 % af alle maligne tumorer i uterus), og den publicerede litteratur er
ofte i form af ”case reports”. Sarkomerne opstår enten i endometriet eller i myometriet, og der
findes flere forskellige typer. I dette afsnit gennemgås de to hyppigste typer (leiomyosarkom og
endometriestromasarkom), hvoraf det hyppigste er leiomyosarkom, som udgør mere end 50 % af
alle uterine sarkomer. Ekstremt sjældne typer, som ikke omtales her, er adenosarkom,
rhabdomyosarkom og alveolar soft part sarkom. En detaljeret gennemgang af alle sarkomtyper
findes f.eks. i Morrow & Curtin, Synopsis of Gynecologic Oncology.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 42 af 55 08.12.2009
Udredning og visitation
Flertallet af sarkomerne i uterus diagnosticeres med enkelte undtagelser blandt postmenopausale
kvinder, men det lavmaligne stromale sarkom ses ofte blandt præmenopausale kvinder. De
præoperative symptomer er vaginal blødning samt ubehag/smerter fra en tumor i det lille bækken.
Der er ikke evidens for, at leiomyosarkomer vokser hurtigere end leiomyomer. Diagnosen stilles i
mange tilfælde først postoperativt, men de fleste kvinder vil på grund af vaginalblødningen have
fået foretaget en præoperativ endometriediagnostik. Såfremt der præoperativt er mistanke om
sarkom, bør kvinden have foretaget røntgen af thorax samt CT/MR scanning af abdomen og det lille
bækken. Den primære behandling er operation, som i henhold til Sundhedsstyrelsens retningslinier
bør foregå på et af de 5 gyn-onkologiske centre.
Patologisk-anatomisk procedure for sarkomer
Formål
Undersøgelsens formål er de samme som for de maligne, epiteliale tumorer.
Uterine sarkomer er sjældne.
Hyppigst forekommende er:
Leiomyosarkom – vanlig tencelletype.
Sjældne forekommende varianter:
-epiteloidt leiomyosarkom
-myksoidt leiomyosarkom
Endometrialt stroma sarkom -lavmalignt.
Udifferentieret endometrialt sarkom (endometrialt stroma sarkom -højmalignt).
Ekstremt sjældne typer er adenosarkom, rhabdomyosarkom og alveolar soft part sarkom.
Carcinosarkom registreres under maligne, epiteliale tumorer.
Makroskopisk procedure
Følgende registreres:
Tumor unifokal – multifokal.
Tumors største diameter. Ved multifokal tumor diameter af største fokus.
For tumorer udgået fra endometriet angives den dybeste nedvækst i myometriet.
Tumorindvækst i cervix.
Tumorvækst i serosa og/eller parametrier.
Ekstrauterin spredning.
Mikroskopisk procedure
Trojani gradering (FNCLCC- score) kan ikke anvendes som prognostisk indikator for uterine
sarcomer. Diagnosen uterint sarcom er i sig selv en ufavorabel prognostisk faktor, undtaget når
diagnosen er low grade endometrialt stromalt sarcom177-179.
Følgende registreres:
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 43 af 55 08.12.2009
Tumortypen klassificeres efter WHO 2003.
Mitosetallet i 10 HPF angives. (Vurderes ved 10 x wide ocular og 40 x objektiv svarende til
synsfeltdiameter på 0,663 mm og synsareal på 0,345 mm2.
Der tælles minimum 30 konsekutive
HPF).
Koagulativ tumornekrose. (kun ved leiomyosarkom).
Karinvasion
De makroskopiske fund be-eller afkræftes, herunder:
Tumorvækst i serosa.
Spredning til parametrier, cervix/vagina, adnexae, lymfeknuder eller øvrige lokalisationer
Stadieinddeling
Der henvises venligst til Mutch130:
Staging of uterine sarcomas (leiomyosarcomas, endometrial stromal sarcomas, and
adenosarcomas).
Stage I: tumor limited to uterus.
IA: less than 5 cm.
IB: greater than or equal to 5 cm [1–2].
Stage II: tumor extends to the pelvis.
IIA: adnexal involvement.
IIB: tumor extends to extrauterine pelvic tissue.
Stage III: tumor invades abdominal tissues (not just protruding into the abdomen).
IIIA: one site.
IIIB: more than one site.
IIIC: metastasis to pelvic and/or para-aortic lymph nodes.
Stage IV: tumor invades bladder and/or rectum and/or distant metastasis.
IVA: tumor invades bladder and/or rectum.
IVB: distant metastasis.
Two different substagings for LMS/ESS and adenosarcomas.
Endometrial stromal sarcomas (ESS)
Simultaneous tumors of the uterine corpus and ovary/pelvis in association with ovarian/pelvic
endometriosis should be classified as independent primary tumors.
Kirurgi
Leiomyosarkom. Den primære kirurgi består af total abdominal hysterektomi. Det anbefales ofte at
foretage bilateral salphingo-oophorectomi, men evidensen for dette indgreb er ikke stor. En
forholdsvis stor retrospektiv case-control undersøgelse fra Mayo Clinic fandt at overlevelsen var
uafhængig af hvorvidt ovarierne var efterladt in situ. På mange udenlandske centre anbefales
kirurgisk stadieinddeling i form af pelvin og para-aortal lymfeknude sampling samt partiel
omentectomi og peritoneal cytologi. Litteraturen vedrørende kirurgisk stadieinddeling er yderst
sparsom, og der er ikke baggrund for at afgøre, om denne procedure bør foretages. I et ikke
publiceret GOG studie (GOG-LAP2) af 59 kvinder med leiomyosarkom i klinisk stadium I eller II
havde 2 lymfeknudemetastaser, 2 havde spredning til adnexae og 3 havde en positiv peritoneal
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 44 af 55 08.12.2009
cytologi.
Lavmalignt endometrie stromasarkom (low grade endometrial stromal sarcoma). Denne tumor har
en god prognose og overlevelsen svarer til baggrundsbefolkningens. 30-50 % af stadium I tumorer
recidiverer imidlertid, og recidiverne optræder hyppigst lokalt i det lille bækken. Af denne årsag
anbefales det at foretage en radikal hysterektomi uden lymfeknude dissektion, idet lymfeknude
metastaser er sjældne. Occulte metastaser til parametrier og ovarier er beskrevet, og det må
anbefales kun undtagelsesvis ikke at foretage bilateral salphingo-oophorectomi.
Udifferentieret endometrialt sarkom (tidl. højmalignt endometrie stromasarkom). Det
udifferentierede stromasarkom har en langt dårligere prognose end det lavmaligne, og sygdommen
recidiverer ofte udenfor det lille bækken. Den primære kirurgi er total abdominal hysterektomi og
bilateral salphingo-oophorectomi. Der kan foretages kirurgisk stadieinddeling, såfremt det anses for
at have indflydelse på valg af postoperativ terapi.
Stråleterapi
Adjuverende. Der er ikke påvist effekt af stråleterapi på overlevelsen af kvinder med
uterussarkomer. I en retrospektiv undersøgelse samt litteraturgennemgang af patienter med
stromasarkomer konkluderes det, at adjuverende strålebehandling nedsætter recidivfrekvensen.
Konklusion: Der kommer næppe nogensinde et prospektivt, randomiseret studie, der er tilstrækkelig
stort til at afklare værdien af adjuverende strålebehandling. Adjuverende strålebehandling bør
overvejes ved udifferentieret endometrialt sarkom. Herudover bør strålebehandling overvejes ved
ikke radikal operation.
Hormonbehandling
Adjuverende. Der foreligger ikke brugbare data.
Avanceret sygdom. Ved lavmaligne stromasarkomer foreligger flere kasuistiske meddelelser
om langvarige remissioner på gestagen. I et retrospektivt studie fandtes en responsrate på 46 % med
responsvarighed på 2 -104 måneder ved behandling med forskellige gestagener.
Der er kasuistisk meddelelser om remission på gestagen eller anden hormonmanipulation ved
”lavmaligne” leiomyosarkomer.
Konklusion: Gestagen kan forsøges ved recidiv af lavmaligne stromasarkomer og
leiomyosarkomer.
Kemoterapi
Adjuverende. Der foreligger en enkelt prospektiv undersøgelse, hvor man randomiserede 156
radikalt opererede sarkompatienter til enten 8 serier Adriamycin 60 mg/m2 givet med 3 ugers
interval versus kontrol. Adjuverende strålebehandling var tilladt. Der var ikke signifikant forskel på
recidivrate eller tid til progression. Undersøgelsen inkluderede både leiomyosarcomer,
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 45 af 55 08.12.2009
carcinosarkomer og stromasarkomer.
Konklusion: Adjuverende kemoterapi kan ikke anbefales udenfor protokollerede rammer.
Avanceret sygdom. Der er generelt lave responsrater på kemoterapi til kvinder med
leiomyosarkomer og højmaligne stromasarkomer. Der anbefales behandling som ved andre
bløddelssarkomer.
Kontrol
Sarkomer primært metastaserer hæmatogent, og kirurgisk fjernelse af lungemetastaser har et
kurativt potentiale. Patienter med sarkomer bør derfor kontrolleres med røntgen af thorax.
Kontrollen bør fortsætte i mindst 5 år.
Referencer 1. Purdie DM, Green AC. Epidemiology of endometrial cancer. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2001;15: 341-
54.
2. Gucer F, Reich O, Tamussino K, Bader AA, Pieber D, Scholl W et al. Concomitant endometrial hyperplasia in
patients with endometrial carcinoma. Gynecol. Oncol. 1998; 69: 64-68.
3. Westhoff C, Heller D, Drosinos S, Tancer L. Risk factors for hyperplasia-associated versus atrophy-associated
endometrial carcinoma. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182: 506-08.
4. Ohkawara S, Jobo T, Sato R, Kuramoto H. Comparison of endometrial carcinoma coexisting with and without
endometrial hyperplasia. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2000; 21: 573-77.
5. Poulsen HK. The Danish Endometrial Cancer Study (DEMCA). Acta Oncol. 1989; 28: 589-93.
6. Poulsen HK, Jacobsen M, Bertelsen K, Andersen JE, Ahrons S, Bock JE et al. [Patients with early stages of
endometrial cancer should be spared adjuvant radiotherapy. Danish Endometrial Cancer Group]. Ugeskr. Laeger 1997;
159: 3403-07.
7. Lalloo F, Evans G. Molecular genetics and endometrial cancer. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2001; 15:
355-63.
8. Bisgaard, M. L. and Bernstein, I. HNPCC årsrapport. 29-10-2002. Ref Type: Report.
9. Bermejo JL, Büchner FL, Hemminki K. Ann. Oncol. 2004; 15: 598-604.
10. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Bergstrom R, Lindgren A et al. Risk of endometrial cancer
following estrogen replacement with and without progestins. J. Natl. Cancer Inst. 1999; 91: 1131-37.
11. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial
cancer risk: a meta-analysis. Obstet. Gynecol. 1995; 85: 304.
12. Shapiro S, Kelly JP, Rosenberg L, Kaufman DW, Helmrich SP, Rosenshein NB et al. Risk of localized and
widespread endometrial cancer in relation to recent and discontinued use of conjugated estrogens. N. Engl. J. Med.
1985; 313: 969-72.
13. Cuzick J, Powles T, Veronesi U, Forbes J, Edwards R, Ashley S et al. Overview of the main outcomes in breast-
cancer prevention trials. Lancet 2003; 361: 296-300.
14. Bergman L, Beelen ML, Gallee MP, Hollema H, Benraadt J, van Leeuwen FE. Risk and prognosis of endometrial
cancer after tamoxifen for breast cancer. Comprehensive Cancer Centres' ALERT Group. Assessment of Liver and
Endometrial cancer Risk following Tamoxifen. Lancet 2000; 356: 881-87.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 46 af 55 08.12.2009
15. Magriples U, Naftolin F, Schwartz PE, Carcangiu ML. High-grade endometrial carcinoma in tamoxifen-treated
breast cancer patients. J. Clin. Oncol. 1993; 11: 485-90.
16. Dallenbach-Hellweg G, Schmidt D, Hellberg P, Bourne T, Kreuzwieser E, Doren M et al. The endometrium in
breast cancer patients on tamoxifen. Arch. Gynecol. Obstet. 2000; 263: 170-77.
17. Cauley J. More studiet 40 mdrs data. Proc Annual meeting Am Soc Clin Oncol 1999. 2004. Ref Type: Conference
Proceeding.
18. Sturdee DW, Ulrich LG, Barlow DH, Wells M, Campbell MJ, Vessey MP et al. The endometrial response to
sequential and continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy. BJOG. 2000; 107: 1392-400.
19. Pike MC, Peters RK, Cozen W, Probst-Hensch NM, Felix JC, Wan PC et al. Estrogen-progestin replacement
therapy and endometrial cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1997; 89: 1110-16.
20. Hill DA, Weiss NS, Beresford SA, Voigt LF, Daling JR, Stanford JL et al. Continuous combined hormone
replacement therapy and risk of endometrial cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 183: 1456-61.
21. McGonigle KF, Karlan BY, Barbuto DA, Leuchter RS, Lagasse LD, Judd HL. Development of endometrial cancer
in women on estrogen and progestin hormone replacement therapy. Gynecol. Oncol. 1994;55:126-32.
22. Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated"
hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985; 56: 403-12.
23. Triwitayakorn A, Rojanasakul A. Management of endometrial hyperplasia: a retrospective analysis. J. Med. Assoc.
Thai. 1999; 82: 33-39.
24. Tabata T, Yamawaki T, Yabana T, Ida M, Nishimura K, Nose Y. Natural history of endometrial hyperplasia. Study
of 77 patients. Arch. Gynecol. Obstet. 2001; 265: 85-88.
25. Orbo A, Baak JP, Kleivan I, Lysne S, Prytz PS, Broeckaert MA et al. Computerised morphometrical analysis in
endometrial hyperplasia for the prediction of cancer development. A long-term retrospective study from northern
Norway. J. Clin. Pathol. 2000; 53: 697-703.
26. Trevoux R, De Brux J, Castanier M, Nahoul K, Soule JP, Scholler R. Endometrium and plasma hormone profile in
the peri-menopause and post-menopause. Maturitas 1986; 8: 309-26.
27. Terakawa N, Kigawa J, Taketani Y, Yoshikawa H, Yajima A, Noda K et al. The behavior of endometrial
hyperplasia: a prospective study. Endometrial Hyperplasia Study Group. J. Obstet. Gynaecol. Res. 1997; 23: 223-30.
28. Lindahl B, Willen R. Spontaneous endometrial hyperplasia. A prospective, 5 year follow-up of 246 patients after
abrasio only, including 380 patients followed-up for 2 years. Anticancer Res. 1994; 14: 2141-46.
29. Tavassoli F, Kraus FT. Endometrial lesions in uteri resected for atypical endometrial hyperplasia. Am. J. Clin.
Pathol. 1978; 70: 770-79.
30. Kurman RJ, Norris HJ. Evaluation of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia from well-
differentiated carcinoma. Cancer 1982; 49: 2547-59.
31. Janicek MF, Rosenshein NB. Invasive endometrial cancer in uteri resected for atypical endometrial hyperplasia.
Gynecol. Oncol. 1994; 52: 373-78.
32. Xie X, Lu WG, Ye DF, Chen HZ, Fu YF. The value of curettage in diagnosis of endometrial hyperplasia. Gynecol.
Oncol. 2002; 84: 135-39.
33. Hunter JE, Tritz DE, Howell MG, DePriest PD, Gallion HH, Andrews SJ et al. The prognostic and therapeutic
implications of cytologic atypia in patients with endometrial hyperplasia. Gynecol. Oncol. 1994; 55: 66-71.
34. Lambert B, Muteganya D, Lepage Y, Boivin Y. Complex hyperplasia of the endometrium. Predictive value of
curettage vs. hysterectomy specimens. J. Reprod. Med. 1994; 39: 639-42.
35. Dunton CJ, Baak JP, Palazzo JP, van Diest PJ, McHugh M, Widra EA. Use of computerized morphometric analyses
of endometrial hyperplasias in the prediction of coexistent cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 1996; 174: 1518-21.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 47 af 55 08.12.2009
36. Jensen HH, Hussain SF, Pedersen PH, Andreasson B. [Atypical endometrial hyperplasia. Prognosis and course].
Ugeskr. Laeger 2000; 162: 666-69.
37. Gredmark T, Kvint S, Havel G, Mattsson LA. Histopathological findings in women with postmenopausal bleeding.
Br. J. Obstet. Gynaecol. 1995; 102: 133-36.
38. Horwitz RI, Feinstein AR, Horwitz SM, Robboy SJ. Necropsy diagnosis of endometrial cancer and detection-bias in
case/control studies. Lancet 1981; 2: 66-68.
39. Koss LG, Schreiber K, Oberlander SG, Moussouris HF, Lesser M. Detection of endometrial carcinoma and
hyperplasia in asymptomatic women. Obstet. Gynecol. 1984; 64: 1-11.
40. Sturdee DW, Barlow DH, Ulrich LG, Wells M, Gydesen H, Campbell M et al. Is the timing of withdrawal bleeding
a guide to endometrial safety during sequential oestrogen-progestagen replacement therapy? UK Continuous Combined
HRT Study Investigators. Lancet 1994; 344: 979-82.
41. Archer DF, Lobo RA, Land HF, Pickar JH. A comparative study of transvaginal uterine ultrasound and endometrial
biopsy for evaluating the endometrium of postmenopausal women taking hormone replacement therapy. Menopause.
1999; 6: 201-08.
42. Tepper R, Beyth Y, Altaras MM, Zalel Y, Shapira J, Cordoba M et al. Value of sonohysterography in asymptomatic
postmenopausal tamoxifen-treated patients. Gynecol. Oncol. 1997; 64: 386-91.
43. Powles TJ, Bourne T, Athanasiou S, Chang J, Grubock K, Ashley S et al. The effects of norethisterone on
endometrial abnormalities identified by transvaginal ultrasound screening of healthy post-menopausal women on
tamoxifen or placebo. Br. J. Cancer 1998; 78: 272-75.
44. Cohen I, Beyth Y, Azaria R, Flex D, Figer A, Tepper R. Ultrasonographic measurement of endometrial changes
following discontinuation of tamoxifen treatment in postmenopausal breast cancer patients. BJOG. 2000; 107:1083-87.
45. Stock RJ, Kanbour A. Prehysterectomy curettage. Obstet. Gynecol. 1975; 45: 537-41.
46. Epstein E, Ramirez A, Skoog L, Valentin L. Dilatation and curettage fails to detect most focal lesions in the uterine
cavity in women with postmenopausal bleeding. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001; 80: 1131-36.
47. Batool T, Reginald PW, Hughes JH. Outpatient pipelle endometrial biopsy in the investigation of postmenopausal
bleeding. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1994; 101: 545-46.
48. Ben Baruch G, Seidman DS, Schiff E, Moran O, Menczer J. Outpatient endometrial sampling with the Pipelle
curette. Gynecol. Obstet. Invest 1994; 37: 260-62.
49. Ferry J, Farnsworth A, Webster M, Wren B. The efficacy of the pipelle endometrial biopsy in detecting endometrial
carcinoma. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 1993; 33: 76.
50. Newell KJ, Sawka BW, Rudrick BF, Driman DK. GEWF solution. Arch. Pathol. Lab Med. 2001; 125: 642-45.
51. Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Benedet JL, Heintz AP et al. Carcinoma of the corpus uteri. J.
Epidemiol. Biostat. 2001; 6: 47-86.
52. Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, Homesley HD, Graham JE, Heller PB. Surgical pathologic spread patterns
of endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 1987; 60: 2035-41.
53. Chi DS, Barakat RR, Palayekar MJ, Levine DA, Sonoda Y, Alektiar K, Brown CL, Abu-Rustum NR. The incidence
of pelvic lymph node metastasis by FIGO staging for patients with adequately surgically staged endometrial
adenocarcinoma of endometrioid histology. Int J Gynecol Cancer 2008;18:269–273.
54. Malur S, Possover M, Michels W, Schneider A. Laparoscopic-assisted vaginal versus abdominal surgery in patients
with endometrial cancer--a prospective randomized trial. Gynecol. Oncol. 2001; 80: 239-44.
55. Gemignani ML, Curtin JP, Zelmanovich J, Patel DA, Venkatraman E, Barakat RR. Laparoscopic-assisted vaginal
hysterectomy for endometrial cancer: clinical outcomes and hospital charges. Gynecol. Oncol. 1999; 73: 5-11.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 48 af 55 08.12.2009
56. Holub Z. Vaginal cuff recurrence of endometrial cancer treated by laparoscopicassisted vaginal hysterectomy.
Gynecol. Oncol. 2003; 90: 495-97.
57. Holub Z, Jabor A, Bartos P, Eim J, Kliment L. Laparoscopic pelvic lymphadenectomy in the surgical treatment of
endometrial cancer: results of a multicenter study. JSLS. 2002; 6: 125-31.
58. Magrina JF, Mutone NF, Weaver AL, Magtibay PM, Fowler RS, Cornella JL. Laparoscopic lymphadenectomy and
vaginal or laparoscopic hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy for endometrial cancer: morbidity and
survival. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 181: 376-81.
59. Chu CS, Randall TC, Bandera CA, Rubin SC. Vaginal cuff recurrence of endometrial cancer treated by
laparoscopic-assisted vaginal hysterectomy. Gynecol. Oncol. 2003; 88: 62-65.
60. Querleu D, Occelli B, Leblanc E, Narducci F. Three cases of vaginal cuff recurrence of endometrial cancer after
laparoscopic assisted vaginal hysterectomy. Gynecol. Oncol. 2003; 90: 495-96.
61. Sonoda Y, Zerbe M, Smith A, Lin O, Barakat RR, Hoskins WJ. High incidence of positive peritoneal cytology in
low-risk endometrial cancer treated by laparoscopically assisted vaginal hysterectomy. Gynecol. Oncol. 2001; 80: 378-
82.
62. Vergote I, De S, I, Amant F. Incidence of positive peritoneal cytology in low-risk endometrial cancer treated by
laparoscopically assisted vaginal hysterectomy. Gynecol. Oncol. 2002; 84: 537-38.
63. Ramirez PT, Frumovitz M, Wolf JK, Levenback C. Laparoscopic port-site metastases in patients with gynecological
malignancies. Int. J. Gynecol. Cancer 2004; 14: 1070-77.
64. Muntz HG, Goff BA, Madsen BL, Yon JL. Port-site recurrence after laparoscopic surgery for endometrial
carcinoma. Obstet. Gynecol. 1999; 93: 807-09.
65. Wang PH, Yen MS, Yuan CC, Chao KC, Ng HT, Lee WL et al. Port site metastasis after laparoscopic-assisted
vaginal hysterectomy for endometrial cancer: possible mechanisms and prevention. Gynecol. Oncol. 1997; 66: 151-55.
66. Zayyan KS, Kazmi NT. Port site metastasis after laparoscopic-assisted vaginal hysterectomy for endometrial
cancer: possible mechanisms and prevention. Gynecol. Oncol. 1998; 70: 154-55.
67. The writing committee on behalf of the ASTEC study group. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in
endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet 2009; 373: 125-36.
68. Silver DF, Wheeless CR, Abbas FM. A vaginal and extraperitoneal approach to surgically stage patients with
endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2001; 81: 144-49.
69. Cragun JM, Havrilesky LJ, Calingaert B, Synan I, Secord AA, Soper JT et al. Retrospective analysis of selective
lymphadenectomy in apparent early-stage endometrial cancer. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 3668-75.
70. Trimble EL, Kosary C, Park RC. Lymph node sampling and survival in endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 1998;
71: 340-43.
71. Mariani A, Webb MJ, Galli L, Podratz KC. Potential therapeutic role of para-aortic lymphadenectomy in node-
positive endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2000; 76: 348.
72. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Podratz KC. Routes of lymphatic spread: a study of 112 consecutive patients
with endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2001; 81: 100-04.
73. Yenen MC, Dilek S, Dede M, Goktolga U, Deveci MS, Aydogu T. Pelvic-paraaortic lymphadenectomy in clinical
Stage I endometrial adenocarcinoma: a multicenter study. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003; 24: 327-29.
74. Orr JW. Surgical staging of endometrial cancer: does the patient benefit? Gynecol. Oncol. 1998; 71: 335-39.
75. Doering DL, Barnhill DR, Weiser EB, Burke TW, Woodward JE, Park RC. Intraoperative evaluation of depth of
myometrial invasion in stage I endometrial adenocarcinoma. Obstet. Gynecol. 1989; 74: 930-33.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 49 af 55 08.12.2009
76. Vorgias G, Hintipas E, Katsoulis M, Kalinoglou N, Dertimas B, Akrivos T. Intraoperative gross examination of
myometrial invasion and cervical infiltration in patients with endometrial cancer: decision-making accuracy. Gynecol.
Oncol. 2002; 85: 483-86.
77. Franchi M, Ghezzi F, Melpignano M, Cherchi PL, Scarabelli C, Apolloni C et al. Clinical value of intraoperative
gross examination in endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2000; 76: 357-61.
78. Trope C, Kristensen GB, Abeler VM. Clear-cell and papillary serous cancer: treatment options. Best. Pract. Res.
Clin. Obstet. Gynaecol. 2001; 15: 433-46.
79. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Calori G, Podratz KC. Role of wide/radical hysterectomy and pelvic lymph node
dissection in endometrial cancer with cervical involvement. Gynecol. Oncol. 2001; 83: 72-80.
80. C.L. Creutzberg, W.L.J. van Putten, P.C.M. Koper, M.L.M. Lybeert, J.J. Jobsen, C.C. Warlam-Rodenhuis, K.A. De
Winter, L.C.H. Lutgens, A.C. van den Bergh, E. van de Steen-Banasik, H. Beerman. PORTEC Study Group and M. van
Lent, Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-I endometrial carcinoma:
multicentre randomised trial. Lancet; 355 (2000): 1404–1411.
81. Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, Ziano RJ, Spirtos NM, Bloss JD, et al. A phase III trial of surgery with or
without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic
Oncology Group Study. Gynecologic Oncology 2004;92(3):744–51.
82. The writing committee on behalf of the ASTEC study group. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment
of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5
randomised trials): pooled trial results, systematic review, and meta-analysis. Lancet 2009; 373: 137-46.
83. Marcus E. Randall, Virginia L. Filiaci, Hyman Muss, Nick M. Spirtos, Robert S. Mannel, Jeffrey Fowler, J. Tate
Thigpen, and Jo Ann Benda. Randomized Phase III Trial of Whole-Abdominal Irradiation Versus Doxorubicin and
Cisplatin Chemotherapy in Advanced Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study J Clin Oncol
24:36-44. 2006.
84. R Maggi, A Lissoni, F Spina, M Melpignano, P Zola, G Favalli, A Colombo and R Fossati, Adjuvant chemotherapy
vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial British Journal of Cancer (2006) 95,
266 – 271.
85. Nobuyuki Susumu, Satoru Sagae, Yasuhiro Udagawa, Kenji Niwa, Hiroyuki Kuramoto, Shinji Satoh, Ryuichi
Kudo, Randomized phase III trial of pelvic radiotherapy versus cisplatin-based combined chemotherapy in patients with
intermediate- and high-risk endometrial cancer: A Japanese Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic
Oncology 108 (2008) 226–233.
86. Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Benedet JL, Heintz APM, Ngan Hys, Pecorelli S. Carcinoma
of the Corpus Uteri. FIGO Annual Report. 79-118.
87. T. Hogberg, P. Rosenberg, G. Kristensen, C. F. de Oliveira, R. de Pont Christensen, B. Sorbe, C. Lundgren, T.
Salmi, H. Andersson and N. S. Reed. A randomized phase-III study on adjuvant treatment with radiation (RT) ±
chemotherapy (CT) in early-stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC-9501/EORTC 55991), Journal of Clinical
Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings, Vol 25, No 18S (June 20 Supplement), 2007: 5503.
88. Randomized Phase III Trial Comparing Concurrent Chemoradiation and Adjuvant Chemotherapy With Pelvic
Radiation Alone in High Risk and Advanced Stage Endometrial Carcinoma: PORTEC-3.
89. Aalders J, Abeler V, Kolstad P, Onsrud M. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I
endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstet. Gynecol. 1980; 56: 419-27.
90. Greven KM. Tailoring radiation to the extent of disease for uterine-confined endometrial cancer. 2000.
91. Chadha M. Gynecologic brachytherapy-II: Intravaginal brachytherapy for carcinoma of the endometrium. 2002.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 50 af 55 08.12.2009
92. Greven KM. Is there a role for a brachytherapy vaginal cuff boost in the adjuvant management of patients with
uterine-confined endometrial cancer? 1998.
93. Irwin C. The role of adjuvant radiotherapy in carcinoma of the endometrium-results in 550 patients with pathologic
stage I disease. 1998.
94. Chao CK. Medically inoperable stage I endometrial carcinoma: a few dilemmas in radiotherapeutic management.
1996.
95. Ackerman I. Endometrial carcinoma--relative effectiveness of adjuvant irradiation vs therapy reserved for relapse.
1996.
96. Creutzberg CL. Survival after relapse in patients with endometrial cancer: results from a randomized trial. 2003.
97. Hasbini A. Outcome after salvage radiotherapy (brachytherapy +/-external) in patients with a vaginal recurrence
from endometrial carcinomas. 2002.
98. Ackerman I, Malone S, Thomas G, Franssen E, Balogh J, Dembo A. Endometrial carcinoma-relative effectiveness
of adjuvant irradiation vs therapy reserved for relapse. Gynecol. Oncol. 1996; 60: 177-83.
99. Piver MS, Rutledge FN, Copeland L, Webster K, Blumenson L, Suh O. Uterine endolymphatic stromal myosis: a
collaborative study. Obstet. Gynecol. 1984; 64: 173.
100. O'Brien AA, O'Briain DS, Daly PA. Aggressive endometrial stromal sarcoma responding to medroxyprogesterone
following failure of tamoxifen and combination chemotherapy. Case report. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1985; 92: 862-66.
101. Maluf FC, Sabbatini P, Schwartz L, Xia J, Aghajanian C. Endometrial stromal sarcoma: objective response to
letrozole. Gynecol. Oncol. 2001; 82: 384-88.
102. Mesia AF, Demopoulos RI. Effects of leuprolide acetate on low-grade endometrial stromal sarcoma. Am. J.
Obstet. Gynecol. 2000; 182: 1140-41.
103. Uchida T, Nakakawaji K, Sakamoto J, Kojima H, Murakami H, Kato J et al. The effectiveness of
medroxyprogesterone in the treatment of multiple metastasizing leiomyosarcomas: report of a case. Surg. Today 1996;
26: 138-41.
104. Abu-Rustum NR, Curtin JP, Burt M, Jones WB. Regression of uterine low-grade smooth-muscle tumors metastatic
to the lung after oophorectomy. Obstet. Gynecol. 1997; 89: 850-52.
105. Omura GA, Blessing JA, Major F, Lifshitz S, Ehrlich CE, Mangan C et al. A randomized clinical trial of adjuvant
adriamycin in uterine sarcomas: a Gynecologic Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 1985; 3: 1240-45.
106. Piver MS, Lele SB, Marchetti DL, Emrich LJ. Effect of adjuvant chemotherapy on time to recurrence and survival
of stage I uterine sarcomas. J. Surg. Oncol. 1988; 38: 233-39.
107. Hempling RE, Piver MS, Baker TR. Impact on progression-free survival of adjuvant cyclophosphamide,
vincristine, doxorubicin (adriamycin), and dacarbazine (CYVADIC) chemotherapy for stage I uterine sarcoma. A
prospective trial. Am. J. Clin. Oncol. 1995; 18: 282-86.
108. Hannigan EV, Freedman RS, Rutledge FN. Adjuvant chemotherapy in early uterine sarcoma. Gynecol. Oncol.
1983; 15: 56-64.
109. Riddle PJ, Echeta CB, Manek S, Lavery BA, Charnock FM, Mackenzie I et al. Retrospective study of management
of uterine sarcomas at Oxford 1990-1998: role of adjuvant treatment. Clin. Oncol.(R. Coll. Radiol.) 2002; 14: 54-61.
110. Reddoch JM, Burke TW, Morris M, Tornos C, Levenback C, Gershenson DM. Surveillance for recurrent
endometrial carcinoma: development of a follow-up scheme. Gynecol. Oncol. 1995; 59: 221-25.
111. Berchuck A, Anspach C, Evans AC, Soper JT, Rodriguez GC, Dodge R et al. Postsurgical surveillance of patients
with FIGO stage I/II endometrial adenocarcinoma. Gynecol. Oncol. 1995; 59: 20-24.
112. Shumsky AG, Stuart GC, Brasher PM, Nation JG, Robertson DI, Sangkarat S. An evaluation of routine follow-up
of patients treated for endometrial carcinoma. Gynecol. Oncol. 1994; 55: 229-33.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 51 af 55 08.12.2009
113. Tjalma WA, van Dam PA, Makar AP, Cruickshank DJ. The clinical value and the cost-effectiveness of follow-up
in endometrial cancer patients. Int. J. Gynecol. Cancer 2004; 14: 931-37.
114. Gadducci A, Cosio S, Fanucchi A, Cristofani R, Genazzani AR. An intensive follow-up does not change survival
of patients with clinical stage I endometrial cancer. Anticancer Res. 2000; 20: 1977-84.
115. Owen P, Duncan ID. Is there any value in the long term follow up of women treated for endometrial cancer? Br. J.
Obstet. Gynaecol. 1996; 103: 710-13.
116. Morice P, Levy-Piedbois C, Ajaj S, Pautier P, Haie-Meder C, Lhomme C et al. Value and cost evaluation of
routine follow-up for patients with clinical stage I/II endometrial cancer. Eur. J. Cancer 2001; 37: 985-90.
117. Podczaski E, Kaminski P, Gurski K, MacNeill C, Stryker JA, Singapuri K et al. Detection and patterns of
treatment failure in 300 consecutive cases of "early" endometrial cancer after primary surgery. Gynecol. Oncol. 1992;
47: 323-27.
118. Salvesen HB, Akslen LA, Iversen T, Iversen OE. Recurrence of endometrial carcinoma and the value of routine
follow up. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997; 104: 1302.
119. Tjalma WA, van Dam PA, Makar AP, Cruickshank DJ. The clinical value and the cost-effectiveness of follow-up
in endometrial cancer patients. Int. J. Gynecol. Cancer 2004; 14: 931-37.
120. Hannigan EV, Freedman RS, Elder KW, Rutledge FN. Treatment of advanced uterine sarcoma with vincristine,
actinomycin D, and cyclophosphamide. Gynecol. Oncol. 1983; 15: 224-29.
121. Omura GA, Major FJ, Blessing JA, Sedlacek TV, Thigpen JT, Creasman WT et al. A randomized study of
adriamycin with and without dimethyl triazenoimidazole carboxamide in advanced uterine sarcomas. Cancer 1983; 52:
626-32.
122. Muss HB, Bundy B, DiSaia PJ, Homesley HD, Fowler WC, Jr., Creasman W et al. Treatment of recurrent or
advanced uterine sarcoma. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin and cyclophosphamide (a phase III
trial of the Gynecologic Oncology Group). Cancer 1985; 55: 1648-53.
123. Gershenson DM, Kavanagh JJ, Copeland LJ, Edwards CL, Stringer CA, Wharton JT. Cisplatin therapy for
disseminated mixed mesodermal sarcoma of the uterus. J. Clin. Oncol. 1987; 5: 618-21.
124. Peters WA, III, Rivkin SE, Smith MR, Tesh DE. Cisplatin and adriamycin combination chemotherapy for uterine
stromal sarcomas and mixed mesodermal tumors. Gynecol. Oncol. 1989; 34: 323-27.
125. Baker TR, Piver MS, Caglar H, Piedmonte M. Prospective trial of cisplatin, adriamycin, and dacarbazine in
metastatic mixed mesodermal sarcomas of the uterus and ovary. Am. J. Clin. Oncol. 1991; 14: 246-50.
126. Sutton GP, Blessing JA, Rosenshein N, Photopulos G, DiSaia PJ. Phase II trial of ifosfamide and mesna in mixed
mesodermal tumors of the uterus (a Gynecologic Oncology Group study). Am. J. Obstet. Gynecol. 1989; 161: 309-12.
127. Sutton G, Brunetto VL, Kilgore L, Soper JT, McGehee R, Olt G et al. A phase III trial of ifosfamide with or
without cisplatin in carcinosarcoma of the uterus: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol. Oncol. 2000; 79:
147-53.
128. Curtin JP, Blessing JA, Soper JT, DeGeest K. Paclitaxel in the treatment of carcinosarcoma of the uterus: a
gynecologic oncology group study. Gynecol.Oncol. 2001; 83: 268-70.
129. Gershenson DM, Kavanagh JJ, Copeland LJ, Edwards CL, Freedman RS, Wharton JT. High-dose doxorubicin
infusion therapy for disseminated mixed mesodermal sarcoma of the uterus. Cancer 1987; 59: 1264-67.
130. Mutch. The new FIGO staging system for cancers of the vulva, cervix, endometrium and sarcomas. Gynecologic Oncology, 115: 325-328; 2009. 131. Giuntoli RL, Metzinger DS, DiMarco CS, Cha SS, Sloan JA, Keeney GL et al. Retrospective review of 208
patients with leiomyosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy.
Gynecol. Oncol. 2003; 89: 460.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 52 af 55 08.12.2009
132. Weitmann HD, Knocke TH, Kucera H, Potter R. Radiation therapy in the treatment of endometrial stromal
sarcoma. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 2001; 49: 739-48.
133. Hawkins RE, Wiltshaw E, Mansi JL. Ifosfamide with and without adriamycin in advanced uterine
leiomyosarcoma. Cancer Chemother. Pharmacol. 1990; 26 Suppl: S26-S29.
134. Thigpen JT, Blessing JA, Beecham J, Homesley H, Yordan E. Phase II trial of cisplatin as first-line chemotherapy
in patients with advanced or recurrent uterine sarcomas: a Gynecologic Oncology Group study. J. Clin. Oncol. 1991; 9:
1962-66.
135. Thigpen JT, Blessing JA, Wilbanks GD. Cisplatin as second-line chemotherapy in the treatment of advanced or
recurrent leiomyosarcoma of the uterus. A phase II trial of the Gynecologic Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1986;
9: 18-20.
136. Sutton G, Blessing JA, Ball H. Phase II trial of paclitaxel in leiomyosarcoma of the uterus: a gynecologic oncology
group study. Gynecol. Oncol. 1999; 74: 346-49.
137. Edmonson JH, Blessing JA, Cosin JA, Miller DS, Cohn DE, Rotmensch J. Phase II study of mitomycin,
doxorubicin, and cisplatin in the treatment of advanced uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group study.
Gynecol.Oncol. 2002; 85: 507-10.
138. Hensley ML, Maki R, Venkatraman E, Geller G, Lovegren M, Aghajanian C et al. Gemcitabine and docetaxel in
patients with unresectable leiomyosarcoma: results of a phase II trial. J. Clin.Oncol. 2002; 20: 2824-31.
139. Sutton G, Blessing JA, Park R, DiSaia PJ, Rosenshein N. Ifosfamide treatment of recurrent or metastatic
endometrial stromal sarcomas previously unexposed to chemotherapy: a study of the Gynecologic Oncology Group.
Obstet. Gynecol. 1996; 87: 747-50.
140. Yamawaki T, Shimizu Y, Hasumi K. Treatment of stage IV "high-grade" endometrial stromal sarcoma with
ifosfamide, adriamycin, and cisplatin. Gynecol. Oncol. 1997; 64: 265-69.
141. Szlosarek PW, Lofts FJ, Pettengell R, Carter P, Young M, Harmer C. Effective treatment of a patient with a high-
grade endometrial stromal sarcoma with an accelerated regimen of carboplatin and paclitaxel. Anticancer Drugs 2000;
11: 275-78.
142. Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement
therapy in the Million Women Study. Lancet 2005;365:1543–51.
143. de Vries C S, Bromley S E, Thomas H et al. Tibolone and Endometrial Cancer
A Cohort and Nested Case-Control Study in the UK. Drug Safety 2005; 28: 241-249.
144. Archer D F, Hendrix S, Gallagher J C, Rymer J, Skouby S Ferenczy A et al. Endometrial effects of Tibolone.
Journal of Clin Endocrinol and Metab 92(3):911-18
145. Beresford SAA, Weiss NS, Voight LF et al Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined
with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women Lancet 1997; 349: 458–61.
146. Pukkala E, Tulenheimo-Silfvast, Leminen A. Incidence of cancer among women using long versus monthly cycle
hormonal replacement therapy, Finland 1994-1997. Cancer Causes and Control 2001 (12): 111-115.
147. Pickar JH, Archer DF For the Menopause Study Group (United States, Italy, Netherlands, Switzerland, Belgium,
Germany, and Finland) Is bleeding a predictor of endometrial hyperplasia in postmenopausal women receiving
hormone replacement therapy? Am. J. Obstet. Gynecol. 1997; 177: 1178-83.
148. Boing C, Kimmig R. Fertility-preserving treatment in young women with endometrial cancer. Gynakol
Geburtshilfliche Rundsch. 2006;46(1-2):25-33.
149. Farthing A. Conserving fertility in the management of gynaecological cancers. BJOG. 2006 Feb;113(2):129-34.
Review.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 53 af 55 08.12.2009
150. Niwa K, Tagami K, Lian Z, Onogi K, Mori H, Tamaya T. Outcome of fertility-preserving treatment in young
women with endometrial carcinomas. BJOG. 2005 Mar;112(3):317-20.
151. Jobo T, Imai M, Kawaguchi M, Kenmochi M, Kuramoto H. Successful conservative treatment of endometrial
carcinoma permitting subsequent pregnancy: report of two cases. Eur J Gynaecol Oncol. 2000;21(2):119-22.
152. Rackow BW, Arici A. Endometrial cancer and fertility. Curr Opin Obstet Gynecol. 2006. Jun;18(3):245-52.
Review.
153. Gotlieb WH, Beiner ME, Shalmon B, Korach Y, Segal Y, Zmira N, Koupolovic J, Ben-Baruch G. Outcome of
fertility-sparing treatment with progestins in young patients with endometrial cancer. Obstet Gynecol. 2003
Oct;102(4):718-25. Review.
154. Jadoul P, Donnez J. Conservative treatment may be beneficial for young women with atypical endometrial
hyperplasia or endometrial adenocarcinoma. Fertil Steril. 2003 Dec;80(6):1315-24. Review.
155. Walsh C, Holschneider C, Hoang Y, Tieu K, Karlan B, Cass I. Coexisting ovarian malignancy in young women
with endometrial cancer. Obstet Gynecol. 2005 Oct;106(4):693-9
156. Gitsch G, Hanzal E, Jensen D, Hacker NF. Endometrial cancer in premenopausal women 45 years and younger.
Obstet Gynecol. 1995 Apr;85(4):504-8.
157. Morice P, Fourchotte V, Sideris L, Gariel C, Duvillard P, Castaigne D. A need for laparoscopic evaluation of
patients with endometrial carcinoma selected for conservative treatment. Gynecol Oncol. 2005 Jan; 96(1):245-8.
Review
158. Shamshirsaz AA, Withiam-Leitch M, Odunsi K, Baker T, Frederick PJ, Lele S.
Young patients with endometrial carcinoma selected for conservative treatment: a need for vigilance for synchronous
ovarian carcinomas, case report and literature review. Gynecol Oncol. 2007 Mar;104(3):757-60. Epub 2007 Jan 9.
159. Yang YC, Wu CC, Chen CP, Chang CL, Wang KL. Reevaluating the safety of fertility-sparing hormonal therapy
for early endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2005 Nov;99(2):287-93. Epub 2005 Jul 26.
160. Vinker S, Shani A, Open M, Fenig E, Dgani R. Conservative treatment of adenocarcinoma of the endometrium in
young patients. Is it appropriate? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999 Mar;83(1):63-5.
161. Cohn DE, Resnick KE, Ramirez NC, Morrison CD. Advanced endometrial cancer with serous metastasis in a 17-
year-old. Gynecol Oncol. 2006 May;101(2):356-9. Epub 2006 Feb 24.
162. Lee TS, Jung JY, Kim JW, Park NH, Song YS, Kang SB, Lee HP. Feasibility of ovarian preservation in patients
with early stage endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 2007 Jan;104(1):52-7. Epub 2006 Aug 2.
163. Ben-Shachar I, Vitellas KM, Cohn DE. The role of MRI in the conservative management of endometrial cancer.
Gynecol Oncol. 2004 Apr;93(1):233-7. Review.
164. Panici PB, Basile S, Maneschi F, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs no lymphadenectomy in early-stage
endometrial carcinoma: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008; 100:1707–16.
165. Tabel 4.5.1 i DGC årsrapport 2006-2007. www.dgc.eu.com
166. Kitchener HC et al. Surgery for endometrial cancer: what type and by whom? Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol
2001; 15:407-15
167. Traen K, Svane D, Kryger-Baggesen N et al. Laparoskopisk assisteret vaginal hysterektomi ved præ- og
peroperativt vurderet stadium I-endometriecancer. Ugeskr Læger 2008; 170:1743-7.
168. Walker J, Mannel R, Piedmonte M et al. Phase III trial of laparoscopy versus laparotomy for surgical resection and
comprehensive surgical staging of uterine cancer. Gynecol Oncol 2006; 101:S11.
169. Mariani A, Dowdy SC, Cliby WA et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer:
A paradigm shift in surgical staging. Gynecologic Oncology 2008; 109:11–18.
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 54 af 55 08.12.2009
170. Briet JM, Hollema H, Reesink N et al. Lymphvascular space involvment: an independent prognostic factor in
endometrial cancer. Gynecol Oncol 2005; 96:799-804
171. Nofech-Mozes A, Ackerman I, Ghorab Z et al. Lymphovascular invasion is a significant predictor for distant
recurrences in patients with early-stage endometrial endometroid adenocarcinoma. Am J Clin Pathol 2008; 129:912-
917.
172. Creutzberg CL, van Putten WLJ, Warlam-Rodenhuis CC et al. Outcome of high-risk stage IC, grad 3, compared
with stage I Endometrial carcinoma patients: The postoperative radiation therapy in endometrial carcinoma trial. J Clin
Oncol 2004; 22:1234-1241.
173. Feltmate CM, Duska LR, Chang Y et al. Predictors of Recurrence in Surgical Stage II Endometrial
Adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1999; 73:407-411.
174. Wright JD, Buck AM, Burke WM et al. Safety of ovarian preservation in premenopausal women with endometrial
preservation. J Clin Oncol 2009; 27. Published ahead of print January 26 as 10.1200/JCO.2008.19.8150.
175. Shamshirsaz AA, Withiam-Leitch M, Odunsi K et al. Young patients with endometrial carcinoma selected for
conservative treatment: A need for vigilance for synchronous ovarian carcinomas, case report and literature review.
Gynecologic Oncology 2007; 104:757–760.
176. Barakat RR, Bundy BN, Spirtos NM et al. Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy versus
placebo in stage I or II endometrial cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2006; 24:587-592.
177. Pautier P et al., Cancer 2000, 88:1423- 31
178. Trojani et al., Int. J. Cancer 1984, 33:37- 42
179. Coindre JM, Trojani et al., Cancer 1986 ;58: 306-9
180. Nout RA, Putter H, Ju¨ rgenliemk-Schulz IM, et al: Vaginal brachytherapy versus external-beam pelvic
radiotherapy for high-intermediate risk endometrial cancer: Results of the randomized PORTEC-2 trial. J Clin Oncol
26:293s, 2008 (suppl; abstr LBA5503)
181. M.S. Aapro, F.H. van Wijk, G. Bolis, B. Chevallier, M.E. van der Burg and A. Poveda et al., European
organisation for research and treatment of cancer Gynaecological Cancer Group. Doxorubicin versus doxorubicin and
cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological
Cancer Group, Ann Oncol 14 (3) (2003), pp. 441–448
182. JT Thigpen, MF Brady, HD Homesley, J Malfetano, B DuBeshter, RA Burger, and S Liao. Phase III Trial of
Doxorubicin With or Without Cisplatin in Advanced Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. J
Clin Oncol 22:3902-3908. 2004
183. GF Fleming, VL Brunetto, D Cella, KY Look, GC Reid, AR Munkarah, R Kline, RA Burger, A Goodman, R. T
Burks. Phase III Trial of Doxorubicin Plus Cisplatin With or Without Paclitaxel Plus Filgrastim in Advanced
Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. JCO Jun 1 2004: 2159-2166.
184. T. Akram, P. Maseelall and J. Fanning, Carboplatin and paclitaxel for the treatment of advanced or recurrent
endometrial cancer, Am J Obstet Gynecol 192 (5) (2005), pp. 1365–1367
185. P.J. Hoskins, K.D. Swenerton, J.A. Pike, F. Wong, P. Lim and C. Acquino-Parsons et al., Paclitaxel and
carboplatin, alone or with irradiation, in advanced or recurrent endometrial cancer: a phase II study, J Clin Oncol 19
(20) (2001), pp. 4048–4053.
186. B. Sorbe, H. Andersson, K. Boman, P. Rosenberg and M. Kalling, Treatment of primary advanced and recurrent
endometrial carcinoma with a combination of carboplatin and paclitaxel-long-term follow-up, Int J Gynecol Cancer
(Oct 18 2007).
187. Suh-Burgmann E, Hung Y, Armstrong M. Complex Atypical Endometrial Hyperplasia. The Risk of Unrecognized
Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 55 af 55 08.12.2009
Adenocarcinoma and Value of Preoperative Dilation and Curettage. Obstet Gynecol 2009; 114((3)):523-529
188. Wright J, Fiorelli J, Kansler A, Burke W, Schiff P, Cohen C et al. Optimizing the management of stage II
endometrial cancer: The role of radical hysterectomy and radiation. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:419.e1-419.e7
189. Yura Y, Tauchi K, Koshiyama M, Konishi I, Yura S, Mori T et al. Parametrial involvement in endometrial
carcinomas: Its incidence and correlation with other histological parameters. Gynecol Oncol 1996; 63:114-119)
190. Holland, C. M. The Role of Radical Surgery in Carcinoma of the Endometrium . Clinical Oncology 2008; 20:
448—456
191. Sartori E, Gadducci A, Landoni F, et al. Clinical behavior of 203 stage II endometrial cancer cases: the impact of
primary surgical approach and of adjuvant radiation therapy. Int J Gynecol Cancer 2001;11(6):430e437.
192. Boente MP, Yordan EL, McIntosh DG, et al. Prognostic factors and long-term survival in endometrial
adenocarcinoma with cervical involvement. Gynecol Oncol 1993;51(3):316e322.
193. Cornelison TL, Trimble EL, Kosary CL. SEER data, corpus uteri cancer: treatment trends versus survival for
FIGO stage II, 1988e1994. Gynecol Oncol 1999;74 (3):350e355.
194. Miller DS, King LP. Gynecologic oncology group trials in uterine corpus malignancies: recent progress. J Gynecol
Oncol 2008;19: 218-222
195. Wolfson AH et al. A gynaecologic oncology group randomized phase III trial of whole abdominal irradiation
(WAI) vs. cisplatin-ifosfamide and mesna (CIM) as post-surgical therapy in stage I-IV carcinosarcoma (CS) of the
uterus.Gynecol Oncol 2007;107:177-185
196. Sutton G et al. Adjuvant ifosfamide and cisplatin in patients with completely resected stage I and II
carcinosarcomas (mixed mesodermal tumors) of the uterus: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol
2005; 96: 630-634
197. WHO, 2003, Tumours of the breast and female genital organs
198. Zagouri F, Papadimitriou C. World Journal of Surgical Oncology 2009; 7:38
Top Related