Controversias en el Diagnóstico de Acromegalia
Dra Mirtha GuitelmanDivisión Endocrinología Hospital Durand
Buenos Aires , [email protected]
AcromegaliaPrevalencia millón / hab. : 38-60 casos
Incidencia millón / hab. : 2,8 – 4 nuevos casos/añoEdad : 40-50 años , igual ambos sexos.
Mayor morbimortalidad : 2-4 veces mayor indice de mortalidad en relación con niveles de GH e
IGF1 Enf. Cardio-Vascular 50%
(HTA –Diabetes-Hiperinsulinemia) Enf. respiratoria 22%
Cancer ? 16%
““La acromegalia es el gigantismo de la adultez ; el gigantismo es la acromegalia
de la adolescencia”Pierre Marie 1886
Leonard Stadnik
Ucrania 2.54 mts
Sandy Allen USA 1955
2.32 mts
Mary Ann Bevan
1874-1933
“La mujer másfea del mundo”
Regulación Neuroendocrinade GH
R
R
Causas de AcromegaliaAdenoma hipofisario 98%
SomatotropinomaAdenoma plurihormonal : GH-PRL
(mixto) , GH-PRL-TSHAdenoma Mamosomatotrofico Acidophil Stem cell adenomas
Ectópico de GHRH
Hamartomas y gangliocitomas hipotalámicos <1% Extrahipofisarios 2% :Tumores carcinoides
(páncreas, bronquial , tracto gastrointestinal) , Feocromocitoma , carcinoma cel pequeñas pulmón
Ectópico de GH <1%
GHomas derivados de remanentes embrionarios( seno esfenoidal o faringeo)Producción ectópica de tumores de pancreas ,
pulmón , mama, ovarioCarcinoma hipofisario ?
Patogénesis de Los Adenomas Hipofisarios
Sindromes Genéticos en Acromegalia
Sindrome Clinica Localización Cromos
Gen Proteína
MEN1 Parat, Pit pancreas
11q13 Men 1 menin
Mc Cune-Albright
Displasia Fibrosa Poliostótica, Pprecoz, HiperGH
20q13.2( mosaico)
GNAS1(gsp)
Sub alfa prot G
Acro Familiar : IFS
HiperGH 11q13 y otros
No Men1 -
Carney Complex
Mixomas cardíacos y piel, cushing, acro 2p16 PRKARIA R1 sub reg
prot Kinasa A
FIPA Adenomas fliar de diferente estirpe 11q13.3 AIP Prot receptor
Aryl Hidrocarbon
Aryl Hydrocarbon Receptor Interacting Protein Gene Mutations in Familial Isolated
Pituitary Adenomas: Analysis in 73 Families.J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print January 23, 2007 as
doi:10.1210/jc.2006-2513
Short title: AIP Mutations in FIPAAdrian F. Daly, Jean-François Vanbellinghen, Sok Kean Khoo, Marie-Lise Jaffrain-Rea,
Luciana A. Naves, Mirtha A. Guitelman, Arnaud Murat, Philippe Emy, Anne-PauleGimenez-Roqueplo, Guido Tamburrano, Gérald Raverot, Anne Barlier, Wouter DeHerder, Alfred Penfornis, Enrica Ciccarelli, Bruno Estour, Pierre Lecomte, Blandine
Gatta, Olivier Chabre, María Isabel Sabaté, Xavier Bertagna, Natalia Garcia Basavilbaso,Graciela Stalldecker, Annamaria Colao, Piero Ferolla, Jean-Louis Wémeau, PhilippeCaron, Jean-Louis Sadoul, Adriana Oneto, Françoise Archambeaud, Alain Calender,Olga Sinilnikova, Carmen Fajardo Montañana, Francesco Cavagnini, Vaclav Hana,Angela Solano, Dreanina Delettieres, Douglas C. Luccio-Camelo, Armando Basso,
Vincent Rohmer, Thierry Brue, Vincent Bours, Bin Tean Teh, and Albert Beckers.Departments of Endocrinology (A.F.D., A.B.) and Molecular Genetics (J-F.V.B., V.B.),Centre Hospitalier Universitaire de Liège, University of Liège, 4000 Liège, Belgium.
Laboratory of Cancer Genetics (S-K.K, B-T.T.), and Laboratory of GermlineModification and Cytogenetics (S.K.K.), Van Andel Research Institute, Grand Rapids,
Michigan 49503, U.S.A.
FIPA : : Familial isolated Pituitary AdenomasFamilial isolated Pituitary Adenomas
73 familias , en 156 pacientes con PA73 familias , en 156 pacientes con PA 11 familias con mutación AIP 11 familias con mutación AIP ( 15%)( 15%) Tumores de mayor tamaño en más jóvenesTumores de mayor tamaño en más jóvenes Predominancia de GHomas Predominancia de GHomas (50%)(50%) También Mixtos y ANFTambién Mixtos y ANF
Los Hermanos Hugo : 1876 y 87The Ugo Brothers
Los Gigantes de los Alpes
Baptiste 2.30 ( 1876)Murió a los 40
Antonio : 2.25 ( 1887)Murió a los 27
Diagnóstico Clínico
Diagnóstico Clínico
Tejidos blandos y Oseo Crecimiento acral y edema de
tejidos blandos blandosCambios faciales : prognatismo , diastasis , alter. mordida , frente ancha , hipertrofia nasal
Hueso , articulaciones y alt. NeuromuscularesRigidez articular Artralgia 75% Parestesias 50% en extremidadesSíndrome del tunel carpiano 6%Astenia , debilidad muscular : miopatía proximal por EMG , alteración de nervios periféricos
Manifestaciones Cutáneas
Piel redundante y elásticaPiel redundante y elástica Edema rostro , palmas , talones , Edema rostro , palmas , talones , plantas “sensación de hinchazón”plantas “sensación de hinchazón”Profundización de surcos nasolabiales Profundización de surcos nasolabiales Edema palpebralEdema palpebralArrugas en la frenteArrugas en la frentePiel grasa y poros agrandadosPiel grasa y poros agrandadosHipertricosis , menos acnéHipertricosis , menos acné
Manifestaciones Cutáneas Hiperhidrosis : por mayor excreción
y no por mayor número de glándulas sudoríparas y sebáceas : 50-88%
Manifestaciones Cutáneas Skin tags pigmentados en tronco: 45%
En población gral se asocia con IR/DM y dislipemia En acro no se sabe si es efecto directo GH/IGF1 o
indirecto por IR/Dislipemia ( TGL elvados/baja HDL) Asociación entre skin tags y pólipos B en acromegalia ,pero no en población gral sugiere correlación fisopatologica entre acromegalia y skin tags
Manifestaciones Cutáneas
Acantosis Nigricans : en ambos sexos Frecuencia en acromegalia 26-29% Localización : axila , cuello post Aspecto oscuro , aterciopelado , blando ,
con surcos marcados y papilas CAUSAS : aumenta matriz EC + edema +
alt. Calidad GAG : menor viscocidad de matriz EC que se expulsa como papilas hacia la dermis superior ( hiperqueratosis)
Manifestaciones Cutáneas Psoriasis Cutis verticis gyrata : múltiples pliegues
de una piel más gruesa que le dan aspecto cerebriforme.
Diagnóstico ClínicoCorazón
Aumento de masa Ventricular Izquierda con Hipertrofia VI
ArritmiasFalla BiventricularEnfermedad cardíaca isquémica
Hipertensión arterial : 25-50%Mayor contribuyente de la mortalidad CVCausas: retención de HO2 y Na+ No relación con niveles de GH , si con duración de la enfermedad
Diagnóstico ClínicoAlteraciones metabólicasMetabolismo Hidrocarbonado:HIPERGLUCEMIANTE – Resistencia insulínica 70%Alteración del TTOG 25-50%Diabetes Mellitus : 30%
Metabolismo Lipídico :GH es lipolítica , el aumento de Ac grasos y GH es lipolítica , el aumento de Ac grasos y TGL se suma a los factores de riesgo CV junto TGL se suma a los factores de riesgo CV junto con HTA y Diabetescon HTA y Diabetes
Metabolismo ProteicoGH es anabólica , estimula síntesis proteica a GH es anabólica , estimula síntesis proteica a través de IGF1 e insulinatravés de IGF1 e insulina
Diagnóstico ClínicoCancer
Polipos Colónicos y ca Colon Ca mama, próstata y tiroideo??
Recomendación de Colonoscopía cada 3 años en mayores de 40 años
Enfermedad Respiratoria : Macroglosia , engrosamiento laríngeo y de cuerdas vocales :
Cambios en la voz y Apneas de sueño
Diagnóstico Clínico
Efectos Renales – Balance hidroelectrolítico
HiperCa++hiperCau , HiperPu , aumenta actividad de vit DIncidencia de Litiasis renal : 6-8%Incidencia de Hipercalciuria 42-68%Aumento de reabsorción de H2O y Na++ : + RAA
Diagnóstico ClínicoOtras Disfunciones Endocrinas :
Tiroideopatía BNNT, BPNNT 40%Hipertiroidismo 10%
HipogonadismoMujer : oligomenorrea – galactorrea
Causas : HiperPRL Hiperandrogenismo por + ovárico y adrenal de GH Hipog. Secundario
Varón : disfunción sexual, alt. SeminalesCausas : HiperPRL
Hipog. Hipogonadotrófico Efecto directo de GH sobre GnRH
Crecimiento acral
Acromegalia Asintomática
IGF1 elevada GH/TTOG no inhibeAP : Somatotropinoma
AcromegaliaDiagnóstico
Diagnóstico por Diagnóstico por ImágenesImágenesRx simple Silla turcaRx simple Silla turcaTACTAC
RMIRMIMicroadenoma Microadenoma
20-30%20-30%Macroadenoma : Macroadenoma : 70-80%70-80%
Diagnóstico Neuro-oftalmológico
Campo visual con Campo visual con cúpula de Goldmancúpula de GoldmanCampoVisual CampoVisual ComputarizadoComputarizado
Microadenomas
Macroadenomas
Acromegaly Biochemical Diagnosis
Cortina Consensus JCEM 85: 526-529,2000Cortina Consensus JCEM 85: 526-529,2000
GH Randomizada < 0,4 ug/L
GH < 1 ug/L en el TTOG
IGF1 normal
Diagnóstico BioquímicoDiagnóstico Bioquímico
GH o IGF1??GH o IGF1??
Diagnóstico de Diagnóstico de AcromegaliaAcromegalia
GH GH
GH es una hormona pulsátil con pulsos < 0,1-0,2 ng/ml y picos de secreción de
5-30 ug/l Una GH aislada ( indetectable : < 0,4
ug/l o groseramente elevada >30 ug/L ) NO es segura para el Diagnóstico
La media de GH plasmática en 24 hs es la mejor manera de evaluar la producción total diaria de : clinicamente impracticable : Normal < 2,5 ug/L
GH en el Diagnóstico de GH en el Diagnóstico de AcromegaliaAcromegalia
El tradicional RIA fue reemplazado por ensayos más sensibles (IRMA , ELISA , ICMA e IFMA) con límites inf < 0,1 ug/L
La mayoría de los inmunoensayos reportan 5ug/L como límite superior
Pero este cut-off no excluye el Diagnóstico 25% de pacientes con ACROMEGALIA
poseen niveles basales de GH normales ( Dimaraki et al)
J Clin Endocrinol Metab 87 : 3537 – 3542 , 2002
63 patients con reciente Diagnóstico de Acromegalia
16 con media normal de GH de 24 hs( 25%)12 con media de GH < 2,5 ug/L (19%)
8 con TTOG < 1 ug/L ( 12%)
““Normal GH” in acromegalyNormal GH” in acromegaly
Dimaraki EV et al J Clin Endocrinol Metab 87 : 3537 – 3542 , 2002
16 normal GH
Media GH < 2,5ug/L in 12
High IGF1 in all
GH –IRMA Nichols
Mean GH= 0,6 ug/LIGF1 = 345 ug/L
Mean GH= 0,7 ug/LIGF1= 113 ug/L
Mean GH = 1,4 ug/LIGF1= 552 ug/L
Mean GH= 1,7 ug/LIGF1 = 162 ug/L
Mean GH= 2,5 ug/LIGF1= 726 ug/L
Mean GH= 2,4 ug/LIGF1 = 239 ug/L
Pacientes Controles
J Clin Endocrinol Metab 87 : 3537 – 3542 , 2002
Acromegalia con GH normal
GH en Acromegalia
Basal and Glucose-Suppressed GH Levels Less than 1 µg/L in Newly Diagnosed
Acromegaly Pituitary 6: 175–180, 2003
Pamela U. FredaPamela U. Freda11, Carlos M. Reyes, Carlos M. Reyes11, Abu T., Abu T.NuruzzamanNuruzzaman11, Robert E. Sundeen, Robert E. Sundeen11, and Jeffrey N. Bruce, and Jeffrey N. Bruce22
Departments of MedicineDepartments of Medicine1 1 and Neurosurgeryand Neurosurgery22, Columbia , Columbia College of Physicians and Surgeons, New York, NYCollege of Physicians and Surgeons, New York, NY
Pamela U. Freda Pituitary 6: 175–180, 2003
25 Pacientes acromegalia de reciente DX
12/25 Normal GH(<5 ug/L)
GH-IRMA DSL 22KDa
Pamela U. FredaPamela U. Freda Pituitary 6: 175–180, 2003 Pituitary 6: 175–180, 2003
12/25 pacientes con acromegalia y GH normal
5 con GH < 1 ug/L
División Endocrinología División Endocrinología Hospital Carlos G DurandHospital Carlos G Durand
123 pacientes con Acromegalia Info Bioquímica Basal : 87 54 Mujeres , 33 Varones Media de Edad: 46,5 años ( 16-79)
División Endocrinología , Hospital Durand División Endocrinología , Hospital Durand Buenos Aires –ArgentinaBuenos Aires –Argentina
GH < 5ng/ml : 15 pacientes (17%) : 8M, 7V Edad : Media : 51,5 ( 20-70) Media de GH: 3,2 ng/ml ( 0,92-4,9 ng/ml) TTOG( n=11) : solo 1 paciente GH <1 ng/ml Tamaño Tumoral : 6 Micro , 9 Macro IGF1 : elevada en todos
GH > 5ng/ml : 72 pacientes( 46M , 26V) Media de Edad : 45,5 ( 16-76) Media de GH : 38,8 ng/ml (5,1- 660 ng/ml) TTOG: ( n=45) GH >1 ng/ml Tamaño Tumoral : macro 61 , micro 11 IGF1 : elevada en todos
División Endocrinología , Hospital Durand División Endocrinología , Hospital Durand Buenos Aires –ArgentinaBuenos Aires –Argentina
Diagnóstico de Diagnóstico de AcromegaliaAcromegaliaGH-TTOG GH-TTOG
TTOG en acromegalia
GH response to 75g oral glucose in 8 healthy given at time 0. GH levels fall to <0.5 mU/l at 120 minutes.
TTOGTTOGGH < 1 ug/L se prefiere sobre la GH randomizada en el Diagnóstico de AcromegaliaTTOG no aporta informacion adicional al DX cuando la IGF1 es claramente elevada en un contexto clínico Sirve para la evaluación del metabolismo hidrocarbonadoEl Cut-off se ha modificado con los años por la aparición de ensayos más sensibles
RIA : < 2 ug/LIRMA-ELISA : < 1 ug/LICMA-ELISA : < 0,1 ug/L
Acromegaly Diagnosis : OGTTAcromegaly Diagnosis : OGTT
Insufficient data are available to define the “true” cut-off that will exclude acromegaly with the new sensitive assays in healthy subjects
All GH values should be interpreted in conjunction with the IGF1 levels and with the clinical context.
Paciente de 62 años referido por hallazgo de MacroadenomaRMI fue solicitada por Diplopía y cefaleas. Signos leves de exceso de GH
GH : 0,8 ug/LIGF1: 540 ng/ml ( nv 78-258 ng/ml)
GH 0,92 0,84 0,74 0,60 0,57
Gluc 91 128 185 144 108
INS 24 73 250 175 167
3/2004 TTOG
7/06/2005 Cirugía : GH + 20-25% de las celulas
TTOG- GH en acromegalia
Dimaraki EV et al J Clin Endocrinol Metab 87 : 3537 – 3542 , 2002
16 GH normal
GH <1 ug/L en 8
Media GH < 2,5ug/L en 12
Elevada IGF1 en todos
Nadir GH <1 µg/L en 5/15 pacientes, (< 0.42 µg/L)
IGF1 elevada en todos
Confirmación IH en todos.
0,14
Pamela U. FredaPamela U. Freda Pituitary 6: 175–180, 2003 Pituitary 6: 175–180, 2003
healthy
Cut-off <0,3 ug/L
Nadir GH levels were less than 1 µg/L also in 5 of 15 patients, and as low as 0.42 µg/L.
All patients had elevated IGF-I
0,14
Pamela U. FredaPamela U. Freda Pituitary 6: 175–180, 2003 Pituitary 6: 175–180, 2003
healthy
Las variables analíticas de los ensayos de GH podrían ser
críticas en la interpretación de los niveles de GH aislada o
durante el TTOG
The technical challenges of GH measurement are further compounded by the reporting of results either in arbitrary :International Units (mU/l) Unidad de Masa (µg/l) Conversion Factors (CFs) between units
“ “ Issues often ignored in consensus Issues often ignored in consensus publications”publications”
La medición de GH sérica se halla influenciada según se informen los
resultados en Unidades Internacionales (mU/l)
Mass (µg/l) Factores de Conversión entre unidades
Clinical Endocrinology (2007) 67, 65–70
Muestra A: Nadir de GH durante el TTOG : 104 centros.
A. Pokrajac,et al Clinical Endocrinology (2007)67, 65–70
Impacto de los Factores de conversión en los niveles de GH según el ensayo utilizado
11%
86%
100% immulite
Acro
A. Pokrajac,et al Clinical Endocrinology (2007)67, 65–70
11% Delfia
Diagnóstico deDiagnóstico deAcromegaliaAcromegalia
IGF1 IGF1
IGF1 en AcromegaliaIGF1 en Acromegalia
Marcador más confiableMarcador más confiable Media la mayoría de las acciones de Media la mayoría de las acciones de
crecimiento de GHcrecimiento de GH Las concentraciones permanecen Las concentraciones permanecen
relativamente estables durante el día relativamente estables durante el día IGF1 debe ser interpretada en el IGF1 debe ser interpretada en el
contexto clínicocontexto clínico
Diagnostico en Acromegalia : Diagnostico en Acromegalia : IGF1IGF1
Factores Fisiológicos que alteran las concentraciones de IGF1
1) Ritmo Circadiano2) Cambios crónicos en el estado nutricional3) EDAD4) BPs : proteínas transportadoras de IGF15) Insulina6) Estrogenos y Androgenos7) T48) Cortisol
IGF1 en AcromegaliaIGF1 en AcromegaliaVariables analíticas que influencian los
ensayos de IGF1
Número de sujetos que se requieren para establecer rango Normal
Metodos para remover las proteinas transportadoras
Tipo de Standard de IGF1 utilizado Afinidad y especificidad de los
anticuerpos utilizados
Serum insulin-like growth factor-I measurement in the follow-up
of treated acromegaly: Comparison of four
immunoassays C. Massart ,and J.Y. Poirier Clinica
Chimica Acta 373(2006) 176-179
IGF1 medido por 4 inmunoensayos diferentes en 52 muestras de suero de 40
pacientes con acromegalia tratada
C. Massart ,and J.Y. Poirier Clinica Chimica Acta 373(2006) 176-179
Rango de referencia
Nichols Assay
Immunotech Assay
Dia Sorin Assay
SheringAssay
VR dado por el fabricante
30/5257,7%
n= 1902
19/5236,5%N= 125
16/5230,8%N=258
15/5228,8%N=233
IGF1 medido por 4 inmunoensayos diferentes en 52 muestras de suero de 40 pacientes con
acromegalia tratada
C. Massart ,and J.Y. Poirier Clinica Chimica Acta 373(2006) 176-179
Reference Range
Nichols Assay
Immunotech Assay
Dia Sorin Assay
SheringAssay
VR Fabricante 30/5257,7%
n= 1902
19/5236,5%N= 125
16/5230,8%N=258
15/5228,8%N=233
VR en un gran número de sujetos normales
33/5263,5%N=728
29/5255,8%N=728
IGF1Variabilidad sérica día a día
Milani et al reportó una variación entre 3-36% en el mismo paciente y con igual método
Variabilidad Biológica Variabilidad Analítica
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89(5):2271–2274
Mas de una determinación de IGF1 debería Ser realizada en el marco del diagnóstico
Discrepancias en AcromegaliaConclusiones
Una GH randomizada NO sirve para
el Diagnóstico
Una GH NORMAL no excluye el Diagnóstico : 25% GH normal en
acromegalia
Discrepancias en AcromegaliaConclusiones
GH < 1 ug/L en el TTOG No necesario en pacientes con IGF1 elevada en
un contexto clínico Necesario cuando hay discordancia entre IGF1
y el cuadro clínico Para evaluación del metabolismo glucídico Es necesario establecer nuevo cut-off? Cada laboratorio debería establecer su propio
cut-off con sujetos normales
Discrepancias en AcromegaliaDiscrepancias en AcromegaliaConclusionesConclusiones
IGF1: Marcador más confiable pero…..Macheada por edad y sexoRangos de referencia establecidos con
un gran número de sujetos normalesMás de 1 determinación en el marco del
Diagnóstico
Robert Wadlow
2.72 mts
USA 1918-1940
MUCHAS
GRACIAS
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