MAPAQ
Cleanrooms, HVAC, Layouts
de la Conception à la Validation
ISO-14644
PBE-Expert Inc – CANADA
Organisme Formateur Agréé CPMT #0059104
Consultant Qualifié MAPAQ
à la mesure 2 du programme Levier
MAPAQ
PBE, Organisme Formateur Agréé CPMT #0059104
2 11/04/2018
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Sommaire
1. Cadre & exigences réglementaire.
2. Rappel des URS / Salles propres.
3. Types de contaminants.
4. Conception de salles propres.
5. Code d’habillement & moyens de
prévention.
6. Classifications des salles vs
normes & applications.
7. Types de ségrégation, des flux,
des cascades.
8. Éléments de construction et de
finis architecturaux.
9. Conception des systèmes HVAC,
formulation humide / sèche.
10.Conception HVAC pour produits
Injectables & Stériles.
11.Conception en présence de produits
Hautement Toxiques HP/OEL2-6.
12.Conception en présence de produits
Biologiques dangereux BSL1-3.
13.Conception en présence de produits
EXPLOSIFS & Inflammables ATEX3.
14.Équipements de protection du
personnel.
15.Équipements de confinement OEL.
16.Éléments de Commissioning /
Validation des Locaux & HVAC .
3 11/04/2018
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HVAC en 9 points
1. Qu’est ce que c’est un HVAC?
2. Bénéfices d’un HVAC?
3. Pourquoi utiliser un HVAC
4. Comment fonctionne un HVAC?
5. Détails d’un HVAC/CTA/FFU
6. Types de systèmes HVAC/formulation
7. Groupe Froid / Expansion, Filtres GFH
8. Suivi & Monitoring, Tests d’intégrité
9. Considérations de conception
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11/04/2018
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Layouts & salles propres (ZAC) en 9 points
1. Qu’est ce que c’est un Layout, des Salles propres ?
2. Bénéfices d’un Layout, et des Salles propres, PAL, MAL ?
3. Pourquoi utiliser un Layout, des Salles propres, PAL, MAL ?
4. Comment fonctionne des Salles propres ?
5. Conception d’un Layout & des Salles propres, PAL, MAL.
6. Classification des salles selon ISO-14644, et les BPF/cGMP.
7. Types de ségrégation en fonction des besoins et des procédés.
8. Cascade de propreté & Cascade de pression.
9. Contrôle et Monitoring des CEP.
10. Considérations de conception.
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Cadre
Réglementaire :
Nettoyage
(BPF/cGMP)
MAPAQ
Cadre Réglementaire : (BPF/cGMP)
World Health Organization (WHO)
▪ http://www.who.int/medicines/
areas/quality_safety/quality_assu
rance/production/en/index.html
EU - EMEA
▪ http://ec.europa.eu/enterprise/
pharmaceuticals/eudralex/vol4_e
n.htm
United States – FDA 21 CFRs
▪ http://www.fda.gov
Canada – Health Canada
▪ http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-
mps/compli-conform/gmp-
bpf/index-eng.php
▪ ICH = International Conference
on Harmonization
http://www.ich.org/products/guidelines/
quality/quality-single/article/good-
manufacturing-practice-guide-for-
active-pharmaceutical-ingredients.html
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MAPAQ
Lois & réglements vs pays ?
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cGMP / FDA
ICH
BPF EMA ANSM
BPF Santé Canada
PDA / APIC PIC / PICS
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Exigences normatives
✓ Pharmacopée européenne (Ph.Eur.)
✓ Pharmacopée française (Ph.F.)
✓ Pharmacopoeia Internationalis (Ph.I.)
✓ The British Pharmacopoeia (B.P.)
✓ The Canadian Formulary (C.F.)
✓ The National Formulary (N.F.)
✓ The Pharmaceutical Codex: Principles and Practices of Pharmaceuticals
✓ The United States Pharmacopoeia (U.S.P.)
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MAPAQ
BPF (Bonnes pratiques de fabrications) ed. 2002, Combinées à la norme européenne
ISO 14644 (Salles propres et environnements maîtrisés apparentés)
ISO 14698 « Maîtrise de la bio-contamination, méthodes de mesure, principes d’estimation
et d’évaluation des données (interprétation) et méthodes de nettoyage et de désinfection
des surfaces »
ISO 13408 « Traitement aseptique des produits de santé »
ASHAE 1999 (Application) Clean Space chap. 15
ISPE, vol 3, chap. 4 à 9 et 11
ISPE, vol 6, chap. 6 et 13
IEST (Considérations in clean room) RP cc0012.1
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Salles propres: réglementation
MAPAQ
AABC : Associated Air Balance Council
ANSI : American National Standards Institute
ASHRAE : American Society of Heating Refrigerating and Air conditioning Engineers
ASME : American Society of Mechanical Engineer
CRN : Canadian Registration Number (Équipement Sous Pression)
CSA : Association Canadienne de Normalisation
NABC : National Air Balance Council
NEBB : National Environmental Balancing Bureau
NFPA : National Fire Protection Association
NEMA : National Electrical Manufacturers Association
OSHA : Occupational Health and Safety Administration
NIST : National Institute Of Standards and Technology
SMACNA : SMACNA Sheet Metal & Air Conditioning Contractors’ National Association
ATEX : Atmosphère Explosive
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Exigences des Codes & Standards
URS
Analyse des besoins
MAPAQ
URS : : APPROCHE DE CONCEPTION
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►Design conditions
►Normal operating ranges
set to achievable limits
►Alert Points (2*Sigma)
►Action Points (3*Sigma)
►OOS results recorded
ACTION LIMIT
ALERT LIMITALERT LIMIT
ACTION LIMIT
Operating Range - Validated Acceptance Criteria
Normal Operating Range
Design Condition
Limite d’Action = moyenne +/- 3 sigma
Limites d’Alerte = moyenne +/- 2 sigma
Sigma = écart type/1,128
±2σ
±3σ
6σ
±1σ
MAPAQ
URS : 1- Critères de Performance :
1. Codes, normes et cadre
réglementaire
2. Critères de Performance
3. Spécifications d’Opération
4. Spécifications
d’Installation
5. Schémas de procédé
sommaire.
6. Rationnel & références.
7. Tests à prévoir.
8. Exécution en :
a. Qualification IQ/OQ/PQ
b. et/ou en Commissioning: FAT,
SAT.
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URS : LIFE CYCLE APPROACH –
VALIDATION DES PROCÉDÉS
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• …
St-1
St-2
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16Golden Rule #1 Get the facility 1-____________ right from the start
Golden Rule #2 2-_____________processes
Golden Rule #3 Write good 3-___________________
and follow them
Golden Rule #4 4-__________ whodoes what
Golden Rule #5 Keep good 5-____________
Golden Rule #6 6-________________
and develop staff
Golden Rule #7 Practice good
7-________________
Golden Rule #8 8- ________________
facilities and equipment
Golden Rule #9 Build 9-___________
during design into the
whole product lifecycle
(APR, VDP, QBD)
Golden Rule #10 Perform regular
10-_______________
10 Golden Rules?
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MAPAQ
BPF
Les LOCAUX dans lesquels un lot ou un lot de fabrication d'une drogue / médicament est:
sont
FABRIQUÉ EMBALLÉ ETIQUETÉ ENTREPOSÉ
CONÇUS CONSTRUITS
10 Golden Rules?
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MAPAQ
BPF
3. Prévenir la contamination Croisée (CC)
3.1 À SCELLER ? pour permettre Nettoyage & Éviter CC
Pl.____ Mu.____ Pl.____ Po.____ Fe.____ Jo.____
3.3 Les joints entre les murs, les plafonds et les
planchers sont SCELLÉS.
ATTENTION AUX PLAFONDS SUSPENDUS !
5.0 Règlement – Locaux C.02.004 Interprétation
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BPF
3.1 → Pour permettre le Nettoyage
3.2 → À ÉVITER les surfaces où des substances
étrangères peuvent s'accumuler et exempts d'angles aigus.
→ Les surfaces sont durs, lisses (SOFT WALL : NON)
5.0 Règlement – Locaux C.02.004 Interprétation
Surfaces horizontales
Angles aigus & vifs
Non lavables
Non drainabales
Rugueuses
Plancher Mur Plafond Portes Fenêtres
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BPF
3.4 LOCAUX DE CONCEPTION & À SURFACES NETTOYABLES
TU._______APPAREILS ÉC._______
ORIFICES AÉ._______
AUTRES ÉLÉMENTS SE._______
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5.0 Règlement – Locaux C.02.004 Interprétation
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On maintient la qualité de l'air
1- ► en contrôlant la poussière,
Trois règles à appliquer :
a. EF
b. TF
c. CAS
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5.0 Règlement – Locaux C.02.004 Interprétation
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BPF
2.5 → Les activités de PRODUCTION À RISQUES ,
→ sont isolées & confinées.
Produits OEL
HP 2 à 6
Produits BSL
2 @ 4
Produits ATEX 1 @ 3
Produits Inflammables
Produits Radioactifs
PHYSIQUE
• Locaux dédiés
• Accès dédié
• Accès contrôlé
• PAL / portes interlock
• MAL / portes interlock
• Corridors
MÉCANIQUE
• 1.
• 2.
• 3.
• 4.
• 5.
HABILLEMENT
• 1.
• 2.
• 3.
• 4.
• 5.
PROCÉDURE
• 1.
• 2.
• 3.
• 4.
• 5.
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5.0 Règlement – Locaux C.02.004 Interprétation
Types de
contaminants
& systèmes de
propreté
MAPAQ
4.1.11 Materials and products should be protected from contamination
and cross-contamination during all stages of manufacture (see also
section 5.5 for cross-contamination control).
Note: contaminants may result from :
1. Inappropriate PREMISES (e.g. poor design,
layout or finishing),
2. Poor CLEANING procedures,
3. Contaminants brought in by PERSONNEL,
4. Poor HVAC system.
Sources de contaminants
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MAPAQ
Sources de contaminants
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Contaminants Biologiques
Viables
Bioburden
Charge Bactérienne
Contaminants Biologiques
ViablesEndotoxine
Particules Non Viables
Particules externes
Particules Non Viables
Particules chimiques
MAPAQ
Procédés de réduction de contaminants
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Filtration Stérile Réduire
Stérilisation
SIP / SOPRéduire
Depyro, Traitement Thermique /Chimique
Supprimer
Lavage, CIP
Rince final / WFI Réduire
MAPAQ
Objectifs des protections
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Contaminants externes
Respecter
Contaminants externes
Assurer
Contaminants externes
À Éliminer
via
MAPAQ
Objectifs des protections
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Contaminants internes
À Contrôler
via
Contaminants
internes
À Éliminer par
Contaminants toxiques
À Confiner
via
Conception des
salles propres
(Cleanroom)
MAPAQ
Éléments de conception des salles (BPF)
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1. Classification des salles
2. Paramètres environnementaux contrôlés
3. Sélection des matériaux de construction, des équipements et des circuits
aérauliques
4. Sélection du mode de nettoyage des équipements, des systèmes et des locaux,
5. Adoption de pente d’écoulement et drainabilité
6. Choix des finis de surfaces internes compatibles avec le procédé
7. Choix de types de connections
8. Sélection du mode de stérilisation, sanitisation, fumigation
MAPAQ
Technologies de prévention dans salles propres (BPF)
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1. Identification du procédé.
2. Description des paramètres critiques du procédé.
3. Qualité de l’air % procédé:
a. Classification des salles où sont installés les équipements.
b. Définition des types d’habillement compatible avec le niveau d’asepsie ou de protection.
c. Qualité de l’air entrant en contact avec le produit.
d. Qualité des surfaces entrant en contact avec le produit.
MAPAQ
Technologies de prévention dans salles propres (BPF)
Ségrégation et flux :
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a. Ségrégation primaire :
a. Conception & ségrégation physique & mécanique:
b. Sas personnel matériel,
c. Corridors,
d. Cartes d’accès & interlock,
e. Salles dédiées,
f. HVAC,
g. Systèmes de protection,
h. Utilités propres
b. Ségrégation secondaire :
a. Procédures de contrôles afin de réduire les risques de contamination et de
contamination croisée
MAPAQ
Technologies de prévention dans salles propres (BPF)
Ségrégation et flux :
1. Définition du niveau de GMP, d’aseptie, stérilité:
▪ GMP, conception aseptique, stérile, etc.
2. Définition du niveau de confinement :
▪ BSL 1 à 4.
3. Définition du niveau de protection :
▪ HP 1 à 6, Bibo vs Non BiBo.
▪ ATEX 1 @ 3.
4. Définition du type de procédé & des équipements (Ouvert/Fermé)
5. Mono vs Multi-produits (Opération par campagne).
6. Définition du type d’habillement & signalisation.
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MAPAQ
Technologies de prévention dans salles propres (BPF)
1. Code d’habillement
2. Salles classées
3. Ségrégations physiques / mécaniques
4. Systèmes HVAC
5. Procédures
6. Nettoyage & Désinfection
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Code
d’habillement
& moyens de
prévention
MAPAQ
Code d’habillement BPF
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Classe D (ISO8) C (ISO7) B (ISO5)Bonnet
Couvre-barbe
Gants stériles
Sarrau
Cagoule
Masque
Couvre-chaussures
Veste
Pantalon ou combinaison
Bottes
Classifications
des salles vs
normes &
applications
MAPAQ
Cleanrooms Classification (Viables) EMA-ANSM 04/12/2013
BPF/ANSM, p60, &20. Des seuils d'ALERTE et d’ACTION appropriés doivent être définis
pour les résultats de la surveillance particulaire et microbiologique. En cas de dépassement de ces
limites, des procédures opérationnelles doivent imposer des mesures correctives.
Cleanrooms Classification (Viables)
EMA-ANSM 04/12/2013
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MAPAQ
Cleanrooms Classification
Viable Count cGMP FDA
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Éléments de
Construction &
Finis
Architecturaux
MAPAQ
Éléments de Construction & Finis Architecturaux
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MAPAQ
Éléments de Construction & Finis Architecturaux
✓ Plafond Suspendu ?
✓ Est-ce acceptable :
1. Locaux de production classés D
2. Corridor & SAS classés D
3. Washing Area Classé D
4. Warehouse CNC
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Conception des
CENTRALES
TRAITEMENT D’AIR
HVAC / CTA / AHU
MAPAQ
CENTRALES TRAITEMENT D’AIR / CTA / HVAC
Différents types de modèles de salles blanches dans
l'industrie pharmaceutiques:
► H_________ Ventilation.
► Flux tu_________.
► Flux un_________ # La_________.
► D______ d'air (recirculation, Risk analysis% cross conta).
► Qu_________ d'air d'alimentation.
► Co_________ des particules.
► Di_________ de la salle.
► Ef_________ du système HVAC (efficacité d'élimination
de la contamination).
Éléments de Conception des HVAC
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CENTRALES TRAITEMENT D’AIR / CTA / HVAC
1• ZAC Classées vs Niveau de Protection (I @ IIIa vs IIIb)
2• Débit volumétrique Total & TCA.
3• Type d’écoulement (T__________ vs L ___________) & (U ________ vs M ___________).
4• Taux ___________ vs Temps ___________
5• Cascade de ___________ & de ___________
6• Plages de ___________ & ___________
7• Comptes ___________
8• Flux ___________, ___________, ___________ …
9• Type d’ a___________ et du p___________
URS & préalables d’un HVAC ?
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MAPAQ
CENTRALES TRAITEMENT D’AIR / CTA / HVAC
10• Conditions C_________ & P_________
11• Nombre de P_________ à l’intérieur de la salle
12• Type de filtration (Cascade: __________, __________, __________)
13• Filtration C__________ vs T__________ (T__________, P_________ et N__________ de filtres).
14• D__________ d’air dans la salle vs Q__________ de S ________d’air et F______ (Bilan de fuite : Entrée – Sortie).
15• Système à E_________ directe vs avec C_________ eau/air, T_________ de réfrigération.
16• Contrôle des dispersions et maîtrise des contaminants hautement actifs et impact sur le personnel, l’environnement
URS & préalables d’un HVAC ?
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CENTRALES TRAITEMENT D’AIR / CTA / HVAC
Moyens de prévention / Ségrégation Physique /
Cascade de pression / PAL & MAL
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FS mo ?
FS mu
FS
Eff
CR
HP
INJ
BSL2
HP+
INJ
A B C D
CASCADES DE
PRESSION
DIFFÉRENTIELLE
MAPAQ
Configuration de mesure de pression différentielle
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MAPAQ
Moyens de préventions / Cascade de pression
différentielle
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MAPAQ
Temps de récupération de la qualité d’air
ISPE, ISO-14644-3 (B12)
Temps de
récupéra-
tion (mn)
ISO8/D
@
ISO7/C
ISO7/C
@
ISO 5/A
ISO8/D
@
ISO 5/A
ACR10
ACR20
ACR30
ACR40
ACR60
ACR120
ACR240
CrRest = (CrInitial – CS) exp (-N.t) + CS
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CASCADES DE
PRESSION
DIFFÉRENTIELLE
MAPAQ
Conception HVAC vs Niveau Protection & Classification
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Level Condition Example of area
Level 1 General Area with normal housekeeping and maintenance where there is
no potential for product contamination, e.g. warehousing.
Level 2 Protected Area in which steps are taken to protect the pharmaceutical
starting material or product from direct or indirect contamination
or degradation, e.g. secondary packing, warehousing, first
stage change rooms.
Level 3 Controlled Area in which specific environmental conditions are defined,
controlled and monitored to prevent contamination or
degradation of the pharmaceutical starting material or product,
e.g. where product, starting materials and components are
exposed to the room environment; plus equipment wash and
storage areas for equipment product contact parts.
MAPAQ
Conception HVAC vs Niveau Protection & Classification
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MAPAQ
Déshydration air
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ROUES DÉSHUMIDIFICATRICE
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Influence des composants du HVAC sur la propreté des salles propres classées
Équipement Température Humidité
RH%
PressionStatique/Salle
Débit d’air
(TCA)
Propreté d’air
CTA / FFU
Ventilateur Soufflage &
Retour
Ventilateur Extraction
Directe
Batterie de Chauffage
Batterie & Groupe Froid
Filtre à air
Humidificateur
Déhumidificateur
Réseau Aéraulique
Registre & Volet
Diffuseurs Soufflage Grilles
Reprise
Lumière UV
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22 COCHES À PLACER ?
Sur 60
TAUX HORAIRE DE
CHANGEMENT
D’AIR - ACR
ÉQUIPEMENTS
CRITIQUES D’UNE
UNITÉ HVAC
ÉCONOMIE
D’ÉNERGIE &
SUBVENTION HQ,
…
FILTRES HEPA &
TESTS
D’INTÉGRITÉ
TESTS ISO-14644 &
FRÉQUENCE
SALLES PROPRES
BIMODULAIRES
UDAF vs FLUX
LAMINAIRE
MAPAQ
UDAF vs FLUX LAMINAIRE WHO_TRS-937 p71
Minimum requis UDAF FLUX LAMINAIRE
1- Filtre HEPA
2- Test Intégrité
3- Vitesse
4- Écoulement Unidirectionnel
5- Classe particules
6- Monitoring Continue
Compte particules
7- Opérateurs sous
8- Pression Différentielle
9- Protection
Expert Santé Canada & MAPAQ, Organisme Formateur Agréé CPMT #0059104
DOUBLE
REDONDANCE,
QUAND EST CE
REQUISE ?
SYSTÈMES DE
CAPTATION À LA
SOURCE ?
LOCAL VS
CENTRAL
TYPES
D’ÉCOULEMENTS
POSITION DES
FILTRES/
DIFFUSEURS
Étude de cas #1:
Formes Humide
& Sèches.
Étude de cas #2:
Injectables &
Stériles.
Étude de cas #3:
Produits
Hautement
Toxiques – OEL 2-6
Étude de cas #4:
Produits
Biologiques
BSL2-3
Étude de cas #5:
Produits Explosifs
& Solvants
Inflammable.
ATEX 1-3
Équipements de
protection du
personnel
Équipements de
Confinement OEL
Commissioning /
Validation des
Locaux & HVAC
Partie 7 – Quiz -
Évaluation
PBE Expert Inc
(Canada) 1.514-616-2692
1.450-600-0790
(Maroc) 212-622-629-224
(Algérie) 213-540-961-234
(Tunisie) 216- 96-751-330
Laval, Canada
PBE Expert Inc. Votre
partenaire en conformité
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