Leucemias crónicas
Roberto Andrés Medina Molina
Greta González
Leucemia Mieloide
Crónica
Leucemia Mieloide Crónica
Introducción
Enf clonal de las células progenitoras hematopoyéticas Compromete líneas -Mieloide -Monocítica -Megacaricítica -Eritroide -Linfoide
Representa el 15% de todas las leucemias del adulto
Incidencia de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes por año
Edad al diag de 45 a 55 años, pero puede observarse a culquier edad, inclusive en niños
El unico agente ambiental asociado con LMC es la exposición a excesiva radiación ionizante
66 casos por 100.000 hab por año en Japon entre 1950-55
Leucemia Mieloide Crónica
Citogenética
Cromosoma Filadelfia
Acortamiento del brazo largo del cromosoma 22 (22q-)
Es el producto de la translocación t(9;22)(q34;q11)
Esta traslocación origina dos nuevos genes: el BCR/ABL sobre el cromosoma 22 y su recíproco ABL/BCR sobre el cromosoma 9
La proteina de fusión BCR/ABL tiene actividad de tirosina quinasa, responsable de la leucemogénesis
Según el sitio de ruptura en el gen BCR se obtienen proteinas quiméricas de 190, 210 y 230 Kd
BCR/ABL
Sobre-expresión del RAS lleva a alteraciones en
señales de transducción en las stem cells
provocando mitosis anormales y expanción
neoplásica.
Reduce la adhesión celular al estroma,alterando
señales de membrana mediadas por moléculas
de citoadhesión, lo que permite que los
progenitores mieloides se mantengan mas
tiempo en fase de proliferación antes de ir a la
diferenciación.
Disminuye la respuesta celular al estímulo
apoptótico, proveyéndole mayor sobrevida al
clon leucémico
LMC Clínica y Diagnóstico
Fase Crónica
Fase Acelerada
Crisis Blástica
LMC Clínica y Diagnóstico
Fase Crónica
Clínica: Fatiga, anorexia, perdida de peso, plenitud gastrica, esplenomegalia, hepatomegalia.
Sangre periférica: leucocitosis neutrofílica (>25.000), con predominio de
mielocítos y neutrofilos maduros. Blastos 1% a 3%, eosinofilia, basofilia,
trombocitosis (> 500.000), FAL , hiperuricemia, B12 sérica y LDH
elevadas.
MO: hipercelularidad, disminución de tejido adiposo, aumento de la
relación M/E (10-30/1), escasos blastos, predominio de mielocitos y
metamielocitos. Blastos + PM < 10% celularidad total. Leve aumento
de fibras de reticulina .
LMC Clínica y Diagnóstico
Fase Acelerada
Fiebre, dolores óseos, sudores nocturnos
Esplenomegalia progresiva resistente a la quimioterapia
Aumento del score FAL
Anemia, trombocitopenia (<100.000) y leucocitosis resistentes a la quimioterapia.
Trombocitosis inexplicable. Basofilia >20%
Blastos en S/P o MO entre 10% a 20%
Blastos + promielocitos en MO > 30%
Anomalías citogenéticas adicionales
LMC Clínica y Diagnóstico
Crisis Blástica
Se define por la presencia de >30% de blastos en S/P o
MO
Medulares
Pueden ser:
Esplenica
Extramedulares
Ganglionar
50% Mieloides 25% Linfoides
LMC Tratamiento
De las complicaciones
Específico
LMC Tratamiento
De las complicaciones
Hiperleucocitosis: > 100.000
Leucoferesis
Hidroxiurea
( la mortalidad por leucostasis y los eventos
cerebrovasculares)
Esplenomegalia masiva.
Esplenectomia (en caso de malestar físico)
Tratamiento Objetivos
1- Controlar las manifestaciones hematológicas de
la enfermedad.
2- Prevenir la progresión de la enfermedad a una
crisis blastica, y por lo tanto prolongar la sobrevida.
(la supresión del clon ph+ debe ser el objetivo de
toda estrategia terapéutica)
LMC TratamientoEspecífico
Busulfan
Hidroxiurea
INF- . 3 MU 3 veces por semana5 MU/m2 diarios
INF- /Ara C
Imatinib (Glivec) 400-600 mg/día
Trasplante Autólogo de Médula Osea
Trasplante Alogeneico de Médula Osea
Criterios de Respuesta al Tratamiento
Respueta Hematológica Completa:
Normalización completa de los recuentos periféricos. (Bcos <10.000; Plaq. < 450.000)
No células inmaduras en sangre periférica.
Ausencia de todos los sintomas y signos de la enfermedad, incluyendo la esplenomegalia
Criterios de respuesta al Tratamineto
Respuesta Citogenética Completa:
Cromosoma Ph ausente en todas las metafases
Respuesta Citogenética Parcial:
Cromosoma Ph en 1% a 34% de las metafases
Respuesta Citogenética Menor:
Cromosoma Ph en 35% al 90% de las metafases
La respuesta citogenética mayor incluye a la respuesta completa y a la parcial (Ph < 35%)
Criterios de respuesta al Tratamineto
Biológica o Molecular
Completa:
sin evidencias de transcripciones Bcr-Abl
Parcial:
con evidencias de enfermedad residual
Respuesta Molecular Mayor (RMM): reducción > 3 log en Bcr/Abl mRNA
LMC Tratamiento
Busulfan
Hidroxiurea
Pueden inducir respuesta hematológica en el 70% de los pacientes.
Pero niguno induce respuesta citogenética.( supresión del clon con cromosoma Ph+)
Hidroxiurea tiene con respecto al Busulfan
> duración de la Fase Crónica 47 vs 37 meses
> sobrevida global 58 vs 45 meses
Menor toxicidad.
LMC Tratamiento
INF-A
Respuesta Hematológica Completa:
70% - 80% de los pacientes
Respuesta Citogenética: 50% – 60%
Mayor: 30%- 40%
Completa: 20% - 25%
Los pacientes que logran una respuesta citogenética mayor tendrian una ventaja significativa en la sobrevida con 80% a 90% de los pacientes con vida a los 6 y 7 años
LMC Tratamiento
INF-A + Cytarabina
INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina intermitente (20 mg/m2 día por 10 días mensualmente).
> RHC a los 6 meses 66% vs 50%
> RCG a los 12 meses:
Total 61% vs 50%
Mayor 38% vs 26%
> Sobrevida a 5 años: 70% vs 60%
LMC Tratamiento
INF-A + Cytarabina
INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina diarias (10 mg/día).
> Respuesta Citogenética:
Total 74%
Mayor 50%
Asociado a menos complicaciones gastrointestinales
( mucositis, diarreas) y menos interrupciones por mielosupresión.
Protein Kinasas
como blancos terapeuticos
Las protein kinasas son enzimas que transfieren fosfatos del Adenosin Trifosfato (ATP) a aminoácidos específicos de proteinas sustratos.
La fosforilación de estas proteinas lleva a la activación de caminos de señalización/transducción, los cuales tienen un rol crítico en una variedad de procesos biológicos, incluidos el crecimiento, la diferenciación y la muerte celular.
Varias protein kinasas estan desrreguladas o sobreexpresadas en neoplasias de humanos siendo un blanco atractivo para una inhibición farmacológica selectiva.
La mas extensamente estudiada es la tirosin kinasa BCR/ABL de la LMC
LMC Tratamiento
Imatinib (STI571)
Es un inhibidor potente de la ABL Tirosin Kinasa
La proteina BCR-ABL es el blanco ideal para el Imatinib, ya
que esta mutación esta presente en casi todos los pacientes
con LMC y su actividad de tirosín kinasa es esencial en la
habilidad de inducir leucemia.
El Imatinib especificamente inhibe o mata a las lineas
mieloides en proliferación que contienen BCR-Abl, pero es
minimamente peligroso para las células normales.
LMC Tratamiento
Imatinib (Glivec)
Estudio randomizado 1106 pacientes (553 imatinib y 553
INF-A + dosis bajas Ara-C). A 18 meses
RCG Mayor: 87,1% vs 34,7%
RCG Completa: 76,2% vs 14,5%
Sobrevida libre de progresión a fase acelerada o crisis
blástica
96,7% vs 91,5%
Resistencia Primaria
National Comprehensive Cancer Network
Falla en Lograr:
Respuesta Hematológica Completa: a los 3 meses
Respuesta Citogenética: a los 6 meses
Respuesta Citogenética Parcial: a los 12 meses
Respuesta Citogenética Completa: a los 18 meses
Imatinib mesilato
Inhibidor de la proteína tirosina-kinasa
Resp.Hematológica Completa: 95,3%
RC Mayor 85,2%
Citogenética Completa 73,8%
Citogenética Parcial 11,4%
Mecanismos de Resistencia
Dependientes del Bcr/Abl:
Se provocan puntos de mutación en el dominio Abl de la proteina de fusión Bcr/Abl. Se documentaron mas de 90 puntos de resistencia en 4 regiones principales:
ATP-binding loop (P-loop)
Contact site (T315 y F317)
SH2 binding site
A-loop
Independientes del Bcr/Abl: Src family kinasas (SFKs) regulan la proliferación y sobrevida celular por un patron de señales independiente del Bcr/Abl
Opciones terapeuticas ante la falla del Imatinib
Altas dosis de Imatinib: 800 mg/día. ( en casos de
amplificación o sobreexpresión del Bcr/Abl)
Dasatinib: es un potente inhibidor dual de kinasas Bcr-
Abl/Src. No actua sobre la mutación T315I
Nilotinib: es efectivo contra las mutaciones Abl kinasas
exepto la T315I.
LMC Tratamiento
Trasplante Autólogo de Médula Osea
Fundamento: algunos investigadores demostraron la coexistencia de precursores hematopoyéticos normales con Ph+ en la MO y Sp de pacientes con LMC.
Criopreservación con purga in vitro o in vivo.
Criopreservación en fase crónica para reinfundir en aceleración.
LMC
Rol del Trasplante de Precursores
Hematopoyéticos
El Trasplante Alogénico de Médula Osea seria el tratamiento de elección en pacientes menores de 40 años, que tengan un donante histoidéntico relacionado.
Estos resultados estan determinados por varios factores:
Edad del paciente
Intervalo del diag al trasplante
Grado de hitocompatibilidad
Fase de la enfermedad
IBMTR
LMC Fase Crónica
Probabilidad de sobrevida a los 3 años
Donante hermano HLA identico
69 2% trasplante antes del año
57 3% trasplante después del año
Donante no relacionado (alta incidencia de GVHD y MRT)
54 5% trasplante antes del año
46 3% trasplante después del año
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