ORMONI ANDROGENI
Ipotalamo Adenoipofisi
Stimola i tubuli seminiferi; promuove la
spermatogenesi
Stimola le cellule interstiziali a produrre
androgeni
LHRH
(FSH-RH,
ICSH-RH)
FSH
ICSH
(LH)
Rilascio di androgeni
Saggio biologico:a) Crescita (superficie e peso) della cresta di capponeb) Aumento di peso delle vescicole seminali di ratto
Unità internazionale:0,1 mg di androsterone (circa 15g di testosterone).
Funzione:a) virilizzante: sviluppo dei testicoli e dei caratteri secondari maschili.b) stimolazione della sintesi proteica e inibizione del catabolismo proteico, cui consegueaumento di peso della massa muscolare (azione miotropica), sviluppo della massascheletrica e ritenzione idrico salina (effetto collaterale: formazione di edemi).
Uso terapeutico:a) nei maschi: insufficienza testicolare (ipogonadismo), ginecomastiab) nelle femmine: carcinoma mammarioc) nei maschi e nelle femmine: terapia anabolizzante
Fonte: Testicoli
Isolamento: Laqueur (1935)
Testosterone
OH
O
CH3
CH3
Fonte: Orina maschile
Isolamento: Butenandt (1931)
Androsterone
O
HO
CH3
CH3
4
5-ene-3b-idrossisteroidedeidrogenasi
HO
colesterolo
HO
O
pregnenolone
HO
O
17-idrossipregnenolone
OH
HO
deidroepiandrosterone
(3b-idrossiandrost-5-en-17-one/
DHEA)
O
testosterone
OH
O
OH
5a-diidrotestosterone
OH
HO
estradiolo
OH
17a-idrossilasi (CYP17)
17b-idrossisteroidedeidrogenasi
HO
estrone
O
estradiolodeidrogenasi
5-ene-3b-idrossisteroidedeidrogenasi
5-reduttasi
17,20-liasi
3-ossosteroide-4,5 -isomerasi
aromatasi
O
O
androstendione(androst-4-en-3,17-dione)
ANDROGENI: RELAZIONI STRUTTURA - ATTIVITA’
Per l’attività sono indispensabili:
nella posizione 17: l’ossidrile in b
nella posizione 3: il carbonile o
l’ossidrile in
Nome
_
_
_
_
5
b-OH
b-OH
=O
=O
=O
Attività androgena
-OH
b-OH
-OH
b-OH
b-OH
Pos. 3 Pos. 17D
75
3
15
2
2
100
4
12
75
=O
=O
=O
=O
4
4
4
_
b-OH
-OH
=O
b-OH
Testosterone
17-Testosterone (17-epi)
Androstendione
Diidrotestosterone(Androstanolone)
Androstandioli
Androsterone
Epiandrosterone
Deidro-epi-androsterone
Y
X 3
17
CH3
CH3
O
OH
EFFETTO DELLE VARIAZIONI STRUTTURALI SULLE
ATTIVITA’ DEL TESTOSTERONE
VARIAZIONE
19-nor
17-CH3
D1
11b-OH
2-F
9-F
4-OH
[3,2-c]pirazolo
ATTIVITA’
ANDROGENA
- -
-
-
~
- -
+ + +
- -
- -
ATTIVITA’
ANABOLIZZANTE
~
~
~
+ +
-
+ + +
+
+ + + + +
Y
X 3
17
CH3
CH3
RAPPORTO TRA LE DUE ATTIVITA’ IN ORMONOIDI
Composto
Testosterone
17-Metil-testosterone
D1-Deidro-testosterone
2-Fluoro-testosterone
19-Nor -testosterone (nandrolone)
9-fluoro-11b-idrossi-17-metil-testosterone (fluossimesterone)
11b-idrossi-17-metil-testosterone
4-idrossi-testosterone
17-metil-17b-idrossi-androstan-[3,2 c]-pirazolo (stanozololo)
AttivitàAndrogena
1
0,6
0,5
0,2
0,33
6
0,6
0,33
0,15
Attività Anabolizzante
1
1
1
0,5
1
20
3
2,5
35
Rapporto anabol./andr.
1
1,7
2
2,5
3
3,3
5
7,5
230
ORMONOIDI ANDROGENI E ANABOLIZZANTI
Ossandrolone
(Anabolizzante) Testolattone
(A.C. mammario)
X= CH, Androisossazolo
(Anabolizzante)
X= N, Androossadiazolo
(Anabolizzante)
Androstanazolo
(stanozololo)
(Anabolizzante)
O
O
OH
CH3
CH3
CH3
O
O O
CH3
CH3
HN
N
OH
CH3
CH3
CH3
X
O
N
OH
CH3
CH3
CH3
ORMONOIDI ANABOLIZZANTI
Formebolone
CH3
OH
O
HO
OHC
CH3
CH3
Stenbolone
O
OH
H C3
CH3
CH3
CH3
CH3
ORMONOIDI ANDROGENI-ANABOLIZZANTI
Scheletro comune estran-17b-olo
NomeTestosteroneClosteboloMetiltestosteroneFluossimesteroneOssimesteroneBolasteroneTiomesteroneChinboloneMetandienoneAndrostanoloneMesteroloneDrostanoloneMestanoloneOssimetoloneMetenoloneAndrostendioloMetandrioloNandroloneMetilestrenoloneNoretandroloneNoretisteroneNorboletoneNorgestrelGestodeneTrenboloneEtilestrenoloLinestrenoloAllilestrenolo
D4444444
1,41,4-----155444444
4,154,9,11
444
10CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
-----------
3OOOOOOOOOOOOOOO
b-OHb-OH
OOOOOOOO---
1------
-AcS---
-CH3
---
CH3
-------------
2-----------
-CH3
-=CHOH
--------------
4-
Cl--
OH-----------------------
7-----
-CH3
-AcS---------------------
UsoAndrog.
Anaboliz.Androg.Androg.
Anaboliz.Anaboliz.Anaboliz.Anaboliz.Anaboliz.Anaboliz.Androg.
A.C. mamm.Anaboliz.Anaboliz.Anaboliz.Anaboliz,.Anaboliz.Anaboliz,.Progest.Anaboliz.Progest.Anaboliz.Progest.Progest.Anaboliz.Anaboliz.Progest.Progest.
Altri---
9F,11bOH-----------------
18-CH3
18-CH3
18-CH3
----
17
--
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
-CH3
---
CH3
CH3
--
CH3
-CH3
C2H5
C=CHC2H5
C=CHC=CH
-C2H5
C=CHCH2CH=CH2
_
_
_
_
OH
1
2
3
456
7
89
10
11
12
13
14 15
16
17
18CH3
SAR
ANDROGENI
X(17)= H : Testosterone
X(17)= CH3 : Metisterone
X (17)=CH3; Y=F; Z=b-OH : Fluossimesterone
O
Z
OH
Y
XCH3
CH3
R=CH3 Noretisterone
R=Et Norgestrel
X= -C=CH Linestrenolo
X= -CH2-CH=CH2 Allilestrenolo
_
OHR
O
C CH19 NOR
XOH
19 NOR
CH3
PROGESTATIVI
ANABOLIZZANTI
19 Nor-(Test) : Nandrolone
19 nor, X=Et : Noretandrolone
D1 : Chinbolone
D1, X=Me : Metadienone
Y=OH; X=Me : Ossimesterone
X=NH Stanozololo
X=O Androisossazolo
OH
O
X
Y
19
CH3
CH3
3
OH
X
N
CH
CH3
CH3
ANDROGENI USATI IN TERAPIA
Testosterone (R=H) (Androderm)Cerotti transdermici 2.5 mg; 1-3 cerotti /die
Testosterone propionato (R= COCH2CH3) (Testovis)Fiale i.m. 100 mg; 1 fiala / 2-3 settimane
Testosterone enantato (R= CO(CH2)5CH3) (Testo Enant)Fiale i.m. 100-250 mg; 1 fiala / 3-4 settimane
Testosterone propionato + test. fenilpropionato + test.isocaproato + test. decanoato (Testoviron Depot, Sustanon)Fiale i.m. 100-250 mg; 1 fiala / 3-4 settimane
Testosterone undecanoato ( R= CO(CH2)9CH3) (Andriol)Capsule 40 mg; 120-160 mg /die
Mesterolone (Proviron)Compresse 50 mg ; 50-75 mg/die
OR
O
CH3
CH3
O
OHCH3
CH3CH3
ANABOLIZZANTI USATI IN TERAPIA
Oxandrolone (Oxandrolone)
Nandrolone (Deca-Durabolin. Dynabolon)
O
O
OH
CH3
CH3
CH3
O
OH
CH3
DEIDROEPIANDROSTERONE (DHEA)
Steroide prodotto dai surreni (corteccia)
Precursore di androgeni ed estrogeni
Possiede leggera azione androgena
Raggiunge livelli ematici massimi intorno ai 20 anni, poi decresce
E' commercializzato in USA come integratore alimentare
Ipotetiche (non accertate) azioni benefiche:
- Prevenzione dell'invecchiamento
- Protezione delle malattie cardiovascolari
- Sensazione di benessere fisico e psicologico
Effetto negativo nelle donne: mascolinizzazione
negli uomini: ipertrofia prostatica
HO
OCH3
CH3
Meccanismo d’azione del Testosterone
Azione diretta ai
nuclei delle cellule
bersaglio.
Il testosterone ridotto
a DHT viene fissato
preferenzialmente dai
nuclei delle cellule
prostatiche di ratto
Chem. Res. Toxicol. 2003, 16, 1338-1358
Iperplasia prostatica benigna (BPH)
(50% della popolazione maschile > 60 anni)
Carcinoma prostatico, dopo il cancro
polmonare, è il più ricorrente nei maschi
Malattie prostatiche
In alcuni tessuti il testosterone è l’androgeno attivo, mentre in altri funziona come pro-ormone: il suo metabolita, 5-diidrotestosterone (DHT), è il vero ormone!
La prostata è sotto stimolo di DHT
Altre funzioni androgeniche (es. sviluppo muscolare, spermatogenesi) sono supportate dal Testosterone
MUTAZIONE-AMPLIFICAZIONE DEI GENI AR
• Il carcinoma prostatico come il tessuto prostatico normale risponde agli androgeni per la presenza di recettori androgenici (AR) nel citosol cellulare
• Nella fase iniziale dell’evento tumorigenico la crescita e la sopravvivenza delle cellule neoplastiche dipendedagli androgeni
• Quando le cellule fuoriescono dalla ghiandola prostatica e proliferano nei linfonodi, nelle ossa e in altri organi, diventano progressivamente meno dipendenti dagli androgeni
Carcinoma della prostataPATOGENESI MOLECOLARE
Carcinoma della prostataPROSTATA REGOLAZIONE ORMONALE
ED ESPRESSIONE GENICA
Il normale sviluppo della prostata dipende da una adeguata interazione
Androgeni Recettori
Carcinoma della prostata
DHT (5α-diidrotestosterone) e controllo della espressione genica
PROSTATA REGOLAZIONE ORMONALE ED ESPRESSIONE GENICA
Carcinoma della prostata
DHT (5α-diidrotestosterone) e controllo della espressione genica
PROSTATA: REGOLAZIONE ORMONALE E ESPRESSIONE GENICA
DIPENDENZA DAGLI ANDROGENI
Carcinoma della prostata metastaticoTerapia con deprivazione di androgeni
e/o antiandrogeni
Rallentamento della crescita neoplastica
Deprivazione di androgeniCastrazione Terapia con LHRH (superag)
(Fattore di rilascio dell’ormone luteinizzante)
Desensibilizzazione dei recettori LHRH e conseguente soppressione della produzione di testosterone
AntiandrogeniAntagonisti non steroidei dei AR
Impediscono che gli AR acquisiscano la conformazione trascrizionalmente attiva
Carcinoma della prostataPATOGENESI MOLECOLARE
ANTIANDROGENIMeccanismo di azione:
1. Modificazione della penetrazione cellulare
2. Inibizione della conversione testosterone – diidrotestosterone (5-riduttasi)
3. Competizione per il recettore AR citoplasmatico
4. Inibizione del rilascio di gonadotropine
R= H Flutamide (Eulexin)
R= OH Idrossiflutamide
(Mecc. 3.)
CH3
O
NR
CH3
O2
N
CF3
H
Anandrone (Mecc. 3.)
Anticarcinoma prostatico
N
N
CF3
O
CH3
CH3
O
O2
N
H
Medrogesterone (Mecc. 2.,
3.) (ipersessualità e
ipertrofia prostatica)
O
O
CH3
CH3CH3
CH3
CH3
Ciproterone (Androcur)
(Mecc. 3., 4.) (Deviazioni sessuali,
ipertrofia prostatica)
Cl
O
O
CH3
CH3OH
CH3
RV 38882
(uso topico: acne e seborrea)
O
O OCH3
CH3
CH2CH3
Gestonorone caproato
(Depostat) (Mecc. 1.)
O
O
O
O
H3C
CH3
CH3
NUOVI ANTIANDROGENI
Bicalutamide (Casodex)Analogo di Flutamide e Anandrone,
10-15 volte più attivo
Agisce con meccanismo 3.
Inibisce il legame dell'androgeno col
recettore cellulare
Usato nel carcinoma prostatico anche in
associazione con superagonisti LHRH
(Leuprorelina, Goserelina)
FNC
CF3
O
N
H3 C OH
CH2
S
OOH
Finasteride (Proscar)(4-azasteroide con funzione lattame ,b-insaturo)
Agisce con meccanismo 2.
Inibitore della 5-reduttasi
Usato nella ipertrofia prostatica benignaNO
H
O
NH C
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Dutasteride
Stesso meccanismo di azione della Finasteride. Sembra un po’ piu’ efficace.Alcuni studi recenti hanno dimostrato un’ azione protettiva sullo sviluppo ditumori alla prostata , ma solo di basso grado.
NILUTAMIDE
Antagonista del recettore androgeno
Usato nel carcinoma metastatico alla prostata resistente alla castrazione
Enzalutamide
Antagonista del recettore androgeno di ultima generazione
Usato nel carcinoma metastatico alla prostata resistente alla castrazionein pazienti in cui la malattia sia progredita nonostante l’impiego della chemioterapia a base di docetaxel.
29
Antiandrogeno : tumore prostatico resistente
Abiraterone Acetato
30
E’ un inibitore del CYP 17, che blocca la biosintesi del testosterone.
E’ stato approvato per la cura del tumore alla prostata resistente alla castrazione
E’ usato in combinazione con il prednisolone
31
32
33
34
Farmaci per il trattamento del
cancro prostatico
O
O
Cl
O
O
Ciproterone acetato (AndrocurR)
NO2
CF3
HN O
Flutamide (FugerelR)
Pyr His Trp Ser Tyr D-Ser
t-Butyl
Leu Arg Pro-NH Buserelin
(SuprefactR)
OPO3Na2
Na2O3PO Dietilstilbestrolo -
difosfato
(HonvanR)
O
OH
OH
OH
DHT
5R NADPH
Testosterone
- 5R - NADP +H
OH
O5R
NADP +
-
NADP-H
5R - NADPH
5R-
OH
ON
H
H
NH2
O
Meccanismo 5-reduttasi
+H+
O
OH
A B
C D
substrato
Inibitore
steroidomimetico
X
-O
HOOC
X
NO
lipofilico :
N
O
Alkyl
H, Alkyl
Disegno di inibitori non steroidici della
5-reduttasi
Un inibitore “bis-substrato“ ha un binding molto favorevole (KD = 0,3 pM; emivita di dissociazione 30 gg)
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