2
Pokok Bahasan :Pokok Bahasan :Menerangkan Biosintesis Asam Amino Non Esensial
Menerangkan Katabolisme Protein dan Nitrogen Asam Amino
Siklus Urea
Katabolisme Kerangka Atom C dari Asam Amino
Kaitan Dengan Biomedis
3
Metabolisme Metabolisme Asam AminoAsam AminoMetabolismeMetabolisme: perubahan kimia yang dialami suatu senyawa di dalam tubuh
khususnya di dalam sel
Ada 3 katagori metabolisme yaitu: Anabolisme :Anabolisme :
terlibat dlm proses sintesis senyawa kompleks dari zat bakalnya (precursors) yaitu : molekul yang lebih sederhana menjadi molekul yang lebih kompleks
Katabolisme : Katabolisme : Proses pemecahan molekul yang lebih kompleks menjadi molekul yang lebih sederhana
Amfibolik : Amfibolik : senyawa-senyawa yang terjadi di persilangan metabolisme yang
menghubungkan jalur anabolisme dan katabolisme (misal dalam siklus Asam Sitrat)
4
KAITAN KAITAN METABOLISME ASAM METABOLISME ASAM AMINO (AA)AMINO (AA) DENGAN MEDIS DENGAN MEDIS
Defisiensi AA, dapat terjadi akibat ;
Tidak ada AA esensial dalam diet
Jumlah AA essential tdk adequat.
6
GANGGUAN NUTRISI TERKAIT AAGANGGUAN NUTRISI TERKAIT AA
Marasmus dan KwashiorkorManifestasi defisiensi nutrisi yang ekstrem pada manusia
Kwashiorkor : malnutrisi o.k defisiensi nutrisi tapi asupan kalori terpenuhi
Marasmus merupakan akibat dari defiensi yg parah dari hampir seluruh nutrisi, t.u protein dan karbohidrat (pada anak, bila berat badan < 60% standar)
Marasmus dapat terjadi pada anak dan dewasa, kwashiorkor hanya pada anak-anak
Cont.
Terapi marasmus tdd 2 fase :Fase akut : tx u/ mengembalkan keseimbangan elektrolit, tx infeksi, tx hipoglikemia dan hipotermia
Fase lanjut : refeeeding dan memastikan asupan kalori dan nutrisi memenuhi kebutuhan untuk tumbuh kembang
Kwashiorkor merupakan bentuk defisiensi protein akut pada anak :
Edema perut buncit
Iritabilitas, anoreksia, ulkus pada kulit, hepatomegali (krn timbunan lemak pada hati dan juga berkontribusi pada perut buncit)
Sering terjadi karena penyapihan dari ASI dan diganti dg makanan tinggi karbohidrat
7
Kwashiokor
Kwashiorkor merupakan bentuk defisiensi protein akut pada anak :
Edema perut buncit
Iritabilitas, anoreksia, ulkus pada kulit, hepatomegali (krn timbunan lemak pada hati dan juga berkontribusi pada perut buncit)
Sering terjadi karena penyapihan dari ASI dan diganti dg makanan tinggi karbohidrat
8
Terapi kwashiorkor :Pemberian protein dg hati-hati protein yang terlalu tinggi dapat meningkatkan aktivitas siklus urea di liver dapat memicu kerusakan liver (oleh karena liver sudah terjadi infiltrasi lemak/terganggu)
Karbohidrat dan lemak tetap diberikan memenuhi kebutuhan energi
9
Cont.
Short bowel syndrome : Jumlah nutrisi yang diabsorbsi tidak mencukupi
Scurvy : defisiensi vitamin C maupun kelainan genetik Kegagalan pembentukan hidroksiprolin dan hidroksilisin (penyusun kolagen) instabilitas konformasi dari kolagen gusi berdarah, sendi bengkak, luka sulit sembuh
10
Cont.
11
Menkes’s syndrome : terjadi karena defisiensi Cooper yang merupakan kofaktor esensial untuk enzim lisil oksidase yang berfungsi pada pembentukan ikatan kovalen yang memperkuat serat kolagen
Gejala ;Rambut KusutKelambatan pertumbuhan
Cont.
12
Osteogenesis imperfecta: gangguan genetik pada biosintesis kolagen karakteristik dengan tulang yang rapuh
Cont.
Ehler-Danlos syndrome : defek gen yang mengkode berbagai enzim (termasuk lisil oksidase)
Gejala ;Sendi yang goyahAbnormalitas kulit
Cont.
15
Asam amino dalam darahAsam amino dalam darah
Jumlah asam amino dalam darah tergantung jumlah yang diterima dan jumlah yang digunakan
Proses absorbsi asam amino dalam dinding usus adalah proses transport aktif yang memelukan energi
Dalam keadaan berpuasa. Konsentrasi asam amino dalam darah 3.5-5 mg/ 100ml darah.
Setelah ada asupan makanan menjadi 5-10mg/100ml darah. Dan turun kembali setelah 6 jam.
16
ASAM AMINO (AA)ASAM AMINO (AA)Kelebihan AA :
Dieksresi mll ginjal Diubah Seny.Esensial Non-Protein, misal
komponen membran, purin, pirimidin, tiroksin, melanin, dll
Diurai lebih lanjut komponen N
misal ; Ammonia, asam urat, urea
Kerangka karbon AA :
Senyawa Amfibolik
17
METABOLISME ASAM AMINOMETABOLISME ASAM AMINO
ASAM AMINO YG TERBENTUK DI USUS AKAN DIABSORPSI DAN DIBAWA OLEH PEREDARAN DARAH KE DALAM SEL-SEL TUBUH.METABOLISME ASAM AMINO DI DALAM SEL ANABOLISME SINTESIS PROTEINADA 20 MACAM ASAM AMINO DASAR : 10 MACAM ADALAH ASAM AMINO ESENSIAL KATABOLISME :
1. KATABOLISME NITROGEN ASAM AMINO UREA2. KATABOLIME KERANGKA KARBON ASAM AMINO
SENYAWA AMFIBOLIKPEMBENTUKAN PRODUK KHUSUS
18
PROTEIN ASAM AMINO
DARAH ASAM AMINO
SEL TUBUH ASAM AMINO
PRODUK KHUSUS
N KERANGKA C
SENYAWA AMFIBOLIK
BIOSINTESIS MENJADI
ENERGI SENYAWA LAIN
PROTEIN
UREA
SALURAN PENCERNAAN
19
ESSENSIAL• ARG*: Arginin• HIS*: Histidin• ILE: Isoleusin• LEU: Leusin• LYS: Lisin• MET: Metionin• PHE: Fenilalanin• THR: Treonin• TRP: Triptofan• VAL: Valin*SEMI-ESSENSIAL KARENA
DAPAT DISINTESIS TUBUH TETAPI TAK MENCUKUPI UTK PERTUMBUHAN ANAK
NON ESSENSIAL• ALA: Alanin• ASN: Aspartat• ASP: Asparagin• CYS: Cystein• GLU: Glutamne• GLN: Glutamat• PRO: Prolin• SER: Serin• TYR: Tirosin• HYDROXYPROLIN**• HYDROXYLYSIN****TERBENTUK SELAMA
PROSESING KOLAGEN SESUDAH DITRANSLASI
MACAM ASAM AMINOMACAM ASAM AMINO
20
HEWAN TINGKAT TINGGI DAN MANUSIA TAK DAPAT MENSINTESIS ASAM AMINO ESENSIAL.ASAM AMINO ESENSIAL: TAK DAPAT DISINTESIS OLEH TUBUH, HANYA BISA DIDAPAT DARI LUAR/ MAKANAN ASAM AMINO NON ESENSIAL : DAPAT DISINTESIS OLEH TUBUH DARI ASAM AMINO ATAU SENYAWA LAINSINTESIS PROTEIN: PERLU KE 20 JENIS ASAM AMINOPROTEIN HEWANI MEMPUNYAI NILAI BIOLOGIS LEBIH TINGGI > PROTEIN NABATI: KOMPOSISI AA LEBIH LENGKAP DAN KADARNYA LEBIH TINGGI.
Macam AA (con't)
22
BIOSINTESIS AA NON-ESSENSIALBIOSINTESIS AA NON-ESSENSIAL
Enzim Sentral untuk biosintesis AA
1. Glutamat dehidrogenase
2. Glutamin sintase
3. Transaminase--> Mengkatalisis transformasi ion ammonium anorganik Organik (menjadi nitrogen berbagai AA)
9AA nonesensial dari seny.amfibolik3AA nonesensial (sistein, tirosin&hidroksilin) dari AA
esensial
23
BIOSINTESIS GLUTAMATBIOSINTESIS GLUTAMAT
• Prekursor : α-Ketoglutarat• Reaksi : Reduksi & Aminasi• Enzim : Glutamat dehidrogenase• Memerlukan NADPH dan H+
24
BIOSINTESIS GLUTAMINBIOSINTESIS GLUTAMIN
• Dari L-Glutamat• Reaksi : Amidasi pada Glu (KarboksilAmida)• Enzim : Glutamin sintase• Memerlukan ATP• Terbentuk seny.antara : γ-glutamilfosfat
25
BIOSINTESIS ALABIOSINTESIS ALANINNIN-ASP-ASPARTATARTAT
Transaminasi : PiruvatAlanin α-KG Glutamat Oksaloasetat (OAA)
Aspartat
Enzim : Amino transferase Piruvat-Alanin Amino
transferase α-KG-Glutamat Amino
transferase
26
BIOSINTESIS ASPARAGINBIOSINTESIS ASPARAGIN
• Dari Aspartat• Reaksi : Mirip reaksi yang dikatalisis glutamin sintase• Enzim : Glutamin sintase• Memerlukan ATP• Terbentuk seny.antara : Aspartil fosfat
27
BIOSINTESIS SERINBIOSINTESIS SERIN• Dari α-hidroksil D-3-fosfogliserat• Reaksi : Oksidasi, transaminasi, defosforilasi• Memerlukan NADH• Terbentuk seny.antara : γ-glutamilfosfat
28
BIOSINTESIS GLISINBIOSINTESIS GLISIN• Dari glikosilat, glutamat atau
alanin, kolin, serin• Tdk seperti kebanyakan
aminotransferase, reaksi sintesis glisin dari glioksilat, glutamat dan alanin reaksi searah membentuk glisin
• Enzim : Glisin aminotransferase
29
BIOSINTESIS PROLINBIOSINTESIS PROLIN
• Dari Glutamat• Reaksi kebalikan katabolisme prolin• Enzim : glutamat 5-kinase, glutamat
semialdehid dehidrogenase, proline 5-karboksilase reductase
• penutupan cincin tanpa katalisator,
Prolin
30
BIOSINTESIS HIROKSIPROLINBIOSINTESIS HIROKSIPROLINdan HIDROKSILISINdan HIDROKSILISIN
• Dari Prolin dan lisin• Reaksi : Hidroksilasi Dekarboksilasi (mixed-function
oxygenase)• selain substrat prolin/lisin juga memerlukan αKG,Askorbat,
O2, Fe• Enzim : Prolil hidroksilase dan lisil hidroksilase• Menstabilkan struktur triple helix kolagen
Hidroksiprolin-lisin (cont.)
Sintesis hidroksiprolin dan hidroksilisin terjadi di kolagen setelah prolin dan lisin diinkorporasi kedalam peptida (kolagen)
Enzim prolil hidroksilase dan lisil hidroksolase kulit, otot rangka, luka dalam proses granulasi
Defisiensi vitamin C (asam askorbat) scurvy stabilitas kolagen terganggu gusi berdarah, sendi membengkak, penyembuhan luka terganggu
31
32
BIOSINTESIS SISTEINBIOSINTESIS SISTEIN• Pembentukkan Homosistein:
• Dari Metionin• Metionin + ATP S-Adenosil
metionin• Selanjutnya, reaksi demetilasi
S-Adenosil-L-Homosistein• Lalu, hidrolisis L-
Homosistein• S dari Homosistein bergabung
dg C dari Serin (dehidrasi) Sistationin, terjadi hidrolisis Sistein & Homoserin
33
BIOSINTESIS TIROSINBIOSINTESIS TIROSIN
• Dari fenilalanin• Enzim : fenilalanin
hidroksilase (irreversible) mixed-functions oxygenase satu atom O2 ke fenilalanin dan atom O2 lain direduksi jadi H2O
• Reduktan : tetrahidrobiopterin
• memerlukan NADPH
34
RINGKASANRINGKASANBIOSINTESIS ASAM AMINO NON BIOSINTESIS ASAM AMINO NON
ESENSIALESENSIALDARI SEYAWA AMFIBOLIK
1. αKG GLU GLN
2. PYR ALA
3. OAA ASP ASN
4. D-3 FOSFOGLISERAT SER
5. KHOLIN/ GLIOKSILAT GLY
DARI ASAM AMINO NON ESENSIAL LAIN
1. GLU PRO HIDROKSIPROLIN
2. SER GLY
DARI ASAM AMINO ESENSIAL
1. MET + SER (A.A. NON ESS) CYS
2. PHE TYR
3. LYS HIDROKSILISIN
36
KATABOLISME PROTEINKATABOLISME PROTEIN
Degradasi protein menghasilkan AA
Degradasi intraselluler oleh: Protease intraselluler memutus ikatan
peptida internal Endopeptidase Eksopeptidase : Amino peptidase dan
Karboksi peptidase
37
Ubiquitin adalah polipeptida kecil yang terdapat pada semua sel eukariot (8,5 kDa, 76 residu AA)
Ubiquitin= marker
Ubiquitin akan terikat pada ikatan nonpeptida dengan gugusan karboksil terminal ubiquitin dan gugus amino-ε dari residu lisin dari protein target
KATABOLISME PROTEINKATABOLISME PROTEIN
38
Setiap hari turn over protein tubuh 1-2%, 75%-80% digunakan lagi
Katabolisme AA terutama di hati (sebagian di ginjal)
Katabolisme :
1. Katabolisme gugusan amino dari AA
2. Katabolisme kerangka atom C dari AA
KATABOLISME PROTEINKATABOLISME PROTEIN
40
Rantai karbon di katabolisme kemudian masuk ke siklus krebs
Pada mamalia, urea merupakan katabolisme nitrogen dari asam amino
NH4+
ammonium ionH2N-C-NH2 urea
O
NH4+
O
O
HN
NH
NH
NH
O
most vertebrates burung & reptiles
Ikan & other aquatic
vertebrates
Beberapa binatang mengekskresikan NH4
+ atau uric acid.
Asam Amino
Ekskresi NitrogenEkskresi Nitrogen
41
Lanjutan Lanjutan Ekskresi NitrogenEkskresi NitrogenIkan yang hidup di air mengekskresikan amonia caranya : glutamine (mengandung amide) di bawa ke membran dekat air hidrolisis glutamine menjadi glutamic acid yang melepaskan amoniaManusia juga mengekskresikan sedikit sekali NH3 dalam bentuk NH4+ (ion amonia)
tetapi Ammonia tetap akan diekskresikan dalam bentuk amonia untuk menjaga keseimbangan asam-basa tubuh manusia, yaitu melawan asidosis kondisi asam akan dinetralkan oleh amonia
Beberapa binatang, air dibutuhkan untuk melarutkan urea diekskresikan melalui urin kondisi normalBurung, reptil membutuhkan sedikit airmengekskresikan nitrogen dalam bentuk solid mixed asam urat proses yang kompleks & membutuhkan energi besar
44
Tahap Katabolisme NitrogenTahap Katabolisme Nitrogen Asam Amino Asam Amino
1. Transaminasi2. Deaminasi oksidatif3. Transpor Amonia
4. Siklus Urea
45
1. TRANSAMINASI1. TRANSAMINASI
Semua AA (kecuali, lisin, treonin, prolin dan hidroksiprolin) alami transaminasi
Terjadi transfer gugus amino (amino ransferase)
Dibantu koEnzim piridoksal fosfat (derivat vit.B6)
Interkonversi / Penggantian gugus amino dari AA menjadi gugus α-asam keto AA baru & asam keto baru
46
1. TRANSAMINASI1. TRANSAMINASI
Amino transferase yang penting : Alanin piruvat amino transferase Glutamat α-KG amino transferase Ke2 enzim transaminase reversible AA dapat sbg substrat glutamat tranferase Semua AA dpt memsintesis glutamat Dpt terjadi pd gug. amino α, δ dari ornitin (tidak ε- dari lisin)
Alanin piruvat amino transferase
Glutamat α-KG amino transferase
47
Deaminasi & Ekskresi NitrogenDeaminasi & Ekskresi Nitrogen
Ketika asam amino sudah tidak dibutuhkan lagi, maka asam amino tersebut akan di deaminasi oleh liver dan ginjal dengan memindahkan NH2 dan membentuk NH3 melalui proses deaminasi oksidatif Senyawa keto acid dapat sebagai sumber energi dengan membuat glukosa (glukoneogenesis)
48
2. DEAMINASI OKSIDATIF2. DEAMINASI OKSIDATIFDeaminasi dari Glutamat
Pelepasan gugus amino glu:
dpt oleh : L-glut-dehidrogenase (GDH) hati, amino oksidase di ginjal
transdeaminasi
reversible
Pelepasan amin dari glutamat menghasilkan ion amonium
49
2. DEAMINASI OKSIDATIF2. DEAMINASI OKSIDATIF
L-asam amino oksidase di ginjal
Mengubah : AA As.Imino
As.keto (melepaskan NH4
+ ) Melibatkan Flavin (F)
tereduksi menjadi FH2
FH2 dioksidasi kembali H2O2
Oleh katalase : H2O2 O2+H2O
50
3. TRANSPORT AMONIAK3. TRANSPORT AMONIAK
Di mitokondria
Mengubah : NH3
) digunakan u/sintesis GluGln
Enzim: Glutamin sintase NH3 menjadi toksik
51
3. TRANSPORT AMONIAK3. TRANSPORT AMONIAKGlutaminase
Ada 2 tipe Glutaminase mitokondria :
Hepatik glutaminase (meningkat bila intake protein tinggi)
Renal glutaminase (meningkat bila tjd alkalosis metabolik_
Irreversible Mengkatalisis
interkonversi NH4+ &
glutamin
52
SKEMA TRANSPOR AMMONIASKEMA TRANSPOR AMMONIAPADA SEBAGIAN BESAR JARINGAN
HATI OTOT
Gutamat Urea
NH4+
Glutaminase
Glutamin
Pyr Ala
Glukosa
Glutamat NH4+
ATP
H2O
ADP, Pi
Glutaminsintetase
Asam2 amino
NH4+
-KG Glu
Ala Pyr
Glukosa
Glutamat dehidrogenase
SIKLUS GLUKOSA- ALANIN
Glutamin Glu α-KG
H2O
53
GANGGUAN PADA TRANSPORT GANGGUAN PADA TRANSPORT AMONIAKAMONIAK
Otak mengubah amonium menjadi glutamin.
Glutamin mempunyai peranan membawa amonium ke hati dan diubah menjadi urea.
(urea/ureum sedikit beracun pada SSP)
Bila fungsi hati gagal → Keracunan amoniak
- penglihatan kabur
- tremor
- bicara tidak jelas
- akhirnya koma (koma hepatikum)
- meninggal
54
NH3 makanan + hasil m.b pembuluh darah
porta hati Urea
Kadar NH3 darah perifer normal: 10-20 μg/dL
(bila ada gangguan, )
Pada gangguan fungsi hati NH3 dalam darah toksik u/SSP (karena di otak : NH3 + α-KG Glu, α-KG TCA
GANGGUAN PADA TRANSPORT GANGGUAN PADA TRANSPORT AMONIAKAMONIAK
57
Pendahuluan Pendahuluan Siklus Urea salah satu cara untuk Makhluk hidup melindungi diriTujuan dari Siklus urea atau the ornithine cycle adalah mengubah amonia (NH3) menjadi urea Urea mempunya toksisitas lebih rendah daripada ammonia.Pada mamalia, urea adalah produk akhir dari metabolisme nitrogenSiklus urea terjadi di organ hepar : mitokondria dan cytosol within the cytoplasm.Setelah dari hepar urea ditransportkan ke ginjal untuk di ekskresikan
58
Pembentukan UreaPembentukan Urea
Amonia yang dihasilkan dari deaminasi sangat toksikLiver akan mendetoksifikasi dengan merubahnya menjadi urea yang kemudian diekskresikan oleh ginjal
• Pada siklus urea, NH3 bergabung dengan CO2 membentuk urea
• Gangguan liver konsentrasi NH3 meningkat metal retardasi dan koma serta kematian
61
Perubahan ammonia menjadi urea diawali dengan pembentukan carbamoyl phosphate
Reaksi ini terjadi di mitochondrial matrix. Carbamoyl-phosphate synthetase-1 mengkatalisis 3 tahap reaksi, menggunakan 2 molekul ATP:
carbamate
HCO3-
ATP ADP
Pi
NH4+
ATP ADP
carbonic-phosphoric acid
anhydride
O O
O-
HO-C-O-P-O-
H2N-C-O-
O
(1)
(2)
(3)H2N-C-O-P-O-
O O
O-
Carbamoyl Phosphate Synthase (Type I) mengkatalisis 3 tahap reaksi, dengan carbonyl phosphate dan carbamate sebagai senyawa intermediates.
Ammonia : sumber N hidrolisis dari glutamate
Reaksi ini membutuhkan ikatan 2 ~P dari ATPreaksi irreversible.
62
Lanjutan Lanjutan Tahap-tahap siklus ureaTahap-tahap siklus ureaTahap I : di mitokondriaTahap I : di mitokondria
Carbamoyl Phosphate Synthase : enzim pengendali dari siklus urea
Carbamoyl Phosphate Synthase memerlukan aktivator allosterik N-acetylglutamate merupakan senyawa turunan dari glutamate yang disintesis dari acetyl-CoA & glutamate [glutamate] dalam sel tinggi, maka sinyal adanya excess amino acid bebas akibat katabolisme protein dan intake makanan
H3N+ C COO
CH2
CH2
COO
H
glutamate (Glu)
H 2N C O PO 32
O
HC O 3 + N H 3 + 2 A TP
+ 2 AD P + P i
C arbam oyl Phosphate Synthase
carbam oyl phosphate
NH
C COO
CH2
CH2
COO
H
CH3C
O
N-acetylglutamate
64
Carbamoyl phosphate bereaksi dengan ornithine membentuk citrulline
carbamoyl phosphate
Pi
ornithine
citrulline+ H+
H2N-C-O-P-O-
O O
O-
NH3+
+H3N-CH2CH2CH2CH-CO2-
NH3+
H2N-C-NH-CH2CH2CH2CH-CO2-
O
Reaksi ini juga terjadi di mitochondrial matrix dan dikatalisis oleh enzim Ornithine Trans Carbamylase
65
Citrulline harus keluar dari matriks mitochondria melalui citrulline transporter yang terdapat di inner mitochondrial membrane
cytosol mitochondrial matrix
carbamoyl phosphate Pi
ornithine citrulline
ornithine citrulline urea aspartate
arginine argininosuccinate fumarate
67
Pada setiap siklus, terjadi transport exchange antara citrulline dan ornithineCitriline keluar dari matriks mitokondria dan ornithine masuk matrik mitokondria
cytosol mitochondrial matrix
carbamoyl phosphate Pi
ornithine citrulline
ornithine citrulline urea aspartate
arginine argininosuccinate fumarate
68
Kombinasi citrulline dengan aspartate membentuk argininosuccinate memerlukan ATP
• Reaksi ini terjadi di cytosol. • Reaksi ini dikatalisis oleh enzim Arginino Succinate Synthase• Cytosolic isozymes dari siklus Krebs ikut berperan dalam menyediakan
aspartate dari fumarate.
aspartate
argininosuccinate
citrulline
NH3+
H2N-C-NH-CH2CH2CH2CH-CO2-
O-O2C-CH2CH-NH3
+
CO2-
-O2C-CH2CH-NH-C-NH-CH2CH2CH2CH-CO2-
NH3+CO2
- NH2+
AMP
ATP
70
Reaksi ini terjadi di cytosol.Reaksi ini dikatalisis oleh enzim Arginino Succinase
Argininosuccinate dikatabolisme menjadi arginine dan fumarate
-O2C-CH=CH-CO2-
fumarate
argininosuccinate
arginine
-O2C-CH2CH-NH-C-NH-CH2CH2CH2CH-CO2-
NH3+CO2
- NH2+
NH2+ NH3
+
H2N-C-NH-CH2CH2CH2CH-CO2-
72
Reaksi ini terjadi di cytosol. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim ArginaseSupaya siklus ini terus berjalan ornithine harus masuk ke mitochondrion.
Arginin mengalami hydrolysis akan melepaskan urea dan ornithine
arginine
H2O
NH2+ NH3
+
H2N-C-NH-CH2CH2CH2CH-CO2-
urea ornithineH+
NH3+
H2N-CH2-CH2-CH2-CH-CO2-
OH2N-C-NH2
73
Keseluruhan dari Siklus UreaKeseluruhan dari Siklus Urea
Siklus urea terdisri dari 5 tahap reaksi – dua di mitokondria dan tiga di cytosolic. Siklus tersebut akan merubah 2 molekul gugus amino, satu dari NH4+ dan satunya lagi dari Asp, dan atom karbon dari HCO3- untuk menjadi nontoxic excretion product, urea, dengan membutuhkan empat "high-energy" phosphate bonds (3 ATP dihidrolisis menjadi 2 ADP and one AMP).
H 2 N C
O
N H 2
u r e a
NH3 + CO2 + 3 ATP + H2O → urea + 2 ADP + 4 Pi + AMP + 2 H
75
LanjutanLanjutan Keseluruhan dari Keseluruhan dari Siklus UreaSiklus Urea
urea
carbamoyl phosphate
arginine
ornithine
citrulline
argininosuccinate
HCO3-
+ NH4+
ATP
AMP + PPi
2 ATP 2 ADP + Pi
fumarate
H2O
malate
aspartate
oxaloacetate
NAD+
NADH
-keto acids amino acids
aspartate-oxaloacetate
aminotransferase
Urea cycle
malate dehydrogenase
Pi
76
Lanjutan Lanjutan Keseluruhan dari Siklus UreaKeseluruhan dari Siklus Urea
Reactions of cycle:
StepReactant Product Catalyzed by Location
1 2ATP + HCO3- + NH4
+ carbamoyl phosphate + 2ADP + Pi CPS1 mitochondria
2 carbamoyl phosphate + ornithine citrulline + Pi OTC mitochondria
3 citrulline + aspartate + ATP argininosuccinate + AMP + PPi ASS cytosol
4 argininosuccinate Arg + fumarate ASL cytosol
5 Arg + H2O ornithine + urea ARG1 cytosol
CPS1 : Carbamoyl Phosphate Syntethase IOTC : Ornithin Trans CarbamilaseASS : Arginino Succinate Synthetase ASL : Arginino Succinase LyaseARG1 : Arginase
77
Regulasi Siklus Urea ada 2 jalan
1. Aktivasi carbamoylphosphate synthetase-1 oleh N-acetylglutamate secara allosterik
CO2-
CO2-
+H3N C H
CH2
CH2
+ acetyl-CoA
CO2-
CO2-
CH3CO-NH C H
CH2
CH2CoA-SH
N-acetylglutamate
carbamoyl- phosphate
NH4+ + HCO3
-
2 ATP 2 ADP + Pi
OH2N-C-O-P-O-
O
O-
2. A high-protein diet or starvation leads to increased synthesis of all five enzymes used in the urea cycle, including carbamoylphosphate synthetase-1. Expression of the enzyme that synthesizes N-acetylglutamate also increases.
Glu
In mammals, N-acetylGlu appears to play only a regulatory role. Carbamoylphosphate synthetase-1 is completely inactive in its absence. A genetic deficiency in the enzyme that forms N-acetylGlu can cause a lethal defect in the urea cycle.
79
PendahuluanPendahuluan
NH3 dihasilkan dari hasil katabolisme A.A di jaringan tubuh, hasil kerja bakteri usus terhadap sisa protein/ A.A dalam
makanan
Kadar NH3 dalam vena porta > dalam darah sistemik
NH3 dirubah menjadi urea di hati
Urea di ekskresikan oleh ginjal dalam bentuk urea larut air melalui urine
80
PendahuluanPendahuluan Gangguan pada Siklus Gangguan pada Siklus UreaUrea
NH3 toksik bagi manusiahambatan pada salah satu tahap pada siklus urea akibat fatal : siklus urea tidak ada penggantinya hiperamonia
Inherited disorders : cacat enzim dalam tahap siklus urea partial block beberapa tahap reaksiakumulasi NH3 mental retardation Extensive akumulasi NH3 kerusakkan liver – kematianCirrhosis liver karena konsumsi alkoholgangguan enzim pada tahap I siklus urea (pembentukan carbamyl phosphate)
8181
Blood Urea NitrogenBlood Urea Nitrogen
Normal range: 7-18 mg./dL
Peningkatan katabolisme amino acid Glutamate N-acetylglutamate
CPS-1 activation
•Konsentrasi BUN dapat meningkaturemia•gagal ginjal akut dan kronik•Gagal jantung kongestif•Urinary tract obstructions
82
Inherited disordersInherited disorders pada enzim siklus urea pada enzim siklus urea severe effectssevere effects
*Approximate incidence per 100,000 births
Lehninger, Table 18-2
Defective enzyme
Effects Incidence*
arginase arginemia, mental retardation
carbamoylphosphate synthetase-1
lethargy, convulsions, early death
< 0.5
argininosuccinate lyase
argininosuccinic acidemia, vomiting,
convulsions1.5
< 0.5
Penderita tersebut tidak dapat diterapi dengan pengurangan diet makanan rendah simple amino acidmanusia tidak dapat mensintesis asam amino essential tersebut
83
Lanjutan Lanjutan Inherited disordersInherited disorders pada pada enzim siklus ureaenzim siklus urea severe effectssevere effects
Hereditary deficiency dari enzim-enzim siklus urea hyperammonemia - peningkatan [ammonia] dalam darah. lethal emergency : jika tidak segera di terapi setelah lahir (metal retardasi)
84
N-asetil glutamate syntase dapat diterapi dengan pemberian N-asetil glutamate
Carbamoyl Phosphate Syntase I hiperamonemia tipe I
Ornithin transporter sindroma hiperornithinemia, hiperamonemia, homocitrulinemia (sindroma HHH)
Ornithin Carbamoylase x-linked hiperamonemia tipe 2
85
LanjutanLanjutan
Arginosuccinate sintase citrulinemia, ekskresi citruline meningkat
Argino succinase lyase Arginosucciniasiduria
Arginase defect autosomal hiperarginemia
86
Postulated mechanismsPostulated mechanisms dari toksisitas dari toksisitas [ammonia] yang tinggi[ammonia] yang tinggi
Tingginya [NH3] menstimulus Glutamine Synthase: glutamate + ATP + NH3 glutamine + ADP + Pi
[Glutamate] akan turun glutamate merupakan neurotransmitter & precursor untuk sinthesis neurotransmitter GABA.
[Glutamate] rendah & [NH3] tinggi akan menstimulus Glutamate Dehydrogenase : glutamate + NAD(P)+ a-ketoglutarate + NAD(P)H + NH4+ Akibat penurunan a-ketoglutarate, bahan intermediate penting dalam siklus Krebs, mengganggu pembentukan energi untuk otak
87
Autism merupakan Autism merupakan neurodevelopmental genetic disorderneurodevelopmental genetic disorder
Gejala :Deficits in verbal & nonverbal communication and social interactions
Repetitive or stereotyped behaviors
Incidence ~1 per 1000 people (possibly higher)
Strong evidence for heritability
Polygenic - between 5 & 10 genes may be involved
Mutasi gen yang menyandi mitokondria yaitu Single-nucleotide polymorphisms (SNPs) gangguan Asp/Glu exchanger siklus urea terganggu
N. Ramoz et al., Am. J. Psychiatry 161: 662 (2004)
L. Palmieri et al., EMBO J. 20: 5060 (2001)
88
Terapi Terapi defisisensi enzim siklus urea defisisensi enzim siklus urea (tergantung pada enzim mana yang terganggu)(tergantung pada enzim mana yang terganggu)
Limiting protein intake
Liver transplantation
hemodialysis is used to remove the soluble urea and other waste products from the blood. Waste products diffuse through the dialyzing membrane because their concentration is lower in the dialyzing solution. Ions, such as Na+ and Cl- which are to remain in the blood, are maintained at the same concentration in the dialyzing solution - no net diffusion occurs.
90
13 AA Atom C untuk karbohidrat (KH)
1 AA Atom C untuk lemak
5 AA Atom C untuk KH & Lemak
KATABOLISME KERANGKA ATOM C KATABOLISME KERANGKA ATOM C DARI AADARI AA
Glukogenik(KH)
Ketogenik(Lemak)
Glukogenik&Ketogenik(KH&Lemak)
Histidin AspartatArginin GlutamatAlanin SerinSistein GlisinMetionin ProlinHidroksiprolinThreonin Valin
L-Leusin IsoleusinLisinFenilalaninTirosinTriptofan
91
SENYAWA AMFIBOLIKSENYAWA AMFIBOLIK
SENYAWA AMFIBOLIK:DAPAT DISINTESIS MENJADI SENYAWA LAIN (ANABOLISME)DAPAT DIKATABOLISME / DIOKSIDASI
SENYAWA AMFIBOLIK:α-ketoglutarat (α-KG)oksaloasetat (OAA)piruvatsuksinil-KoAfumaratasetil-KoAasetoasetil-KoA
92
AMINO ACID DEGRADATION INTERMEDIATESAMINO ACID DEGRADATION INTERMEDIATES
CO2
CO2
Pyruvate
Acetyl-CoA Acetoacetate
Citrate
Isocitrate
-ketoglutarateSuccinyl-CoA
Fumarate
Oxaloacetate
CitricAcidCycle
CO2
Glucose
Ala SerCys Thr*Gly Trp*
Ile*
Leu•
Lys•
Thr*
Leu• Trp*Lys• Tyr*Phe*
AsnAsp
AspPhe*Tyr*
Ile*MetVal
Arg HisGlu ProGln
Glucogenic
Ketogenic
* Both Glucogenic and Ketogenic
• Purely Ketogenic
96
HistidinHistidin
Defisiensi As.Folat H4-Folat (penerima transfer gugus formimino glutamat=figlu) eksresi figlu pada pemberian histidin
Defisiensi histidase histidinemia
Defisiensi urokanase urocanic aciduria
97
Pembentukan As. Piruvat dari Pembentukan As. Piruvat dari AAAA
Asam Piruvat dapat dibentuk dari : Glisin Serin Alanin Sistein 2 atom C : Treonin, Hidroksiprolin
Asam Piruvat Asetil KoA
99
Pembentukan Asetil-KoA dari Pembentukan Asetil-KoA dari AAAA
Kerangka C AA pembentuk piruvat dapat asetil-koA (oleh piruvat dehidrogenase)
Tirosin Fenilalanin Lisin Triptopan Leusin Isoleusin
100
Produk Khusus Asam AminoProduk Khusus Asam Amino
Produk khusus : Heme Pirimidin Neurotransmitter Purin Hormon Peptide aktif
102
Genetic deficiencies in some of the urea-cycle enzymes Genetic deficiencies in some of the urea-cycle enzymes can be treated pharmacologicallycan be treated pharmacologically
benzoate
benzoyl-CoA
hippurate (benzoylglycine)
CO2-
ATP + CoA-SH
AMP + PPi
glycine
CoA-SH
phenylacetate
phenylacetyl-CoAO
S-CoA
phenylacetyl-glutamine
ATP + CoA-SH
AMP + PPi
glutamine
CoA-SH
The amide products of these reactions (hippurate and phenylacetylglutamine) are excreted in the urine. Replenishing the Gly or Gln removes ammonia.
CO2-
O
S-CoA
O
NH
CO2-
O
N
NH2
O
HCO2
-
Top Related