BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
Andrea De Gottardi, Hepatologie, Inselspital, BernQuartals-Fortbildung, RIA, 6. November 2014
BIOLOGIKA UND GESUNDE
LEBER
BIOLOGIKA UND KRANKE
LEBER
EINFÜHRUNGBIOLOGIKA
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA
INHALTSÜBERSICHT
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
BIOLOGIKA UND GESUNDE
LEBER
BIOLOGIKA UND KRANKE
LEBER
EINFÜHRUNGBIOLOGIKA
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA
INHALTSÜBERSICHT
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
EINFÜHRUNG BIOLOGIKA (Wirkung)
1. PROTEINE GEGEN (pro-inflammatorische) ZYTOKINE
TNF Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab Golimumab
IL-6 Tocilizumab
IL-1 R Anakinra
2. HEMMER DER T-LYMPHOZYTEN CO-STIMULATION
CTLA4 Abatacept
3. HEMMUNG DER B-LYMPHOZYTEN
CD20 Rituximab
EINFÜHRUNG BIOLOGIKA (Struktur)
MONOKLONALE AK, FUSIONSPROTEINE, REK. PROTEINE
...XIMABChimärisierte mAK
Infliximab
...ZUMABHumanisierte mAK
Tocilizumab
...MUMABVoll humane mAK
Adalimumab
...CEPTFusionsprotein
Etanercept
Rekombinantes Protein Anakinra
modif. nach Van Vollenhoven, Nat Rev Rheurmatology, 2011
EINFÜHRUNG BIOLOGIKA
BEZIEHUNG ZU LEBERERKRANKUNGEN
Rheumatologische Krankheiten mitLeberbeteiligung
Patienten mitLebererkrankungen:Alkohol, Fettleber
Kombination mitAnderen Medikamenten:NSAR, MTX
Selmi, Arthritis Res and Ther, 2011
EINFÜHRUNG BIOLOGIKA
ABBAU
Biologika sind Medikamente, welche hauptsächlich in der Peripherie metabolisiert werden (recombinante Proteine, Antikörper)-Makrophagen
Die Funktion der Leber spielt im Metabolismus der Biologika eine unwesentliche Rolle.
Die Immunfunktion ist jedoch in zirrhotischen Patienten vermindert so, dass die immunmodulatorische Effekte von Biologika verstärkt sein können .
CHARAKTERISTIKEN DER BIOLOGIKA
HETEROGENE GRUPPE
ENTZÜNDUNGSHEMMUNGIMMUNOMODULATION
WIRKUNGSMECHANISMENPATIENTEN/KRANKHEITEN
HOMOGENE ENDWIRKUNG
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EINFÜHRUNGBIOLOGIKA
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INHALTSÜBERSICHT
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBERBiologika werden in der Leber minimal metabolisiert.
Mögliche indirekte Wirkung auf die Leber durch immunallergische Effekte.
Etanercept hepatitisRituximab Hepatitis
Latus, PLOS One, 2013 / www.livertox.nih.gov
Cholestase; Eosinophile Lymphozyten-Infiltrate
Cave: Kombination mit Chemotherapie.
BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER
TOXISCH-MEDIKAMENTÖSE LEBERSCHADIGUNG
Infliximab ALT Erhöhung (nach 2-5 Infusionen), ANA-, anti-SMA-Autoimmun-Hepatitis (nach > 6 Monate), Lupus-like Syndrom, cholestatische Hepatitis (nach Tagen bis Monaten)
Adalimumab ALT Erhöhung < 4%
Etanercept Cholestatische und autoimmune Hepatitis, jedoch seltener als Infliximab
Certolizumab Sehr selten Autoimmunhepatitis
Tocilizumab ALT Erhöhung häufig (10-40%), hemmt die Leberregeneration
Anakinra ALT Erhöhung < 1%, 1-6 Monate nach Anfang der Therapie, milde Cholestase
Abatacept Hepatotoxizität sehr selten
Rituximab ALT Erhöhung < 13%, seltene cholestatische Formen
www.livertox.nih.gov
BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBERMANAGEMENT EINER BIOLOGIKA-INDUZIERTEN HEPATOPATHIE
Wie monitorisieren?ALT/AP vor Therapie. Falls erhöht, dann hepatologische Abklärung und Leberwerte während der Therapie kontrollieren.
Wann reagieren?Drug induced liver injury: ALT > 2 x ULN
Wie reagieren?Wenn ALT > 2-3 ULN, Kontrolle innerhalb 1 Woche.Medikation stoppen falls Tendenz steigend. Falls keine Besserung, AIH suchen.Dechallenge: ALT halbiert sich in 8 Tagen.
Navarro, NEJM, 2006
TAKE HOME MESSAGE 1
Die Hepatotoxizität der Biologika ist selten.
Wenn Transaminasen >2-3 ULN engmaschig kontrollieren.
Bei persistierender Hepatopathie an eine Biologika-induzierte AIH denken.
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EINFÜHRUNGBIOLOGIKA
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA
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BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
VIRUSHEPATITIDEN
VIRUS CHRONISCHE FORM WIRKUNG DER IMMUNSUPPRESSION
Hepatitis A NEIN Keine
Hepatitis B JA Stark
Hepatitis C JA Keine (?)
Hepatitis D JA Unbekannt
Hepatitis E (JA) Erheblich
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
HBs-Antigen anti-HBc-IgM anti-HBc-IgG anti-HBs HBV-DNA
Akute Infektion
POS POS NEG NEG POS
Chronische POS NEG POS NEG POS
Reaktivierte POS POS POS NEG POS
Durch-gemachte
NEG NEG POS POS NEG
Anti-HBc alleine
NEG NEG POS NEG NEG
HEPATITIS B
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HEPATITIS B
HBe-Ag negativeHBe-Ag positive
elevated transaminases
normal transaminases
Acute HBV
infection
Chronic HBV
infection (wild type)
Chronic HBV infection (mutant)
Immuno-tolerance
Inactive carrier
Anti-HBs positive
„healing“
Anti-HBc alone
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HEPATITIS B
MÖGLICHE HBV-
REAKTIVATION
STEROIDE
METHOTREXAT
AZATHIOPRIN
CYCLOPHOSPHAMID
RITUXIMAB
ANTI-TNFα
ABATACEPT
ANDERE
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
REAKTIVIERUNG DER HEPATITIS B
HBs-Ag posAnti-HBc posHBV-DNA pos
HBs-Ag posAnti-HBc pos
HBV-DNA neg
HBs-Ag negAnti-HBc pos
HBV-DNA neg
Anstieg der HBV-DNA > 2 log
Anstieg HBV-DNA > 100 IU/mL
Anstieg HBV-DNA> 100 IU/mL
Reverse KonversionHBs-Ag pos
HBV-STATUS IMMUNMODULIERENDE THERAPIE
REAKTIVIERUNG
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VERLAUF DER REAKTIVIERUNG
Virale Replikation Leberschädigung Erholung
ALT/ASTHBV-DNA
Keine SymptomeMüdigkeit
IkterusLeberversagen
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
VERLAUF DER REAKTIVIERUNG
Torres, Nat Rev Clin Oncol, 2012
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBERWER SOLL BEHANDELT WERDEN?
RituximabAbatacept
Anti-TNFαTocilizumab
SteroideAzathioprinMTXCyclophosphamid6-Mercaptopurin
Steroidekurzfristig
HBs-Ag POSAnti-HBc POSAnti-HBs NEGHBV-DNA POS
HBs-Ag POSAnti-HBc POSAnti-HBs NEGHBV-DNA POS
HBs-Ag NEGAnti-HBc POSAnti-HBs NEGHBV-DNA POS
HBs-Ag NEGAnti-HBc POSAnti-HBs NEGHBV-DNA POS
HBs-Ag NEGAnti-HBc POSAnti-HBs POS
HBs-Ag NEGAnti-HBc POSAnti-HBs POS
HBs-Ag NEGAnti-HBc NEGAnti-HBs NEG
HBs-Ag NEGAnti-HBc NEGAnti-HBs NEG
HBs-Ag NEGAnti-HBc POSAnti-HBs NEGHBV-DNA NEG
HBs-Ag NEGAnti-HBc POSAnti-HBs NEGHBV-DNA NEG
Antivirale TherapieAntivirale Therapie
Antivirale TherapieAntivirale Therapie
ÜberwachungHBV-DNA alle 1-3 Monate
ÜberwachungHBV-DNA alle 1-3 Monate
ÜberwachungHBV-DNA alle 1-3 Monate
ÜberwachungHBV-DNA alle 1-3 Monate
ImpfungImpfung
EASL Practice Guidelines, J Hepatol, 2012
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Präemptive Therapie
Lamivudin (Zeffix) 100 mg/T po)Tiefe Virämie (< 2000 IU/mL)Kurze Behandlung
Hohe Virämie (> 2000 IU/mL)Lange Behandlung
Tenofovir (Viread) 245 mg/T po
Entecavir (Baraclude) 0.5 mg/T po
Bis 12 Monate nach Ende der Therapie mit Biologika
www.easl.eu/_clinical-practice-guideline 2012
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
HEPATITIS C
Nur in einem Case Report wird über eine Rituximab-assoziierte „Reaktivierung“ einer Hepatitis C berichtet.
Die meisten Fälle einer HCV „Reaktivierung“ betreffen Lymphom Patienten, die mit einer R-CHOP Therapie behandelt wurden.
Eine immunsuppressive Therapie beschleunigt die Evolution der chronischen HCV Infektion zur Fibrose und Zirrhose.
Lin, J Microbiol Immunol Infection, 2013
Ennishi, Blood, 2010
Neumann, J Hepatol, 2004
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
RITUXIMAB FÜR RA IN EINEM PATIENTEN MIT HCV
MTXAZALEFLUNOMIDECYCLOSPORINSULFASALAZINETANERCEPT
Lin, J Microbiol Immunol Infection, 2013
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
RITUXIMAB + CHEMOTHERAPIE FÜR LYMPHOM (+ HCV)
Ennishi, Blood, 2010
HCVPOS
HCVNEG
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
HCV UND IMMUNSUPPRESSION oder HIV
Neumann, J Hepatol, 2004 Dimartino, Hepatology, 2001
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
HEPATITIS E
Kamar, NEJM, 2009
Dalton, NEJM, 2009
TAKE HOME MESSAGE 2
HBV-Screening bei allen Patienten vor Therapie mit Biologika.
Präemptive Therapie bis 12 Monate nach Ende der Therapie mit Biologika.
Aktuell unklare Datenlage für HCV und HEV.
BIOLOGIKA UND GESUNDE
LEBER
BIOLOGIKA UND KRANKE
LEBER
EINFÜHRUNGBIOLOGIKA
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA
INHALTSÜBERSICHT
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
Haber, J Gastroenterol Hepatol, 2003
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA
Naveau, Hepatology, 2004 Spahr, J Hepatol, 2002
10 mg/Kg Tag 0-14-285 mg/Kg Tag 0
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA
ALKOHOL UND BIOLOGIKA
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA
ZIRRHOSE UND BIOLOGIKA
ZIRRHOSEVerminderte
immun-antwort
HEPATISCH
SYSTEMISCH
Dysfunction der RES
Verminderte Proteinsynthese
Funktionsstörung der zirkulierendenImmunzellen
Funktionsstörung der intestinalenImmunzellen (GALT)
Albillos, J Hepatol, 2014
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKAZIRRHOSE UND BIOLOGIKA
TAKE HOME MESSAGE 3
Vorbestehende Hepatopathie/Zirrhose =Erhöhte Infektionsgefahr
Verabreichung in reduzierten Dosierung?
Metabolismus prinzipiell unverändert
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