Autor: Dr. med. Christian Kamm, Bern
Letzte Aktualisierung: September 2014
ADDITIONAL SLIDE KIT
Zur Verfügung gestellt durch:*Genzyme – a Sanofi company
*Dieses Additional Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken.
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN – STUDIEN UND HINTERGRÜNDE
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19
4. Orale Medikamente: Laquinimod 27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47
7. Referenzen 53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 2
Gebrauchshinweise
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 3
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Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19
4. Orale Medikamente: Laquinimod 27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47
7. Referenzen 53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 4
MS Therapeutika mit abgeschlossenen oder laufenden Phase III Studien
Orale Medikamente:
•Teriflunomid
•Dimethyl Fumarat
•Laquinimod
Monoklonale Antikörper:
•Alemtuzumab
•Daclizumab
1. Überblick
Überblick – Neue Medikamente
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 5
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19
4. Orale Medikamente: Laquinimod 27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47
7. Referenzen 53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 6
Teriflunomid - Übersicht
Zulassung:
• European Medical Agency (EMA): August 2013
• Schweizerisches Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC): November 2013
Indikation:
• Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose
Dosierung:
• 14 mg pro Tag per os
Zulassungsstudien:
• TEMSO [O’Connor et al., 2011]
• TOWER [Kappos et al., 2012]
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 7
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Teriflunomid - Wirkmechanismus
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 8
LeflunomidTeriflunomid
(A77 1726, HMR1726)
Teriflunomid ist der aktive Metabolit von Leflunomid [Gold & Wolinsky, 2011]
• Leflunomid ist für die Behandlung der Rheumatoiden- und der Psoriasis-Arthritis zugelassen
[O‘Connor et al., 2011]
Teriflunomid inhibiert selektiv die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) [Limsakun et al., 2010]
• Blockiert hierdurch die de novo Pyrimidin-Synthese• Hemmt die Proliferation autoreaktiver T- und B-Zellen• Beeinflusst nicht die Replikation und Funktion anderer Zellen (z.B. hämatopoetischer Zellen)
• Deckung des Pyrimidonbedarfs über “salvage pathway”
Teriflunomid - Pharmakokinetik
Orale Absorption: [Limsakun et al., 2010]
• Schnelle Absorption mit ~100% Bioverfügbarkeit unabhängig von Nahrungsaufnahme
• Dosierung: 1x/Tag per os
Metabolisierung: [Wang et al., 2011]
• Insgesamt moderate Metabolisierung (nur begrenzt durch CYP450-Enzyme)
Elimination: [Limsakun et al., 2010]
• Unterliegt ausgeprägtem enterohepatischem Recycling [Miller et al., 2012]
• Halbwertszeit ~19 days [Limsakun et al., 2010]
• Vorwiegend unverändert über Faeces [Miller et al., 2012]
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 9
Phase II RMS / vs Plazebo gefolgt von Verlängerungsstudie
TEMSO: RMS / Teriflunomid vs Plazebo TEMSO-Verlängerungsstudie
TOWER: RMS / Teriflunomid vs Plazebo TOWER-Verlängerungsstudie
TENERE: RMS / Teriflunomid vs IFNβ-1a TENERE-Verlängerungsstudie
TOPIC: CIS / Teriflunomid vs Plazebo (DB-Phase wurde vorzeitig beendet)
TOPIC-Verlängerungsstudie
TERACLES: RMS / IFN + Plazebo vs IFN + Teriflunomid (gestoppt Februar 2013)
Monotherapie
Adjuvante Therapie
Phase II RMS / + IFN
Phase II RMS / + GA
Phase II Verlängerung
August 2013
Teriflunomid - Klinisches Entwicklungsprogramm
Teri: Teriflunomid; RMS: schubförmige MS; IFN: Interferon; CIS: klinisch isoliertes Syndrom; GA: Glatirameracetat; PCB: Placebo
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Teriflunomid 14 mg Teriflunomid 14 mg
Teriflunomid 7 mg Teriflunomid 7 mg
PlazeboTeriflunomid 7 mg
Teriflunomid 14 mg
Studiendauer:TEMSO: 2 JahreTOWER: variabel, bis letzter Patient Woche 48 beendet hat
Verlängerungsphase
Einschlusskriterien:
• Schubförmige Multiple Sklerose
• Alter 18-55 Jahre, EDSS ≤ 5.5
Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate
Sekundäre Endpunkte: Behinderungsprogression, MRI-Endpunkte
Studiendesign: plazebo-kontrollierte, doppelblinde Studien
Phase III Studie (TEMSO; TOWER) - Teriflunomid vs. Plazebo
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Jähr
liche
Sch
ubra
te
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Plazebo Teriflunomid 14 mg
0,54(n=363)
0,37(n=358)
-31,5%(p=0,0005)
Jähr
liche
Sch
ubra
te
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Plazebo Teriflunomid 14 mg
0,50(n=388)
0,32(n=370)
-36%(p=0,0001)
TEMSO TOWER
Schubratenreduktion (Primärer Endpunkt)
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Relative Risikoreduktion vs Plazebo
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
TEMSO – Sekundäre Endpunkte
Reduktion der Behinderungsprogression:
• Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -23.7%, p<0.08
• Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -29.8%, p<0.03
Reduktion der Anzahl T1-Gd+ aufnehmender Läsionen:
• Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -57.2%, p<0.001
• Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -80.4%, p<0.001
Reduktion des gesamten Läsionsvolumen (Gd+, T1 und T2):
• Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -39.4%, p<0.03
• Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -67.4%, p<0.001
Hirnatrophie – keine signifikanten Unterschiede:
• Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: p<0.19
• Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: p<0.35
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 13
[O’Connor et al., 2011]
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
TEMSO – Nebenwirkungen
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 14
ALT-Erhöhung: nur im Bereich < 3x ULN signifikante Unterschiede
Übelkeit, Durchfall und verringerte Haardichte:
• meist nur zur Therapiebeginn
• nur sehr selten Grund für Therapieabruch
Keine schwerwiegenden oder opportunistischen Infektionen.
Keine Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko.[O’Connor et al., 2011]
Placebo(n=363)
Teriflunomid 7 mg (n= 365)
Teriflunomid 14 mg (n= 358)
Durchfall 32 (8.9) 54 (14.7) 64 (17.9)
Erhöhte ALT (Alanin-Aminotransferase) 24 (6.7) 44 (12.0) 51 (14.2)
Übelkeit 26 (7.2) 33 (9.0) 49 (13.7)
Verringerte Haardichte 12 (3.3) 38 (10.3) 47 (13.1)
Teriflunomid – Kontraindikationen
• Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C)
• Schwere Hypoproteinämie, z.B. bei Vorliegen eines nephrotischen Syndroms oder einer schweren Leberinsuffizienz
• Schwerer Immundefekt, z.B. AIDS
• Schwere Knochenmarksinsuffizienz, oder starke Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie
• Schwerer aktiver Infekt
• Schwangere. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.
• Stillen
• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sowie Patienten über 65 Jahre
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 15
Teriflunomid – Überwachung
Vor Beginn der Behandlung:
• Blutdruck
• Transaminase- und Bilirubin-Werte
• Grosses Blutbild, einschliesslich Differentialblutbild
• Früherkennung einer latenten Tuberkulose-Infektion empfohlen
Während der Behandlung:
• Blutdruck
• SGPT-Werte (ALT): In den ersten sechs Monaten einmal im Monat, anschliessend alle 6 bis 8 Wochen.
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 16
Einnahme von Teriflunomid 14 mg an den Tagen 1 – 12;
Tag 13 Beginn der Behandlung zur beschleunigten Elimination
≥ 97% Elimination von Teriflunomid nach 11 Tagen (Eliminationshalbwertszeit 2 – 3 Tage)
––– Colestyramin 8g, tid (n≤14) ––– Colestyramin 4g, tid (n≤16) ––– Aktivkohle 50g, bid (n≤30)
Ter
iflun
omid
Kon
zent
ratio
n im
Pla
sma
(in µ
g/m
l)
13
40
20
10
0
30
14 16 20 24Tag
Teriflunomid – Beschleunigtes Eliminationsverfahren
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 17
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19
4. Orale Medikamente: Laquinimod 27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47
7. Referenzen 53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 18
Dimethyl-Fumarat - Übersicht
Zulassung:
• European Medical Agency (EMA): Januar 2014
• Schweizerisches Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC): August 2014
Indikation:
• Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose
Dosierung:
• 2x240 mg pro Tag per os
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 19
Dimethyl-Fumarat – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus
Formulation:
• Magensaft-resistente Tablette
Metabolisierung:
• Dimethyl-Fumarat wird zu Monomethyl-Fumarate hydrolysiert
• Elimination über die Atemluft (geringer Teil über Urin/Stuhl)
• Keine Cytochrome P450-abhängige Metabolisierung
Wirkmechanismus:
• Anti-inflammatorische Wirkung
• Zyto- bzw. neuroprotektive Wirkung
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 20
[Scannevin et al, 2012; Gold et al., 2012]
DEFINE: Phase III Studie - Dimethyl-Fumarat vs. Plazebo
Einschlusskriterien:• Schubförmige Multiple Sklerose• Alter 18-55 Jahre, EDSS ≤ 5.0
Primärer Endpunkt:• Anteil an Patienten mit Schüben nach 2 Jahren
Sekundäre Endpunkte:• Schubrate, Krankheitsprogression• Anzahl neuer T2-Läsionen, Anzahl neuer Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen
Studiendesign (placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie):
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 21
Dimethyl Fumarat PO 240 mg tid (720 mg/Tag)
Dimethyl Fumarat PO 240 mg bid (480 mg/Tag)
Placebo
1. Jahr 2. Jahr
ScreeningRandomization
1:1:1(N=1170)
[Gold et al., 2012]
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 22
P<0.0001
Ant
eil a
n P
atie
nten
m
it S
chüb
en (
%)
(n=408) (n=410) (n=416)
PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag; RR = Reduktion des Risikos eines Schubes; DMF=Dimethyl Fumarat[Gold et al., 2012]
P<0.0001
49% RR 50% RR
DEFINE – Anteil an Patienten mit Schüben nach 2 Jahren (Primärer Endpunkt)
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
DMF DMF
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
DEFINE – Schubratenreduktion (Sekundärer Endpunkt)
23
53%ReduktionP<0.0001
48%ReduktionP<0.0001
Jäh
rlic
he
Sch
ub
rate
(n=408) (n=410) (n=416)
PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
Dimethyl-Fumarat – Primäre und sekundäre Endpunkte
Reduktion der Schubrate (annualisiert): primärer Endpunkt
• Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -53 %, p<0.001 (*DEPHINE Studie)• Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -44%, p<0.001 (**CONFIRM Studie)
Reduktion der Behinderungsprogression über 2 Jahre:
• Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -38 %, p=0.005
Anzahl neuer oder grösser werdender T2-Läsionen im MRI über 2 Jahre:
• Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -85 %, p<0.0001
Anzahl Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen im MRI über 2 Jahre:
• Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -90 %, p<0.0001
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 24
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
*[Gold et al., 2012]**[Fox et al.2012]
Dimethyl-Fumarat – Nebenwirkungen (DEFINE Studie*)
• Keine erhöhte Infektrate im Vergleich zu Plazebo
• Keine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen
• Keine Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 25
Adverse events (AE), die ≥3.0 % häufiger in Dimethyl-Fumarat Gruppen auftreten als in der Plazebogruppe
[Gold et al., 2012]
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
AE, n (%)Placebo(n=408)
DMF 240 mg BID (n=410)
DMF 240 mg TID (n=416)
Total DMF (n=826)
Flushing 20 (5) 154 (38) 132 (32) 286 (35)
Upper abdominal pain 28 (7) 40 (10) 52 (13) 92 (11)
Abdominal pain 22 (5) 46 (11) 37 (9) 83 (10)
Pruritus 19 (5) 42 (10) 34 (8) 76 (9)
Vomiting 24 (6) 40 (10) 30 (7) 70 (8)
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19
4. Orale Medikamente: Laquinimod 27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47
7. Referenzen 53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 26
Laquinimod – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus
Laquinimod ist ein Quinoline-3-Carboxamid:
• Oraler Immunomodulator
• Dosierung: 0.6 mg 1x/Tag
• Halbwertszeit: ca. 80 Stunden1
Wirkmechanismus:
• Passiert die Bluthirnschranke2
• Hat keine immunosuppressive Wirkung3
• Hat anti-inflammatorische Wirkung3
• Inhibiert Aktivierung von Astrozyten und Microglia
• Verhindert Demyelinisierung, axonalen Schaden und Gliosis
4. Orale Medikamente: Laquinimod
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 27
CH3N O
N
Cl OH O
[Thone et al, 2011; Bruck et al., 2011; Yang et al., 2004]
BRAVO Extension (0.6 mg)
LAQ/5063 OL Extension (0.6 mg)
LAQ/5063 DB Extension (0.3 mg, 0.6 mg)
4. Orale Medikamente: Laquinimod
Laquinimod - Klinisches Entwicklungsprogramm
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 28
Phase II
ABR-01506203(0.1 mg, 0.3 mg, placebo)
24-Week study, 209 PatientsPolman C, et al. Neurology. 2005;64(6):987-91.
LAQ/5062(0.3 mg, 0.6 mg, placebo)
36-Week study, 306 PatientsComi G, et al. Lancet. 2008;371(9630):2085-92.
Phase IIIMS-LAQ-301 (ALLEGRO)
(0.6 mg, placebo) ALLEGRO Extension
(0.6 mg)24 –Month Study, 1106 Patients, Comi G, et al. N Engl J Med. 2012;366(11):1000-9.
MS-LAQ-302 (BRAVO)(0.6 mg, placebo, IM IFN-β-1a)
24-Months Study, 1331 Patients, Presented during the 2011 ECTRIMS Conference
Ongoing
ALLEGRO: Phase III Studie - Laquinimod vs. Plazebo
Einschlusskriterien:
• Schubförmige Multiple Sklerose
• Alter 18-55 Jahre, EDSS ≤ 5.5
Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate
Sekundäre Endpunkte: Behinderungsprogression, MRI-Endpunkte
Studiendesign (placebo-kontrollierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie):
4. Orale Medikamente: Laquinimod
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 29
Plazebo per os (n=556)
Laquinimod 0.6 mg 1x/Tag per os (n=550)
Randomisierung (n=1106)
Monat: 3 6 9 12 15 2421180MRTEDSS [Comi et al., 2012]
ALLEGRO – Schubratenreduktion (Primärer Endpunkt)
Laquinimod reduziert im Vergleich zu Plazebo signifikant die Schubrate.
4. Orale Medikamente: Laquinimod
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 30
LaquinimodPlacebo
RRR: Relative Risikoreduktion vs Placebo
Jähr
liche
Sch
ubra
te
0.4
0
0.1
0.2
0.3
0.39
0.3
23% RRR (p=0.002)
[Comi et al., 2012]
ALLEGRO – Reduktion der Behinderungsprogression
Laquinimod reduziert signifikant das Risiko einer Behinderungsprogression.
4. Orale Medikamente: Laquinimod
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 31
[Comi et al., 2012]
ALLEGRO – Sekundäre Endpunkte
Reduktion der kumulativen Anzahl T1-Gd+ aufnehmender Läsionen:
• Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -37%, p<0.001
Reduktion der kumulativen Anzahl von T1-Läsionen:
• Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -26.7%, p<0.003
Reduktion der kumulativen Anzahl von neuen oder vergössernden T2-Läsionen:
• Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -30%, p<0.001
Reduktion der zunehmenden Hirnatrophie:
• Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -32.8%, p<0.001
4. Orale Medikamente: Laquinimod
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 32
[Comi et al., 2012]
4. Orale Medikamente: Laquinimod
ALLEGRO – Nebenwirkungen
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 33
Relevante Nebenwirkungen Laquinimod (N=550) Placebo (N=556)
Harnwegsinfekt 58.40 (7.3) 36.25 (4.5)
Kopfschmerzen 222.12 (22.7) 173.99 (17.8)
ALT-Erhöhung 47.38 (6.9) 15.15 (2.7)
Bauchschmerzen 36.32 (5.8) 16.16 (2.9)
Husten 46.41 (7.5) 29.25 (4.5)
Rückenschmerzen 119.90 (16.4) 73.50 (9.0)
Tumoren 8 (1.5) 6 (1.1)
Serious adverse events (SAE) Laquinimod (N=550) Placebo (N=556)
Übelkeit/Erbrechen 5 (0.9) 0
Fieber 2 (0.4) 0
Periphere Ödeme 2 (0.4) 0
Appendizitis 5 (0.9) 1 (0.2)
Zellulitis 2 (0.4) 1 (0.2)
Hypokaliämie 2 (0.4) 0
Uterusleiomyom 2 (0.4) 1 (0.2)
Kopfschmerzen 2 (0.4) 1 (0.2)[Comi et al., 2012]
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19
4. Orale Medikamente: Laquinimod 27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47
7. Referenzen 53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 34
Alemtuzumab - Übersicht
Zulassung:
• European Medical Agency (EMA): September 2013
Indikation:
• Erwachsene Patienten mit aktiver schubförmig-remittierender Multiple Sklerose
Dosierung:
• 12 mg/Tag, verabreicht als intravenöse Infusion in 2 Behandlungsphasen:
• Erster Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen
• Zweiter Behandlungszyklus (nach 12 Monaten): 12 mg/Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen
Zulassungsstudien:
• CARE-MS I [Cohen JA et al. 2012]
• CARE-MS II [Coles AJ et al. 2012]
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 35
Alemtuzumab - Wirkmechanismus
Alemtuzumab ist ein monoklonaler anti-CD52-Antikörper.
• Depletiert zirkulierende T- und B-Lymphozyten mit langanhaltendem Effekt
• Hat geringe Auswirkungen auf das angeborene Immunsystem
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 36
[Kovarova et al., 2012; Fox 2010; Cox et al., 2005]a Der 3. Arm der CARE-MS II Studie (Alemtuzumab 24 mg/Tag) wurde früh abgebrochen, um die Dauer der Studie zu verkürzen.
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
Alemtuzumab – Klinisches Entwicklungsprogramm
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 37
CAMMS223(beendet)
CARE-MS I(beendet)
CARE-MS II(beendet)
CAMMS Extension(ongoing)
Patienten, n 334 581 840 ~1400
Studiendauer (Jahre)
3(+ Extension)
2 2 3
Patienten
RRMS Behandlungs-naiv EDSS ≤3Krankheitsdauer ≤3 J.
RRMSBehandlungs-naivEDSS ≤3Krankheitsdauer ≤5 J.
RRMSSchübe unter vorheriger TherapieEDSS ≤5Krankheitsdauer ≤10 J.
CAMMS223,CARE-MS I & II Patienten
Behandlungs-arme
1. Alemtuzumab 12 mg2. Alemtuzumab 24 mg3. SC IFNB-1a 44 µg
1. Alemtuzumab 12 mg
2. SC IFNB-1a 44 µg
1. Alemtuzumab 12 mg2. Alemtuzumab 24 mga
3. SC IFNB-1a 44 µg
Alemtuzumab 12 mg • 2 treatments (former SC IFNB-1a)• Re-treat as needed (former alemtuzumab)
Primäre Endpunkte
SchubrateBehinderungs-progression
SchubrateBehinderungs-progression
SchubrateBehinderungs-progression
Sicherheit, Effektivität
a Der 3. Arm der CARE-MS II Studie (Alemtuzumab 24 mg/Tag) wurde früh abgebrochen, um die Dauer der Studie zu verkürzen.
CARE-MS I & II: Phase III Studien - Alemtuzumab vs. Rebif
Studiendesign CARE-MS I & II:
• Randomisierte, auswerter-geblindete Studien
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 38
[Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012]
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
CARE-MS I & II: Schubratenreduktion
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 39
Jäh
rlich
e S
chu
bra
te
[Gold et al., 2012]
54.9%ReduktionP<0.0001
(n=376)(n=187)
Jäh
rlich
e S
chu
bra
te
49.4%ReduktionP<0.0001
CARE-MS I CARE-MS II
(n=202) (n=426)
Alem = Alemtuzumab
Alemtuzumab reduziert im Vergleich zu sc IFNB-1a signifikant die Schubrate.
SC IFNB-1a Alem 12 mg SC IFNB-1a Alem 12 mg
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 39
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
CARE-MS I & II: Reduktion der Behinderungsprogression
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 40
[Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012]
Monate Monate
Alemtuzumab reduziert im Vergleich zu sc IFNB-1a die Behinderungsprogression.
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
CARE-MS I & II: MRI - Endpunkte
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 41
[Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012]
CARE-MS I 1 CARE-MS II 2,3
SC IFNB-1a (n=187)
Alem 12 mg (n=376)
SC IFNB-1a (n=202)Alem 12 mg
(n=426)
Neue/grössere T2 Läsionen, %
57.648.5
(p=0.035)a 6846
(p<0.0001)a
Volumen der T2-Läsionen, %
-6.5-9.3
(p=0.31)a -1.2-1.3
(p=0.14)a
Patienten mit KM-aufnehmenden Läsionen, %
27.015.4
(p=0.0008)a 3419
(p<0.0001)a
Hirnparenchym-volumen, %
1.49-0-87
(p<0.0001)a -0.81-0.62
(p<0.012)a
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
CARE-MS II: Nebenwirkungen
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 42
SC IFNB-1a (n=202)
Alemtuzumab 12 mg/Tag
(n=435)
Alemtuzumab 24 mg/Tag
(n=161)
Infusionsreaktionen NA 393 (90.3) 156 (96.9)
• Schwerwiegende Infusionsreaktionen
0 12 (2.8) 5 (3.1)
Infektionen 134 (66.3) 334 (76.8) 134 (83.2)
• Schwerwiegende Infektionen 3 (1.5) 16 (3.7) 6 (3.7)
Tumore 2 (1.0) 2 (0.46) 3 (1.9)
Schilddrüsenerkrankungen 10 (5.0) 69 (15.9) 31(19.3)
• Schwerwiegende Schilddrüsenerkrankungen
0 2 (0.5) 2 (1.2)
Immunthrombozytopenie (ITP) 0 4 (0.9) 3 (1.9)
• Schwerwiegende ITP 0 2 (0.7) 2 (1.2)
Alemtuzumab – Kontraindikationen
• Patienten, die keine aktive MS-Erkrankung aufweisen oder unter der aktuellen Therapie stabil sind.
• Patienten <18 und >55 Jahren
• Human-Immunodeficiency-Virus-Infektion (HIV-Infektion)
• Aktive und/oder chronische Infektionen
• Neoplastische Erkrankungen
• Schwangerschaft und Stillzeit
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 43
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
Alemtuzumab – Behandlungsmassnahmen
Zusätzliche Behandlung während Alemtuzumab-Infusionen:
• Methylprednisolon 1g/Tag intravenös direkt vor den Alemtuzumab-Infusionen an Tag 1-3
• Optional Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika aufgrund infusionsassoziierter Reaktionen (IAR)
• Orale Prophylaxe gegen Herpes-Infektionen:
• Mindestens im ersten Monat des jeweiligen Behandlungszyklus
• Bspw. zweimal täglich 200 mg Aciclovir oder ein äquivalentes Arzneimittel
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 44
Alemtuzumab – Überwachung
Laboruntersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen über 48 Monate nach dem letzten Behandlungszyklus durchgeführt werden, danach je nach Klinik:
Vor Beginn der Behandlung:
• Impfstatus kontrollieren (insbesondere Varizella-Zoster-Virus (VZV)) und ggf. impfen (6 Wochen vor Therapiestart)
• Tuberkulose-Screening (aktive und latente)
Vor Beginn der Behandlung und danach in monatlichen Abständen:
• Grosses Blutbild mit Differentialblutbild
• Kreatinin-Spiegel im Serum
• Urinanalyse mit Mikroskopie
Vor Beginn der Behandlung und danach alle 3 Monate
• Schilddrüsenfunktionstest (bspw. Thyreotropin-Spiegel)
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 45
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19
4. Orale Medikamente: Laquinimod 27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47
7. Referenzen 53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 46
Daclizumab – Wirkmechanismus
Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-2
-Rezeptoren (CD25):• Reduziert aktivierte T-Zellen, erhöht Regulatorische Natürliche Killerzellen (CD56-NK-
Zellen)
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 47
[Scannevin et al., 2012; Gold et al., 2012]
SELECT: Phase III Studie - Daclizumab vs. Plazebo
Einschlusskriterien:• Schubförmige Multiple Sklerose• Alter 18 -55 Jahre, EDSS 0-5.0
Primärer Endpunkt:• Jährliche Schubrate
Sekundäre und tertiäre Endpunkte:• Krankheitsprogression, Anzahl neuer T2-Läsionen, Anzahl neuer Kontrastmittel-
aufnehmender Läsionen
Studiendesign:
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 48
Daclizumab HYP 150 mg s.c. jede 4. WocheRandomization
1:1:1(N=621)
Daclizumab HYP 300 mg s.c. jede 4. Woche
Placebo
20 Wochen “wash-out” oder Extension-Studie
52 Wochen
[Gold et al., 2013]
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
SELECT – Jährliche Schubrate (Primärer Endpunkt)
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 49
54%ReduktionP<0.0001
50%ReduktionP=0.0002
Jähr
liche
Sch
ubra
te
(n=196) (n=201) (n=203)
DAC = Daclizumab [Gold et al., 2013]
SELECT – Sekundäre Endpunkte
Reduktion der Behinderungsprogression:
• Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -43%, p=0.091
• Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -57%, p=0.021
Anzahl neuer oder grösser werdender T2-Läsionen im MRI:
• Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -70%, p<0.0001
• Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -79%, p<0.0001
Anzahl Kontrasmittel-aufnehmender Läsionen im MRI:
• Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -79%, p<0.0001
• Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -86%, p<0.0001
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 50
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
SELECT – Nebenwirkungen
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 51
Leberenzymerhöhung (ALT/AST > 5x ULN):
• Meist spätes Auftreten (median = 308 Tage)
• Alle Fälle normalisierten sich bis auf ein Patient mit Hepatitis B
Todesfall:
• Lokaler Abszess bei Mesenterialvenenthrombose [Gold et al., 2013]
Plazebo(n=204)
Daclizumab 150mg (n=208)
Daclizumab 300mg (n=209)
Infektionen 44% 50% 54%
Schwerwiegende Infektionen 0% 3% 1%
Injektions-Reaktionen 1% 2% 2%
Tumoren <1% <1% <1%
ALT/AST-Erhöhung- 1-3 ULN, n (%)- 3-5 ULN, n (%)- > 5 ULN, n (%)
64 (31)6 (3)
1 (<1)
54 (26)7 (3)9 (4)
62 (30)6 (3)8 (4)
Todesfälle 0 1 0
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19
4. Orale Medikamente: Laquinimod 27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47
7. Referenzen 53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 52
Referenzen
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NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 54
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