ANTIPROTOZOARIOS
Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc
Departamento de Farmacología
Facultad de Medicina, U. de A.
METRONIDAZOL
• Familia: nitroimidazoles
• Prófarmaco
• Requiere activación reductiva del grupo
nitro con electrones provenientes del
metabolismo anaerobio (PFOR,
piruvato:ferredoxina oxidorreductasa)
• Se forma un radical nitro altamente
reactivo que daña el DNA y
probablemente otras biomoléculas
METRONIDAZOL
• Protozoos anaerobios: Trichomonas
vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia
lamblia.
• Bacterias anaerobias: Bacteroides,
Clostridium
• Bacterias microaerofílicas: Helicobacter
METRONIDAZOL
Mecanismos de resistencia en Trichomonas:
• Disminución en los mecanismos barredores
de oxígeno
• Disminución en los niveles de PFOR y
ferredoxina
Mecanismos de resistencia en Bacteroides:
• Síntesis de una nitroimidazol reductasa,
genes nim –A, -B, -C, -D, -E, -F
METRONIDAZOL
Indicaciones clínicas:
• Tricomoniasis: 2 g en una sola dosis o 250
mg tid por 7 días
• Amebiasis sintomática (colitis amebiana y
absceso hepático): 500 a 750 mg tid por 7
a 10 días
• Giardiasis: 250 mg tid por 5 días
METRONIDAZOL
EFECTOS ADVERSOS
• Sabor metálico
• Cefalea, náuseas, boca seca
• Mareo, vértigo, parestesias
• Síndrome de Stevens-Johnson (en asociación
con mebendazol).
• Efecto disulfiram (hasta 3 días después)
• Mutagénico en animales (no se recomienda en
el 1er trimestre del embarazo).
TINIDAZOL
• Vida media más larga y menos efectos
adversos que metronidazol.
• Amebiasis intestinal: 2 g/día por 3 días
• Giardiasis: 2 g dosis única
• Tricomoniasis: 2 g dosis única
OTROS NITROIMIDAZOLES
• Secnidazol (oral, alternativa en E.
histolytica y Trichomonas).
• Ornidazol (oral e intravenoso, contra
bacterias anaerobias y absceso hepático
amebiano).
NITAZOXANIDA
• Actividad in vitro contra Gardia lamblia
(intestinalis), Cryptosporidium parvum, E.
histolytica y T. vaginalis.
• Mecanismo de acción: interferencia con el
sistema PFOR.
• Aprobada para giardiasis y diarrea por
criptosporidios.
NITAZOXANIDA
Efectos adversos:
• Dolor abdominal, diarrea, vómito (poco
frecuentes)
• Coloración verdosa de la orina
• Es segura en el embarazo.
AMEBICIDAS LUMINALES
Activos sólo contra E. histolytica en la luz
intestinal:
–Diloxanida furoato
–Yodoquinol
–Paromomicina
–Teclozán
NIFURTIMOX
• Tripanocidas contra el tripomastigote y el amastigote de Trypanosoma cruzi
• La activación del nifurtimox por reducción genera especies reactivas de oxígeno que dañan el DNA, inactivan enzimas y producen peroxidación lipídica
BENZNIDAZOL
• Tripanocida contra el tripomastigote y el
amastigote de Trypanosoma cruzi
• La reducción del benznidazol genera
radicales nitro que forman uniones
covalentes con macromoléculas causando
daño celular y muerte del parásito
NIFURTIMOX, BENZNIDAZOL
INDICACIONES
• Tratamiento de la enfermedad de Chagas
en la fase aguda: cura parasitológica del
80%
• Tratamiento de la enfermedad de Chagas
en la fase crónica: cura parasitológica del
<50%
NIFURTIMOX, BENZNIDAZOL
• No tienen efecto sobre las lesiones
orgánicas crónicas, pero disminuyen
sintomatología.
• Los efectos adversos incluyen reacciones
de hipersensibilidad, alteraciones
gastrointestinales y neuropatía periférica
• Se prefiere el benznidazol por menor
toxicidad.
Estibogluconato de sodio
Antimoniato de meglumina
• Compuestos antimoniales pentavalentes
activos contra Leishmania spp, útiles en
las formas cutánea y visceral
Estibogluconato de sodio
Antimoniato de meglumina
• Activación por reducción a formas reactivas e interferencia con el sistema tripanotion-redox
• Resistencia creciente (hasta 60% en Asia)
• Efectos adversos: dolor en el sitio de la inyección, pancreatitis química, supresión medular, mialgias y artralgias, brotes
MILTEFOSINA
• Muy activa por vía oral contra L. donovani,
menos contra L. major
• Mecanismo de acción: interferencia con el
metabolismo de lípidos y señalización
celular.
• Varios estudios han mostrado cura >95%
de los casos de leishmaniasis visceral y
cutánea.
MILTEFOSINA
Efectos adversos:
• Vómito y diarrea (hasta el 60%)
• Elevación transitoria de las enzimas
hepáticas.
• Contraindicada en el embarazo, se debe
hacer anticoncepción hasta 2 meses
después del tratamiento.
Fármacos antimaláricos
• Quinolinas: cloroquina, quinina
• Antifolatos (inhiben la síntesis de ácido
tetrahidrofólico): pirimetamina, sulfadoxina
• Atovacuona (inhibe la actividad
mitocondrial)
• Artemisininas (producen radicales libres
e inhiben Calcio ATPasas): artesunato
• Antibióticos: tetraciclinas y clindamicina
Fármacos antimaláricos
• Esquizonticidas sanguíneos:
Cloroquina, quinina, mefloquina, pirimetamina,
proguanil, atovacuona, doxiciclina, artemisinina
• Esquizonticidas tisulares:
Atovacuona, pirimetamina (sólo formas iniciales,
no hipnozoítos), Primaquina (todas las formas)
• Gametocidas:
Cloroquina, quinina (no contra P. falciparum),
primaquina (todas la especies).
Cloroquina
• 4-aminoquinolina
• Larga vida media
• Mecanismo de acción: controversial, probablemente se acumula en las vacuolas alimentarias del parásito, previniendo la polimerización del hem en hemozoína
• Resistencia: mutaciones en el transportador PfCRT
Cloroquina
Usos clínicos:
• Fármaco de elección para la malaria no-
falciparum
• Profilaxis en regiones sin malaria por P.
falciparum resistente
• Absceso hepático amebiano que no
responde a metronidazol
Cloroquina
Efectos adversos poco comunes
• Prurito, náuseas, vómito, dolor abdominal, cefalea, anorexia, visión borrosa, urticaria
Efectos adversos raros
• Hemólisis (deficiencia de G6PD), psicosis, convulsiones, agranulocitosis, dermatitis exfoliativa, alopecia
Administración crónica:
• Ototoxicidad, retinopatía, miopatía, neuropatía periférica
Quinina, Quinidina
• Alkaloides derivados de Cinchona spp
• Quinidina: estereoisómero
dextrorrotatorio
• Mecanismo de acción y resistencia: No
definido.
• Resistencia creciente: especialmente en el
sureste de Asia
Quinina, Quinidina
Usos clínicos:
• Tratamiento de elección para la malaria
severa por P. falciparum, administración
inicial IV bajo monitoreo cardiaco y luego
cambio a V.O.
• Tratamiento de elección en combinación
con clindamicina contra Babesia microti
Quinina, Quinidina
Efectos adversos:
• Tinnitus, cefalea, náuseas, mareos,
flushing, alteraciones visuales,
alteraciones gastrointestinales:
cinconismo
• Arritmias
• Reacciones alérgicas, hemólisis
(especialmente en deficiencia de G6PD),
leucopenia, agranulocitosis, hipoglicemia
Quinina, Quinidina
Contraindicaciones y advertencias
• Descontinuar si se presenta cinconismo
severo, hemólisis o hipersensibilidad
• Usar con precaución en pacientes con
problemas cardiacos
• No administrar concomitantemente con
mefloquina y halofantrina
Mefloquina
• Relacionada químicamente con la quinina
• Vida media de eliminación: 20 días
• Mecanismo de acción no definido
• Resistencia esporádica (sureste de Asia,
América del Sur)
Mefloquina
Usos clínicos
• Profilaxis de elección en zonas endémicas
con resistencia a cloroquina
• Tratamiento de malaria por P. falciparum
no complicada
Mefloquina
Efectos adversos
• Náusea, vómito, mareo, alteraciones del
sueño y del comportamiento, dolor
abdominal, cefalea, brote, mareos,
arritmias.
• Alteraciones neuropsiquiátricas 10 veces
más comúnes en tratamiento comparado
con profilaxis
Mefloquina
Contraindicaciones:
• Epilepsia
• Trastornos psiquiátricos
• Arritmias
• Defectos de la conducción cardiaca
• Administración conjunta con quinina,
quinidina y halofantrina
Amodiaquina
• Congénere de la cloroquina
• Tiene actividad importante contra cepas
de P. falciparum resistentes a cloroquina
• No se recomienda como fármaco de
primera línea por su asociación con
toxicidad hepática y agranulocitosis.
Halofantrina
• Acción sobre las fases eritrocíticas de todas
las especies de Plasmodium
• Efectiva contra P. falciparum resistente a
cloroquina
• Halofantrina: dolor abdominal, diarrea,
vómito, brote, cefalea, prurito, prolongación
del QT y PR (se potencia con mefloquina)
Lumefantrina
• Similar a halofantrina.
• Estudios clínicos muestran mínima
toxicidad cardiaca.
• Combinación fija con arteméter.
• Indicado en malaria por P. falciparum
Primaquina
• Activa contra las formas hepáticas de
todas las especies de Plasmodium
• Único agente activo disponible contra los
hipnozoítos de P vivax y P ovale
• Gametocida contra las 4 especies de
Plasmodium
Primaquina
• Mecanismo de acción no definido con exactitud,
resistencia relativa en algunas áreas de centro y
sur América
• Usos clínicos:
-Cura radical de malaria por P. vivax y P. ovale
-Disrupción de la transmisión
-En combinación con clindamicina para el
tratamiento de la Neumocistosis (Pneumocystis
jirovecii (carinii)
Primaquina
Efectos adversos
• Náuseas, vómito, dolor epigástrico,
cefalea. Leucopenia, agranulocitosis,
hemólisis (en deficiencia de G6PD)
Antifolatos
• Pirimetamina + sulfadoxina (Falcidar)
• Proguanil + atovacuona (Malarone)
• Indicados en malaria por P. falciparum
SULFADOXINA:
Inhibe ácido dihidropteroico
sintasa
PIRIMETAMINA y PROGUANIL:
Inhiben dihidrofolato reductasa
Pirimetamina-Sulfadoxina
• Efectos adversos: eritema multiforme,
síndrome de Stevens Johnson, necrolisis
epidérmica tóxica, alteraciones
gastrointestinales, neurológicas, cutáneas
y renales.
• Seguros en el embarazo (administrar
suplementos de folato)
Atovacuona
• Efectiva en combinación con proguanil en el
tratamiento y profilaxis de la malaria por P.
falciparum
• Mecanismo de acción: altera el transporte de
electrones en la mitocondria del plasmodio,
colapsando el potencial de membrana
• Efectos adversos: dolor abdominal, náuseas,
diarrea, cefalea, brote, elevación de las enzimas
hepáticas
Artemisinina y derivados
• Derivada de Artemisia annua
• Artesunato (hidrosoluble) y arteméter (liposoluble)
• Compuestos endoperóxidos que inducen la liberación de radicales libres. También inhiben Calcio ATPasas
• Esquizonticidas sanguíneos rápidos y potentes, requieren combinarse con otros agentes (mefloquina, lumefantrina)
Antibióticos
• Mecanismo de acción no definido, se
postulan como blancos la mitocondria y el
apicoplasto, estructuras similares a
prokariotas en protozoos.
• Doxiciclina: activa contra las formas
eritrocíticas de las 4 especies
• Clindamicina activa contra los
esquizontes eritrocíticos de las 4 especies
Fuentes
• Katzung B. Basic and clinical pharmacology. 10th edition
2007, 11th edition 2009. McGraw-Hill
• Brunton L et al (Ed). Goodman & Gilman´s the
pharmacological basis of therapeutics. 11th edition 2006.
McGraw-Hill
• Mandell, Bennett, Dolin (Ed). Principles and practice of
infectious diseases. 7th edition 2009, Churchill
Livingston.
• Dirección seccional de salud de Antioquia.
www.antioquia.gov.co
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