Antibiotic Agents ทวศกด ธรรมราช
• Beta()-lactams • Tetracyclines • Aminoglycosides and Aminocyclitols • Macrolides • Rifamycins • Polypeptides • Glycopeptides • Miscellaneous
– Lactam antibiotics โครงสรางของ -Lactam
• Lactam คอ cyclic ของ amide • -lactam ไดจากการปดวงแหวน -aminoacid
ชนดของยาในกลม -Lactam ไดแก
“ Penicillins “ Cephalosporins
H2O+H2NCOOH
“-Lactam” (azetidinone)
HN
O
“ Monobactams “ Carbapenems “ -Lactamase inhibitors
1. Penicillins A (-lactam ring) + B (thiazolidine ring) = “Penam ring” Absolute configuration; 3S, 5R, 6R (D-form) => จ าเปนส าหรบการออกฤทธ PKa 2.65 กลไกการออกฤทธของ penicillin
“ ออกฤทธแบบ Bactericidal “ ยบย งการสงเคราะหผนงเซลลในขนตอนสดทาย โดยยบย ง transpeptidation ซงเปน
ปฏกรยาทเชอมสาย peptidoglycan (เปนสวนประกอบหนงของ cell wall) “ penicillin เกด acylation กบ serine residue ของ D-alanine transpeptidase (irreverseble) “ Penicillin มการจดเรยงของโมเลกลคลายกบ D-ala-D-ala ซงเปน substrate ของเอนไซม
transpeptidase ท าใหเขาแยงจบกบเอนไซม เพนซลลนและ D-alanyl-D-alanine มการจดเรยงโครงสรางของโมเลกลในลกษณะทคลายกน
N
S
O OH
O
NHR
O
NH
O OH
O
NHR
O
penicillin D-alanyl-D-alanine
N
SCH3
CH3
H COOHO
HH
NH
CR
O
12
3456
7
ความไมคงตวของเพนซลลน “ Amide bond ใน -lactam มความไวตอปฏกรยาสงท าใหPenicillin ไมคงตวหรอเกดการ
สลายตวไดงายตอ สภาวะกรด-ดาง เอนไซม และ โลหะหนก “ Penicillin ไมทนตอกรดในกระเพาะอาหาร (pH 1-2) ถกเปลยนแปลงไดเปน penillic acid
ซงไมมฤทธทางเภสชวทยา การแกปญหาความไมคงตวตอกรดในทางเดนอาหาร
“ การเพม e- withdrawing group ท -carbon ของ amide chain (ต าแหนงท 6 ของ penam ring) จะลดความเปน nucleophile ของ carbonyl-oxygen ของ amide chain ท าใหเขา attack ตรง carbonyl ของ -lactam ไดลดลง
“ เชน phenoxymethylpenicillin และ -aminobenzyl-penicillin
ความไมคงตวของ penicillin เนองจากเอนไซม
“ Amide bond ในโครงสรางของ penicillin ไวตอการถกท าลายดวยเอนไซม penicillinase ของเชอแบคทเรย ซงเปนสาเหตหนงทท าใหเชอดอตอยา
“ penicillanase แบงเปน 1. -lactamase 2. Acylase or amidase
N
SCH3
CH3
COOHO
HN
O
O
N
SCH3
CH3
COOHO
HN
O
NH2
phenoxymethylpenicillin D--aminobenzylpenicillin
e- withdrawing group
การแกปญหาความไมคงตวตอเอนไซม penicillinase
“ การเตม bulky group ลงบนต าแหนง ortho-position ของ benzene ring (หรอ heterocyclic ring) บน side chain ต าแหนงท 6 จะชวยปกปอง amide bond บน side chain และบน -lactam ring ท าใหไดเพนซลลนททนตอเอนไซม
N
SCH3
CH3
COOH
NH
O
R
OPenicillin
HN
SCH3
CH3
COOH
NH
R
OHOOC
Penicilloic acid
-lactamase
เชอ Staphylococcus aureus หรอแบคทเรยแกรมลบสามารถสรางเอนไซมชนดน ท าใหดอตอ penicillin
N
SCH3
CH3
COOH
NH
O
R
OPenicillin
N
SCH3
CH3
COOH
H2N
O 6-Aminopenicillanic acid (6 APA)
Penicillin amidase
Acyl amino side chain
พบในแบคทเรยแกรมลบ
-บทบาทตอการดอยาของเชอไมแนชด
-ใชเตรยม 6-APA ส าหรบเพนซลลนกงสงเคราะห
“ เชน methicillin, isoxazolylpenicillin
การแบงกลมเพนซลลนตามขอบเขตการออกฤทธ
“ Group 1: Benzylpenicillin and its long-acting parenteral forms “ Group 2: Orally absorbed penicillins similar to benzylpenicillins “ Group 3: Antistaphylococcal -lactamase-stable penicillins “ Group 4: Extended-spectrum penicillins “ Group 5: Penicillins active against Pseudomonas aeruginosa “ Group 6: -Lactamase-resistant penicillins
Group 1 : Benzylpenicillin and its long acting parenteral forms
“ ไดแก Benzylpenicillin (Penicillin G) และเกลอของ benzylpenicillin เชน Benethamine penicillin, Benzathine penicillin, Clemizole penicillin และ Procaine penicillin
“ Pen. G ไมทนตอกรดในกระเพาะอาหาร (สลายตว 2 ใน 3 สวน) จงนยมใหโดยการฉดมากกวา การใหโดยวธรบประทานสามารถใหไดแตตองใหในปรมาณทสงและอยในรปเกลอทละลายน าไดดเชน เกลอของ Na+ และ K+
“ ในรปเกลอของ organic base ยาจะมความคงตวมากกวา และใชในรปแบบยาฉดทออกฤทธนาน ใหระดบยาในเลอดทใหผลนานและสม าเสมอกวา
“ ไมทนตอเอนไซม -lactamase “ ใชส าหรบการตดเชอแบคทเรยชนดแกรมบวก
Methicillin Oxacillin (isoxazolyl penicillin)
OCH3
OCH3
HN
O
N
O
SCH3
CH3
COOH
HN
O
N
O
SCH3
CH3
COOH
N
O
CH3
Long acting parenteral forms
Group 2 : Orally absorbed penicillins similar to benzylpenicilllin
“ ไดแก phenoxypenicillin เชน Phenethicillin, phenoxymethyl penicillin (Pen. V) และ propicillin
“ มความคงทนตอกรดในกระเพาะอาหาร สามารถใหโดยการรบประทานได (ใหตอนทองวางเนองจากอาหารรบกวนการดดซม)
“ ยาฉดอยในรปเกลอ K+ “ ใหฤทธดตอเชอแกรบบวกรปทรงกลม เชน streptococci “ ไมทนตอ -lactamase
Benzyl-
Benzylpenicillin (Pen. G)
O
O
N
H2N
N
SCH3
CH3
COO-O
HN
O
B+
Salts of Benzylpenicillin
B+ = benethamine, benzathine, procaine and clemizole
NH
HN
Procaine Benzathine
N
SCH3
CH3
COO-K+O
HN
O
Phenoxypenicillins Group 3 : Antistaphylococcal -lactamase stable penicillin
“ ไดแก Isoxazolyl penicillin, Methicillin, Nafcillin “ ตวยาในกลมนมความคงตวตอ -lactamase เนองจากม bulky group ท ortho-position ของ
aromatic หรอ heterocyclic ring ของ amide chain (ต าแหนง 6) ท าใหบดบง amide bond ของ side chain และ -lactam ring จากการท าลายของเอนไซม
N
SCH3
CH3
COO-O
HN
O
O
R
Phenoxyl group เปน e- withdrawing group ท าใหตวยาทนตอกรดมากกวา pen.G
Phenoxypropylpenicillin (propicillin) CH3CH2-
Phenoxyethylpenicillin (phenethicillin) CH3-
Phenoxymethylpenicillin (penicillin V) H-
Name R- R group ทใหญขนท าใหยาคงตวตอ -lactamase เพมขน
เปน penicillin ททนตอเอนไซม -lactamase ตวแรกทน ามาใชทางดานคลนก
- มขอเสยคอ เหนยวน าใหแบคทเรยสราง -lactamase เพมขน ควรหลกเลยงการใชยานรวมกบเชอทไวตอ pen. G
- ใหยาทาง IV - ใชกบเชอ Staphylococcus aureus แตมกพบวาเชอดอตอยานไดบอย
Methicillin (Sodium)
N
SCH3
CH3
COO-Na+O
HN
O
O
O
CH3
H3C
2,6-dimethoxyl (Steric blockade)
ไมม -CH2- คนระหวาง aromatic และ amide ท าให 2,6-dimethoxy เขาบง amide bond ไดดยงขน
N
SCH3
CH3
COO-Na+O
HN
O
N
O
CH3
X
Y
F Cl Flucloxacillin
Cl Cl Dicloxacillin
H Cl Cloxacillin
H H Oxacillin
Y X Name
Isoxazolyl penicillins
Bulky group (Steric blockage)
-การเพม Halogen atom บน aromatic ring ท าใหยาออกฤทธดขน เนองจากมผลเพม oral absorption (lipophilic เพมขน)
- ในกรณของ dicloxacillin และ flucloxacillin นอกจาคาการดดซมจะเพมสงขนแลวตวยายงจบกบ plasma protein ไดด ท าใหตวยาม t1/2 ทนานขน
Isoxazole ring
“ Isoxazolyl penicillin ทง 4 ตว เปนยาหลกใชส าหรบรกษาโรคตดเชอ Staphylococci เมอใช Pen. G และ Pen. V ไมไดผล
“ ไมควรใชกบเชอแกรมบวกทยงไมสามารถผลตเอนไซม penicillinase เนองจาก Pen. G และ Pen. V ใหผลในการรกษาดกวา (isoxazolyl penicillin จบ plasma protein ไดสงมาก 95-98 %)
Group 4 : “Board-spectrum” penicillins
“ ไดแก Ampicillin, Amoxycillin และ Cyclacillin “ ในโครงสรางของยากลมนจะม amino group (-NH2) อยบน -carbon ของ side chain
ต าแหนงท 6 ท าใหยาออกฤทธไดกวางขน (ทงแกรมบวกและลบ) “ มฤทธกวางตอตานเชอ H. influenzae, E. coli, Salmonella spp., Shigella sp, และอกหลาย
species ในวงศ Enterobacteriaceae และ penicillin-sensitive gram +ve bacteria “ ไมทนตอเอนไซม -lactamase
Ampicillin
- Stereoselective D (-)-isomer ใหฤทธดกวา R (+)-isomer
ท pH 7.4 amino group จะอยในรปประจบวกและเปน e- withdrawing gr. ท าให ampicillin ทนตอกรด
N
SCH3
CH3
COO-O
HN
O
NH3
-ม ”NH2 และ ”COOH ท าใหมทงรปประจลบและบวกในทางเดนอาหาร มผลท าใหการดดซมในทางเดนอาหารไมสมบรณ
- เนองจากออกฤทธกวางและดดซมไมสมบรณจงมผลท าใหเกดทองรวงได (8-10%) ซงแกไขโดยท าใหอยในรปของ pro-drugs
Pro-drugs ของ Ampicillin ในรป ester
N
SCH3
CH3
COORO
HN
O
NH2
O
CH3
O
CH3
CH3R =
OO
R =
O O
OCH3
CH3R =
Bacampicillin
Talampicillin
Pivampicillin
“ ester ของ ”COOH ท าให ampicillin แตกตวไดลดลงและละลายในไขมนไดดขนจงชวยเพมการดดซม (bioavailability สงกวา ampicillin)
“ ไมม free ”COOH จงไมออกฤทธททางเดนอาหาร ลดผลขางเคยงทเกดขนในกระเพาะอาหาร
“ ลดอบตการณของ diarrhea “ หลงจากทดดซมเขาสกระแสเลอดจะเกด hydrolysis โดยเอนไซม esterase ไดเปน
ampicillin Amoxycillin Spectrum และ activity เหมอน ampicillin ทกอยาง แตมBioavailability สงกวา ampicillin P-hydroxy phenyl analog ของ ampicillin Group 5 : Penicillins active against Pseudomonas aeruginosa
“ ไดแก ” Carboxypenicillins :
“ Carbenicillin “ Carbenicillin indanyl “ Ticarcillin
” Acylureidopenicillins : “ Mezlocillin “ Azlocillin “ Piperacillin
Carboxypenicillins
“ ม carboxyl group ท -carbon ของ amide side chain ในต าแหนงท 6 (ไมทนตอกรดในกรณทเปน free ”COOH เนองจากเกด autodecarboxylation)
“ ไมทนตอ -lactamase
N
SCH3
CH3
COO-O
HN
O
NH3
HO
Ureidopenicillin
“ มสวนของ ureide อยในโมเลกล “ ไมคงทนตอกรดจงใชในรปยาฉด “ ไมทนตอ -lactamase “ Mezlocillin และ Azlocillin ม spectrum คลายกบ carbenicillin และ Ticarcillin แตใหฤทธ
ตอเชอ P. aeruginosa สงกวา (โดย Azlocillin ใหฤทธสงกวา Mezlocillin)
“ Piperacillin ใหฤทธทแรงกวา Azlocillin และ Mezlocillin โดยเฉพาะตอเชอแบคทเรยแกรมลบและ P. aeruginosa
Group 6 : -lactamase resistant Penicillins
“ ไดแก Formicacillin และ Temocillin “ ทนตอ -lactamase “ มหมแทนท C ต าแหนงท 6 ของ -lactam ring ในลกษณะ -configuration ท าใหบดบง
(steric hindrance) amide bond ของ -lactam ring และ amide side chain ไมใหถกท าลายดวยเอนไซม
N
SCH3
CH3
COO-Na+O
HN
O
COO-Na+
N
SCH3
CH3
COO-Na+O
HN
O
NH
N
O
N
O
SO O
CH3
Mezlocillin
Formidacillin Temocillin 2. Cephalosporin
• Cephalosporin C จาก Cephalosporin spp. เปรยบเทยบกบ Penicillin G
- Spectrum เทา ๆ pen. G - Activity ตอ gram +ve ต ากวามาก (1/1000 ของ pen G ตอ S. aureus) - ทนตอ -lactamase ไดดกวา - ให gram ”ve ดกวา
การสลายตวเนองจากกรดและ -lactamase
N
SCH3
CH3
COOHO
HN
OHO
OH
NH
N
O
N
O
O
CH2CH3
HN
O
HN
SCH3
CH3
COOHO
HN
O
OCH3
COOH
S
N
S
COOH
R2
O
HNR1
O
1 2
345
678
N
S
COOH
O
O
HN
O
1 2
345
678
CH3
O
+H3N
COO-
3
“ ต าแหนง C3 ใน Cephem ring เกด nucleophilic reaction ไดงาย โดย acetoxy function ถก solvolysis ในกรดให desacetylcephalosporin lactone (Inactive)
“ Acylamino gr. ท C7 ถก hydrolyze ดวย Acylase enzyme ได 7-ACA และเกด solvolysis ท C3 ตอไดเปน desacetyl-7-aminocephalosporanic acid lactone (Inactive)
“ -lactamase สามารถยอยสลาย Cephalosporin ไดเปน cephalosporoic acid และ anhydro compounds ซงจะถกยอยเปน fragments ตาง ๆ ตอไป
การเกด solvolysis ของ ester ในต าแหนงท3
N
S
COOH
O
O
HN
O
1 2
345
678
CH3
O
R
N
S
COOH
OH
O
HN
O
1 2
34
5
678
R
N
S
O
HN
O
R
OO
solvolysis
H+, H2O
Desacetylcephalosporin
Desacetylcephalosporin lactone (inactive)
N
S
COOH
O
O
HN
O CH3
O
R
N
S
COOH
O
O
H2N
CH3
O
N
S
COOH
OH
O
H2N
N
S
O
H2N
OO
or
H+, H2O
Desacetyl-7-aminocephalosporinic acid lactone
7-aminocephalosporinic acid (7-ACA)
Desacetyl-7-aminocephalosporinic acid
acylase
การสลายตวดวย -lactamase
N
S
COOH
O
O
HN
O CH3
O
R
HN
S
COOH
O
HN
O CH3
O
R
O
OHN
S
COOH
CH2
HN
O
R
O
OH
-lactamase OH- or H3O+
Fragmentation and Rearrangement Products
Cephalosporic acid Anhydrodesacetylcephalosporic acid
Oral cephalosporin
“ Cephalosporin ททนตอกรดในทางเดนอาหารและใหโดยการรบประทานได จะตอง ม phenylglycyl substituent บน side chain;
- amino group ถก protonate ไดเปนประจบวกในรางกาย เปน e- withdrawing group - ท าใหมลกษณะคลายกบ dipeptide และเปน zwitterionic ion สงผลใหดดซมไดดขนโดยผาน carrier-mediated transport ไมม acetoxy group ทต าแหนง C3 ท าใหไมเกด solvolysis แตฤทธจะลดลง การท า ”COOH ในต าแหนงท 2 ใหอยในรปของ ester ททนตอกรด และ lipophilic ซงจะ
สามารถเกด hydrolysis ตอไปในพลาสมา (Pro-drug) ตวอยาง cephalosporin ททนตอกรดและสามารถใหโดยการรบประทาน
N
S
COOH
ClO
HN
O
12
345
678
NH2
Cefaclor (oral suspension)
N
S
COOH
CH3O
HN
O
12
34
5
678
NH2
HO
Cefadroxil (oral suspension, capsule)
Note; จะตองมทง phenylglycyl substituent และ ไมมหม acetoxyl ทต าแหนง C3 ทง 2 อยางจงจะท าใหการดดซมในทางเดนอาหารดมาก ๆ
ไมม acetoxyl gr. ในต าแหนงท3
Phenylglycyl substituent
การแกปญหาความไมคงทนตอ -lactamase
“ ใหม alkoximino function ตรง amino acyl group บน side chain และการเพม polar functional substituent บน alkoximino
=> การเพม polar function บน alkoxyimino group จะท าใหฤทธดทสด “ การม Alkoxy group ท C7 แบบ -configuration บน cephem ring “ Cephem ring ทนตอ -lactamase ไดดกวา penam ring เนองจากมความตง (strain) ของ
ring นอยกวา ตวอยางของ cephalosporin ททนตอเอนไซม -lactamase
ตวอยาง cephalosporin ททนตอกรดและสามารถใหโดยการรบประทาน
N
S
CH3O
HN
O
N
SN
H2N
OCH3
OO O
O
Cefetamet pivoxyl
N
S
O
HN
O
N
SN
H2N
OCH3
OO O
OO
Cefodoxime proxetil
Ester ทละลายในไขมนไดดและทนตอกรดในกระเพาะอาหาร ท าใหดดซมไดดเมอเขาสรางกายจะเกด hydrolysis โดยเอนไซม esterase ในพลาสมา
Adverse reaction
“ Cephalosporin ท าใหเกดการแพยาไดเชนเดยวกบ penicillin แตจะเกดไดนอยกวาและสามารถเกดการแพขามกลมได
“ Cephalosporin ทมสวนของ N-methyl-5-thiotetrazole (NMTT) ตรงต าแหนง C-3 เชน cefamandole cefotetan cefmetaxole moxalactam และ cefoperazone จะ ADR 2 อยางคอ
1. เกด hypoprothrombinemia และ severe bleeding ได เนองจากยาสามารถยบย ง vitamin-K requiring enzyme ทเรง carboxylation ของ clotting factors (ท าใหไมเปลยนไปอยในรป active form)
2. ท าใหผปวยทดมแอลกอฮอลเกด disulfiram- like reactions (alcohol intolerance) เนองจากยาสามารถยบย ง aldehyde dehydrogenase
ตวอยางของยาทม NMTT moiety
N
S
CH3O
HN
O
N
SN
H2N
OCH3
OO O
O
methoximino group - Steric factor และ electronic factor ของ alkoximino มผลตอการตาน -lamtamase - syn-isomer จะฤทธแรงกวา anti-isomer
N
S
COO-
O
HN
O
OCH3
S
N
O O
OH
Methoxyl group Methoxyl group ในต าแหนงท 7 บดบง (steric) การเขาจบของ -lactamase
N
S
COOH
O
HN
O
OH
O
S
N N
N
N
H3C
Classification of Cephalosporins
“ Cepharosporin แบงกลมเปน 4 generation ” First generation ” Second generation ” Third generation ” Fourth generation
First generation cephalosporins
“ Narrow spectrum “ ใหฤทธตอเชอ gram +ve มากกวา “ ใหฤทธแคบตอ gram ”ve ใหฤทธตานเฉพาะ E. coli, Klebsiella pneumoniae “ ไมทนตอ -lactamase enzyme “ ม Nephrotoxicity สง “ เชน cephalexin, cephalolidine
Second generation cephalosporin
“ Gram + ve activity เทากบ 1st generation “ Spectrum ตอ gram ”ve จะกวางมากกวา 1st generation
” ใหฤทธตอตานเชอ Klebsiella spp Proteus spp H.influenzae Enterobacter และ Enterobacteriace บาง species
” ไมไดผลตอ Pseudomonas aeruginosa และ bacteroides sp. “ ไมเปนพษตอไต
Third generation cephalosporin
“ Gram +ve activity จะต ากวา 1st และ 2nd generation โดยเฉพาะ Staphylococci และ Streptococci
“ ใหฤทธตอ gram ”ve ดมาก spectrum กวาง “ ใหฤทธตอ
” Pseudomonas aeruginosa ” Proteus spp ” Enterobacter aerogenes
“ ใหฤทธเสรมกบยาปฏชวนะกลม aminoglycoside “ ไมเปนพษตอไต
Fourth generation cephalosporin
“ spectrum ในการฆาเชอกวางกวา 3rd generation “ ฤทธในการฆาเชอ gram +ve สงกวา 3rd generation “ ใหฤทธในการฆาเชอ Enterobacteriaceae, Enterococci และ gram ”ve bacterias สง “ ใหฤทธดตอ Pseudomonas aeruginosa “ ไมเปนพษตอไต
3.Monobactam
“ มโครงสรางเปน azetidinone “ ตวแรกทคนพบคอ sulfazecin แยกไดจากเชอแบคทเรย มฤทธตานแบคทเรยทออน แต
สามารถทนตอเอนไซม -lactamase “ ไมท าใหเกดการแพดงทพบใน -lactam antibiotic กลมอน “ ออกฤทธโดยจบกบ PBP3 ของแบคทเรยแกรมลบทใชออกซเจนเทานน ไมจบกบ PBP
ของแบคทเรยแกรมบวกและแบคทเรยทไมใชออกซเจน “ ตวยาทใชประโยชนทางคลนกไดแก Aztreonam Carumonam และ Tigemonam
N
SO3H
OCH3HN
O
NH
CH3O
HOOC
NH2
O
Sulfazecin
4.Carbapenams
Thienamycin
N
SO3H
HN
O
NO
COOH
CH3H3C
SN
H2NO
Aztreonam
N
SO3H
HN
O
NO
CH3
SN
H2NO
Carumonam
N
OSO3H
HN
O
NO
CH2COOH
SN
H2NO
CH3
CH3
Tigemonam
ท าใหทนตอ -lactamase
แตกตวใหประจลบเชนเดยวกบ ”COOH ทพบในพวก penicillin
N
COOHO
12
34
56
7
“ ออกฤทธยบย งการสรางผนงเซลลโดยการจบกบ PBPs 1B และ 2 ของแบคทเรยแกรมบวกและลบ
“ ปจจบนจดวายาปฏชวนะกลมนมขอบเขตการออกฤทธกวางมากทสด
“ ไดแก Thienamycin, Imipenem และ Meropenem
ม ”CH2- แทน ”S- ใน thiazole ring ซงมขนาดเลกกวา และ double bond ท าต าแหนง 2 ท าใหวงแหวน strain มากกวาและท าให-lactam bond แตกไดงายกวา
N
SNH2
H H
OCOOH
H3C
OH
“ แยกไดจาก Streptomyces cattleya (เปน metabolite ของแบคทเรย) “ Thienamycin เปนสารทแยกจากกลม Streptomyces ทใหฤทธดทสด “ แตมความคงตวนอยเนองจากเกด intermolecular aminolysis ของ -lactam ring จงไมน า
ใชทางคลนก
N
SNH
H H
OCOOH
H3C
OHNH
H2O
H
NH
S
O OH
HO
O
O
H
NH2
H
CH3
CH3
Formiminoyl moiety.
ลดความเปน nucleophile ของ ”NH2 gr. ท าใหเกดปฏกรยาระหวางโมกลลดลง
Imipenem monohydrate Cilastatin
-Imipenem มความคงทนตอ -lactames ไดหลายชนด แตถกท าลายดวยเอนไซม dehydropeptidase-1 (DHP-1) ทไตของสตวเลยงลกดวยนม จงตองใหยานรวมกบ cilastatin ซงเปน DHP- 1 inhibitor ในอตราสวน 1:1
- ออกฤทธกวางทสด ใชในกรณจ าเปนเมอใชยาปฏชวนะชนดอนไมไดผล - ขอเสย 1. กระตนการสราง chromosomal cephalosporinase ของแบคทเรย ซงท าลาย -lactam antibiotic ตวอน (จงไมนยมใชเปน first choice) 2. ท าใหชกในผปวยโรคไต
5. -Lactamase inhibitors
“ การใชยาปฏชวนะกลม -lactam กนอยางแพรหลายสงผลใหเชอดอยามากยงขน เนองจากเชอมการผลตเอนไซม -lactamase มากขน
“ กลยทธในการแกไขปญหา 1. พฒนายาปฏชวนะททนตอเอนไซม -lactamase 2. พฒนาสารทออกฤทธยบย งเอนไซม -lactamase (-lactamase inhibitor)
เพอทจะน ามาใชรวมกบยาปฏชวนะ => สารในกลมนมฤทธตานแบคทเรยต าแตสามารถยบย งโดยการเกดเปนสารประกอบเชงซอนกบเอนไซมไดท าใหเอนไซมหมดฤทธ (irreversible inhibitor) => ไดแก Clavulanic acid Sulbactam และ Tazobactam
N
S
H H
OCOOH
H3C
OH
NH
N
O
H3CCH3
CH3
Meropenem
- มฤทธตานแบคทเรยแกรมลบมากขนโดยเฉพาะ P. aeruginosa แตฤทธตอแกรมบวกดอยกวา imipenem
- สามารถใหยาตวเดยวได เนองจากไมถกท าลายดวย DHP-1
- ไมมผลกระตนใหแบคทเรยสราง chromosomal cephalosporinase
-Methyl group ในต าแหนงท 1 ท าใหคงตวตอการถก hydrolysis ดวย DHP-1 เนองจาก steric effect
หมแทนทในต าแหนงท 2 มผลตอ spectrum ของยา โดยมอทธพลตอการ penetrate ผาน charge porin ของแบคทเรยแกรมลบ ในกรณของ meropenam สามารถเกดเปน zwitterion ท าใหผานไดด (พบไดใน imipenem และ thienamycin ดวย)
N
O OH
HO-K+
O
H
O
Clavulanic acid
Oxapenam ring ทนตอกรดเนองจากไมมหม amide ในต าแหนงท 7 จงสามารถใหโดยการรบประทานได
-แยกไดจากเชอ Streptomyces Clavuligerus -ใชรวมกบยาปฏชวนะในกลมpenicillin เพอเสรมการออกฤทธ เชน Augmentin® (amoxycillin+clavulanic acid)
N
S
H
O
OO
CH3
CH3
COO-Na+
N
S
H
O
OO
N
NN
CH3
COOH
Sulbactam Tazobactam
-
Sulfonyl group
N
S
OO
O O
N
SO
O
O
O
HN
O
NH2
Sulbactampicillin ‚double ester prodrug‛
Tetracycline
Chelation with polyvalent metal “ ความเปนกรดของ tetracyclin ท าใหแตกตวเปนประจลบและจบกบ polyvalent metal ion
เชน Fe3+ Al3+ Ca2+ และ Mg2+ ไดสารประกอบเชงซอนทไมสามารถละลายในน าไดท pH เปนกลาง ซงมผลตอ
” การเตรยมยายงยาก ” ลดการดดซม ดงนนหามรบประทานรวมกบอาหารและยาลดกรดทมไอออนของ
โลหะอย จะตองรบประทานหางกน 1-2 ชวโมง ” การใชยาในเดกทฟนยงไมโตเตมทจะจบกบ Ca2+ ในฟนท าใหมสเหลอง ” ท าใหเจบปวดเวลาฉดเขากลามเนอเนองจากจบกบ Ca2+ ดงนนในการเตรยมยาฉด
จะตองเตม EDTA และเตรยมในรป acidic pH buffer จะชวยลดผลดงกลาวและเพมการละลายของยา
1
2
3
4567
8
9
10 11 12
4a5a
11a 12a
ABCD Tetracycline
(1,2,3,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene)
Dimethylammonium ion
pKa 9.1-9.7
Conjugated trione system
pKa 2.8-3.4 Phenoldiketone system
pKa 7.2-7.8
Tetracycline (HCl salt)
1
2
3
4567
8
9
10 11 12
OH
NCH3H3C
NH2
OOOH
OHOOH
X R1 R2R3
H
H
H
ความไมคงตวทางเคม (Chemical instability)
• Epimerization • Dehydration • Cleavage in base
Dehydration
“ Tetracycline ทม -hydroxyl group ท C-6 สามารถเกดปฏกรยาการสญเสยน า (dehydration) รวมกบ -H ทต าแหนง C-5a โดยมกรดเปนตวเรงปฏกรยา ไดเปน anhydrotetracycline ซงไมมฤทธในการรกษา
“ 5a,6-anhydrotetracycline มสทเขมกวา tetracycline ดงนน tetracycline ทเกบไวนานแลวมสเปลยนไปไมควรน ามาใช
1
2
3
4 5 6 7
8
9
101112
HO
NH3C CH3
H2N
O OOH
O O OH
XR1R2R3
H
H
H
1
2
3
4567
8
9
10 11 12
OH
NCH3H3C
NH2
OOOH
OOOH
X R1 R2 R3
H
H
H
M
1
2
3
4 5 6 7
8
9
101112
HO
NH3C CH3
H2N
O OOH
OH O O
XR1R2R3
H
H
H
1
2
34567
8
9
10 11 12
OH
NCH3H3C
NH2
OOOH
OHOO
X R1 R2 R3
H
H
H
M
การเกดสารประกอบเชงซอนกบ polyvalent metal
ทต าแหนง 11 กบ 12 ทต าแหนง 10 กบ 11
Epimerization
Tetracycline (-) 4-Epitetracycline (-)
OH
NH2
O O
H N(CH3)2
OH
OH
NH2
O O
H N(CH3)2
OH
OH
NH2
O- OOH
N(CH3)2
base H+
base H+
-ในสภาวะปกต tetracycline สามารถเกด epimerization (เกดเรวมากท pH 4) ท าให -dimethylamino (active) เปลยนเปน -configuration (inactive) ได -ท าให tetracycline ทเกบไวนาน ๆ จะม potency ลดเหลอประมาณครงนง
“ Anhydrotetracycline เกด epimerization ไดเปน epianhydrotetracycline ซงท าใหเกดพษตอไตและเกดอาการของ Fanconi-like syndrome ถาไดรบประมาณมากๆอาจท าใหถงตายได (ยงพบไมมาก)
“ Tetracycline ทไมม 6--OH จะไมพบความเปนพษน เชน doxycycline และ minocycline
Dehydration
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
HO CH3H
H
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
HCH3
H+
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OOHOH
HCH3
tautomerism Tetracycline (active)
Anhydrotetracycline (inactive)
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
HO CH3H
H
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OOHOH
HCH3
Tetracycline (active)
Anhydrotetracycline (inactive)
H+
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
HO CH3H
H
epimerization epimerization
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OOHOH
HCH3
H+
4-Epitetracycline (inactive)
4-Epianhydrotetracycline (inactive)
Phototoxicity
“ Tetracycline ทม Cl ในต าแหนงท 7 เชน Chlotetracycline และ Demeclocycline สามารถดดกลนคลนแสงในชวง visible region ท าใหกลายเปน free radical สงผลใหเกด severe erythryma (เกด sunburn อยางรนแรง) โดยเฉพาะในคนทสมผสกบแสงแดดจดมาก ๆ
Mechanism of action
“ Tetracycline จบกบ 30S ribosome ของแบคทเรยท าให 30S ribosome ไมสามารรวมตวกบ 50S ribosome สงผลให ribosome ไมสามารถจบกบ aminoacyl t-RNA และหยดการสราง peptide chain (bacteriostatic)
“ กลไกอน; Minocycline เปน more lipophilic tetracycline สามารถแทรก cytoplasmic membrane ท าให membrane รวและสวนประกอบภายในเซลลไหลออกมาท าใหแบคทเรยตายได (กลไกนเปน bactericidal)
“ Tetracycline มความสามารถแยกแยะระหวาง bacterial 70S ribosome และ mammalian 80S ribosome ไดไมสมบรณ
“ ผลของการใชในขนาดสงมากหรอ บางกรณเชน ใหยาทางหลอดเลอดด ากบผปวยตงครรภจะท าใหเกด antianabolic effect (เนองจากตวยายบย งการสงเคราะหโปรตน) น าไปสการท าลายไตและตบทรนแรง
Cleavage in base
“ ในสารละลายดาง 6--OH จะท าหนาทเปน nucleophile เขาชน carbonyl gr. ของวงแหวน C ท าใหวงแหวนแตกออก ไดเปนสารประกอบ lactone เรยก isotetracycline ซงไมมฤทธในการรกษา
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OOOH
H3C OHH OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OOOH
H3CH
O
H
OH-
Isotetracycline (inactive)
Tetracycline
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
HO CH3H
H
Cl
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
HO CH3H
H
light
Cl+ Free radical
Resistance 1. แบคทเรยสามารถปลดปลอยโปรตน TET(M), TET(O) และ TET(Q) ซงท างานรวมกนกบ ribosome ในการสงเคราะหโปรตน แมวา ribosome ยงคงจบอยกบ tetracycline (กลไกยงไมชดเจน) 2. แบคทเรยขบ tetracyclines ในรปท chelate กบ Mg2+ ออกจากเซลลโดยการแลกเปลยนกบ H+ แบบ active transport ทอาศยพลงงาน พบมากในแบคทเรยแกรมลบ 3. ในพวก mycoplasma และ Neisseria มการดดแปลงสวนของ membrane ท าให tetracycline เขาสเซลลไดนอย หรอม porin ทท าให tetracycline ผานเขายาก Therapeutic application
“ Tetracycline ออกฤทธไดกวางแตวาปญหาการดอยาและผลขางเคยงท าใหการใชยาในกลมนลดลง
“ doxycycline เปนตวทนยมใชมากทสด “ นยมใชในการรกษาสว (ทงกนและทา) UTI upper respiratory tract infection เปนตน
ตวอยางของยาในกลม tetracycline
Generic name X R1 R2 R3
Tetracycline H OH CH3 H
Demeclocycline Cl OH H H
Minocycline N(CH3)2 H H H
Oxytetracycline H OH CH3 OH
Methacycline H =CH2 OH
Doxycycline H H CH3 OH
1
2
3
4567
8
9
10 11 12
OH
NCH3H3C
NH2
OOOH
OHOOH
X R1 R2R3
H
H
SARs โครงสรางอยางงายทสดของ tetracycline derivatives ทยงคงมฤทธอยคอ 6-demethyl-6-deoxytetracycline
“ หมแทนทต าแหนง 1, 2, 3, 4, 10, 11, 11a, และ 12 จ าเปนตองม hydrophilic group ครบถวน การเปลยนแปลงจะท าใหฤทธ antibiotic ถกท าลาย
“ ยกเวนในกรณของ rolitetracycline เปน Pro-drug การเตมหมแทนทแบบ Mannich base บน amide N-atom ของ tetracycline จะท าใหยาละลายน าไดดขน และเมอเขาสรางกายจะเกด hydrolysis ไดเปน tetracycline
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
H
H
1
2
3
4567
8
9
10 11 12
OH
NCH3H3C
NH2
OOOH
OHOOH
X R1 R2R3
H
H5a 4a
12a11a
“ ในต าแหนง 5 5a 6 7 8 และ 9 เปนบรเวณท hydrophopic และสามารถท าการดดแปลงโครงสรางแลวไดสารทยงคงมฤทธอยหรอฤทธเพมขน
OH
N(CH3)2
HN
OOOH
OHOOH
HO CH3H
HN
H
Rolitetracycline (prodrug)
Manich base amino ถกprotonate ไดเปนประจบวกใน aqueous solution ท าใหละลายน าไดด
H2O
H H
O
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
HO CH3 H
H
HN
+ +
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
CH3H
OHH
doxycycline
5
5 ”OH ไมมผลตอ antibacterial activityแตอาจมผลตอ P‘cokinetic properties ท าใหคาการละลายไขมนเพมขน
“ Doxycycline ไมม 6--OH ท าใหมขอดกวา Oxytetracycline ในแงของ chemical และ P’cokinetic properties
- Doxycycline ไมเกด anhydrotetracyclines ภายใตสภาวะกรดเนองจากไมเกด dehydrate ของ 6--OH กบ 5--H - Doxycycline ยงคงตวมากกวาในเบส
“ Methacycline ไมม 6--OH ในสภาวะเบสมความคงตวด ไมเปลยนเปน isotetracycline แตในสภาวะกรดทแรงมาก ๆ จะไมคงตวสามารถเกดเปน anhydrotetracycline ได (ดรป)
1
2
3
4567
8
9
10 11 12
OH
NCH3H3C
NH2
OOOH
OHOOH
X R1 R2R3
H
H5a 4a
12a11a
ถา X เปน strongly e- withdrawing gr. (NO2, Cl)หรอ strongly e- donating gr. (-NH2) จะท าให activity เพมขน (activity แปรผนตรงกบ 2)
ถา X เปน nonpolar gr. และ e- withdrawing gr. จะท าใหการละลายไขมน (logP) เพมขน
6--methyl และ 6--OH ไมจ าเปนส าหรบ activity
ตวอยางเชน doxycycline และ methacycline ใหฤทธสงกวา oxytetracycline
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
HO CH3H
H
OH
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
CH3H
H
OH
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
CH2H
H
OH
oxytetracycline
doxycycline methacycline
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
CH2H
H
OH
H+
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OOHOH
HCH3 OH
Strongly acidic condition
anhydrotetracycline
Methacycline
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
CH3H
H
OH
Doxycycline
การไมม 6-OH gr. ท าใหละลายในไขมนไดเพมขน สามารถดดซมไดอยางสมบรณเมอใหโดยการรบประทาน นอกจากนท าใหจบกบ plasma protein ไดสงกวา การกระจายตวตามเนอเยอสงกวา และ renal clearance ต ากวาพวกทม 6-OH gr. (สรปแลวท าให => duration of action นานกวา)
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
CH2H
H
OH
Methacycline
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
H
H
N(CH3)2
Minocycline
Aminoglycoside and Aminocyclitol Antibiotics “ ค.ศ. 1943; Waskman และคณะสามารถแยก Streptomycin ไดจาก Streptomyces griseus
” เปนยาตานเชอแบคทเรยทมความแรงและขอบเขตการออกฤทธกวาง ” นอกจากนน ยงสามารถออกฤทธยบย งเชอวณโรค
“ ยาในกลมนสามารถแยกไดจากเชอจลนทรย ” Steptomyces => ตวยาจะมชอลงทายวา “-mycin” ” Micronospora => ตวยาจะมชอลงทายวา “-micin
“ เนองจากโมเลกล tetracycline และ oxytetracycline ม 6- -OH (และ 5-OH) จงคอนขางละลายน าไดดท าให
- ดดซมในทางเดนอาหารไดนอยกวา - penetrate เขา lipid membrane ไดยากขน - เกดสารประกอบเชงซอนกบโลหะในทางเดนอาหารไดดกวา - ถกท าใหหมดฤทธดวยกรดไดดกวา - เนองจากดดซมไดนอยจงจบกบ biliary excretion ในทางเดนอาหารและท าใหเกด
superinfection จากเชอทดอตอยา tetracycline
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
HO CH3H
H
OH
OH
N(CH3)2
NH2
OOOH
OHOOH
HO CH3H
H
tetracycline oxytracycline
“ โครงสรโครงสรางของยากลมนสวนใหญประกอบดวย aminocyclitol + aminosugar “ โครงสรางของยาม hydroxyl (-OH) และ amino (-NH2) group อยมากมผลท าให
” ยามความสามารถละลายน าไดด ” ยามคณสมบตเปนเบส ในรางกายจะแตกตวไดเปนประจบวก
“ เนองจากสารในกลมนม polarity สงมาก ” ท าใหการดดซมในทางเดนอาหารนอยมาก (1%) จงไมนยมใหยานโดยการ
รบประทานแตจะใหในรปยาฉดหรอใชเปนยาออกฤทธเฉพาะท ” ยาสามารถกระจายตวไดดในของเหลวของรางกาย แตกระจายตวไมดใน CNS
bone fatty หรอ connective tissue ” พบความเขมขนทไตเปนจ านวนมาก ใน glomerular filtrate ” ไมถก metabolite ในรางกาย
O
H3C
CHO
OH O
OHO
HO
HO
HN
CH3
O
OHOHH
NH2N
NH
HO
HNNH2
NH
1
3
6
3"
Aminocyclitol (streptidine)
Ribose
Aminosugar
Streptomycin
aminocyclitol
HO
HOH2N
NH2OH
OH1
2 3
456HO
HOH2N
NH2OH
12 3
456
HO
HONH
OH
OH1
2 3
456
HN
H2N NH
NH2
HN
Streptamine 2-Deoxystreptamine (2-DOS) Streptidine
การแบงกลม aminoglycoside ตามโครงสรางทางเคม “ โครงสรางเคมของ aminoglycoside สวนใหญจะม 2-DOS เปนสวนประกอบหลก ยกเวน
Spectinomycin (Streptamine) และ Streptomycin (Streptidine) “ Aminoglycoside ทม 2-DOS เปนโครงสรางหลก แบงไดเปน 2 กลม
1. 4,5-Di-O-glycosyl-2-desoxystreptamine aminoglycosides
มโครงสรางของน าตาลมาเชอมตอทต าแหนงท 4 และ 5 ไดแก Paramomycin และ Neomycin เปนตน
2. 4,6-Di-O-glycocyl-2-desoxystreptamine aminoglycosides
มโครงสรางของน าตาลมาเชอมตอทต าแหนงท 4 และ 6 ไดแก Kanamycin และ Gentamicin เปนตน
O
HOO
OHO
OCH2NH2
OH
OH
H2N
O
H2N
OH
NH2
O
NH2
R
HOHO 2'
3'
4'
5'
6'
1
23
4
5 6
1. 4,5-Di-O-glycosyl-2-deoxystreptamine
R = -NH2; Neomycin R = -OH; paromomycin
ทต าแนง 4 และ 5 ของ 2-DOS มน าตาลมาเชอมตอดวยพนธะ glycosidic linkage
O
HOO
OHO
OCH2NH2
OH
OH
H2N
O
H2N
OH
NH2
O
NH2
R
HOHO 2'
3'
4'
5'
6'
1
23
4
5 6
1. 4,5-Di-O-glycosyl-2-deoxystreptamine
R = -NH2; Neomycin R = -OH; paromomycin
ทต าแนง 4 และ 5 ของ 2-DOS มน าตาลมาเชอมตอดวยพนธะ glycosidic linkage
2. 4,6-Di-O-glycosyl-2-deoxystreptamine
Mechanism of action
“ เปนแบบ bactericidal เนองจากการผลรวมของ toxic effects ดงนคอ ” Aminoglycoside จบกบ ribosomal RNA portion ของ 30S ribosomal subparticle
ท าใหความสามารถในการอานรหสกรดอะมโนของ ribosome เสยไป ” เกด translation ของ m-RNA ทผดพลาด ตามดวยการเลอกกรดอะมโนทผดไป
และสรางเปนโปรตนทไมสามารถน าไปใชประโยชนได (nonsense protein) ” การสรางโปรตนทผดปกตท าให การท างานของ bacterial membrane สญเสยไป
aminoglycoside เขาสเซลลแบคทเรยไดมากขน และในทสดกท าใหการสรางโปรตนหยดชะงก แบคทเรยจงตายในทสด
(ในขนาดยาทสงมากจะมผลกบเซลลของคนดวย) Spectrum of antimicrobial activity
“ ใหฤทธตานเชอหลายชนดในวงศ Enterobacteriaceae (เชน E. coli, salmonella spp, Shigella spp. Klebsiella spp. Enterobacter spp. และ Proteus spp.) และ Pseudomonas
aeruginosa “ ไมคอยไดผลกบแบคทเรยแกรมบวก ยกเวน Staphylococci “ Aminoglycoside ออกฤทธเสรมกบยากลม Penicillin โดยเฉพาะ carbenicillin แตจะตองให
route แยกกนเนองจากเกด incompatibility “ ยาในกลมนบางตวเชน
” Streptomycin ใหฤทธตานเชอวณโรค Mycobacterium tuberculosis ” Spectinomycin ใหฤทธตาน Gonorrhea
R = -OH; Kanamycin A R = -NH2; Kanamycin B
O
O
OOH2N NH2
HO
OH
NH2
OH
R
OH
HOH2N
OH
1 2 3
45
6
1'
2'3'
4'
5' 6'
1''
2''
3''4''
5''
6''
ทต าแหนง 4 และ 6 ของ 2-DOS มน าตาลมาเชอมดวย glycosidic linkage
การใช aminoglycoside รวมกบ -lactam antibiotics “ ยา 2 กลมนยมใชรวมกนในบางกรณ เชน Carbenicillin + Gentamicin เพอใชตานแบคทเรย
พวก P. aeruginosa และ gram ”ve bacilli “ โดยเชอวา -lactam จะชวยท าลายผนงเซลลของแบคทเรย มผลชวยเพมความสามารถใน
การ penetrate ของ aminoglycoside เขาสเชอแบคทเรยเพมขน “ แตการใหยา 2 ชนดนรวมกน มขอควรระวงคอ หามผสมยา 2 ชนดนรวมกนเนองจากเกด
chemically incompatibillity ดงนนจะตองใหยาคนละสวนกน คอเตรยมสารละลายของยาแยกกน และแยกสายใหบนแขนคนละขางกน เปนตน
การดอยาของแบคทเรยตอ aminoglycoside
“ การดอยาของเชอสามารถถายทอดกนระหวางเซลลไดดวย extrachromosomal R factos (DNA) ท self-replicate และถายทอดสอกเซลลโดยวธ conjugation (การจบกนของเซลลโดยตรง)
“ กลไกการดอยาของเชอแบคทเรยทส าคญคอสามารถปลดปลอยเอนไซม R-factor mediated enzyme 3 ชนดทสามารถเปลยนแปลงโครงสรางของยา ท าใหยาไมสามารถจบกบ ribosome ไดแก
Incompatibility ของ aminoglycoside และ -lactam
OO
NH2H2N
HO
N
S CH3
CH3
COO-Na+O
HN
O
R
Sugar
Sugar1
3
OO
NH2HN
HO
Sugar
Sugar
O
NHR
O
NH
S
CH3
CH3
COO-Na+
Nucleophilic substitution
Inactive compound
aminoglycoside
-lactam
Amino gr. ท C-1 ท าหนาทเปน nucleophile เขา attack ท carbonyl group ของ -lactam
- Aminoglycoside acetylase (AAC) เรงปฏกรยา N-acetylation - Aminoglycoside phosphorylase (APH) เรงปฏกรยา O-phosphorylation - Aminoglycoside nucleotide transferase (ANT) เรงปฏกรยา O-adenylation
(ดรป) (กลไกการดอยาอน ๆ ทพบไดไมมากเชน P. aeruginosa ลดการuptake เขาสเซลล เปนตน) Aminoglycoside ททนตอ Aminoglycoside-inactivation enzyme (R-factor mediate enzyme)
1. การตดหมฟงกชนในต าแหนงทถก inactivate ดวยเอนไซมออกไป 2. การเตมหมฟงกชนทเกะกะ (steric hindrance) เขาไปในโครงสรางท าใหเอนไซมไม
สามารถเขาจบและเปลยนแปลงหมฟงกชนทเอนไซมไป inactivate ได ตวอยางการถกท าใหหมดฤทธดวย inactivating enzyme
O
HO
H2N
OH
HO
O
OH
H2N NH2
O
OH2NNH2
OH
OH
1 2
3
4
56
1'
2' 3'4'
5' 6'
1''
2''3''
4''5''
6''
ANT-4’’
ANT-2’’, APH-2’’
AAC-3
AAC-6’
ANT-4’ APH-3’
Ring I
Ring II
Ring III
Kanamycin
ตวอยางของ steric factor ทมผลตอการจบของ inactivating enzyme
OO
NH2H2N
O
NH2
HO
O
OH
NH
H3C
R1
NHR2
H3COH
3'
Gentamicin
ไมม 3’-hydroxy group จงท าใหไมเกด O-phosphorylation
ตวอยางของการไมมหมฟงกชนทถก inactivate
Ring I
OO
NH2H2N
O
NH2
HO
O
OH
NH2
HO
NH2
HO
HO
3'
Tobramycin
dibekacin
Gentamicin C1; R1 = R2 = CH3 Gentamicin C2; R1 = CH3, R2 = H Gentamicin C1a; R1 = R2 = H
OO
NH2H2N
O
NH2
HO
O
OH
NH
H3C
R1
NHR2
H3COH
6'
4''
O
HO
H2N
OH
HO
O
OH
H2N NH2
O
OH2NNH2
1 2
3
4
56
1'
2' 3'4'
5' 6'
1''
2''3''
4''5''
6''
Ring I
ไมเกด O-phosphorylation
- เอนไซม AAC-6’ ไมสามารถเขาท าปฏกรยาท 6’-aminogroup ของ gen. C1 ได แต gen. C2 และ gen. C1a สามารถเกดได
- เอนไซม ANT-4’’ ไมสามารถเขาท าปฏกรยาท 4’’-OH group ไดเนองจากเปน tertiary alcohol และวางตวแบบ axial
Structure-activity relationships (SARs)
OO
HNH2N
O
OHHO
HO
HO
O
OH
NH2
HO
HO
NH2
O
OH
NH2*
6'
4'
Amikacin
1-N-L-(-)-amino--hydroxybutyric acid (L-AHBH); ท าใหเกด steric hindrance ตอการเขาจบของเอนไซมในต าแหนงอน
-เปนอนพนธของ kanamycin A ทมฤทธแรงมากทสด และทนตอ inactivating enzyme ไดเกอบทงหมด ยกเวน AAC-6’ และ ANT-4’ ซง inactivate ในต าแหนงท 6’ และ 4’ ของ ring I
-Amikacin สามารถตานเชอแบคทเรยทดอตอ aminoglycoside ตวอนไดดมาก (โดยมประสทธภาพ 91% เมอเทยบกบตวอน ๆ 18%, kanamycin 36% และ tobramycin 41%)
Ring I
O
HO
H2N
OH
HO
O
OH
H2N NH2
O
OH2NNH2
OH
OH
1 2
3
4
56
1'
2' 3'4'
5' 6'
1''
2''3''
4''5''
6''
Ring I
“ มความส าคญตอลกษณะ board-spectrum antibacterial activity “ Amino (-NH2) functional group ของต าแหนง 6’ และ 2’ มความส าคญตอการออกฤทธ
เชน Kanamycin B (6’-NH2, 2’-NH2) ใหฤทธแรงกวา Kanamycin A (6’-NH2, 2’-OH) และ Kanamycin C (6’-OH, 2’-NH2) ตามล าดบ
“ การเตม ”CH3 ทต าแหนง C-6’ หรอ 6’-NH2 ไมมผลท าใหฤทธลดลงแตท าใหตวยาทนตอเอนไซม AAC-6’
“ การก าจดหม ”OH ทต าแหนง 3’ และ 4’ ของ kanamycins (dideoxykanamycin B หรอ dibekacin) ไมท าใหฤทธลดลง และไมเกด 0-phosphorylation ทต าแหนง C-3’ ซงพบไดใน gentamicin ดวย
“ เชนเดยวกบ sisomicin และ netilmicin ซงม ”OH ทต าแหนง 4’ และ 5’ ไมเกด O-phophorylation ท C-3’
Ring II (2-DOS) “ การดดแปลงโมเลกลสวนนท าไดเพยงเลกนอยโดยทฤทธไมหายไป เชน
” ในการเตมbulky group ในต าแนงท 1 ของ kanamycin ไดเปน amikacin ซงฤทธตานแบคทเรยยงคงอย
” การเตม ethyl gr. บน amino group ต าแหนงท 1 ของ sisomicin ไดเปน Netilmicin (1-N-ethylsisomicin) ซงมความแรงเทากบ sisomicin แตสามารถทนตอ inactivating enzyme ได
” 3-deaminosisomicin แสดงฤทธทดในการตานแบคทเรยทปลดปลอย acetylating enzymes
Ring III “ การเปลยนแปลงโครงสรางสวนนมผลนอยตอฤทธของยาเมอเทยบกบ ring I และ II “ 2’’-deoxygentamicins มความแรงของฤทธนอยกวา 2‛-hydroxyl analog และ 2‛-amino
analog มฤทธสงมาก “ 3‛-amino group ของ gentamicin อาจเปน primary หรอ secondary amino group กได ซง
ใหฤทธสงทงค “ 4‛-hydroxyl จะวางตวแบบ axial หรอ equatorial กไดซงจะไมมผลเปลยนแปลงความแรง
Toxicity
“ ยาในกลมนท าใหเกดพษตอห ototoxicity โดยท าลาย Cranial nerve (คทVIII) ท าใหสญเสยการไดยน (hear losing)และมนงง (vertigo) ได
“ มพษตอไต โดยท าใหเกด kidney tubular necrosis สงผลลดการท างานของ glomerular function
“ ความเปนพษทเกดขนนจะเกดขนอยางชา ๆ ไมสงผลในชวงแรก ท าใหผปวยใชยาไปเรอย ๆ จนกระทงเนอเยอถกท าลายไปแลว
“ อาการอน ๆ ทพบไดนอย เชน curare-like neuromuscular blockade โดยเชอวาเกด competitive inhibition ของการหลง Ca2+ -dependent acetylcholine release ท NMJ สงผลใหกลามเนอของผปวย myasthenia gravis และ Parkinson’s disease ออนแรงมากยงขน
Macrolide Antibiotics “ กลมยาปฏชวนะทมสตรโครงสรางของโมเลกลเปนวงแหวน lactone (cyclic ester) ขนาด
ใหญทมจ านวนอะตอม 14- 15- หรอ 16- อะตอม “ มกม amino sugar หรอ neutral deoxysugar มาจบกบวงแหวนดวยอยางนอย 1 โมเลกล
Methymycin
“ แยกไดจากเชอ Streptomyces species (1950) “ มฤทธตานแบคทเรยต า ไมมฤทธในการรกษา “ 12-membered lactone ring
Erythromycin A
O
CH3
H3CHO
H3C
OCH3
HO
CH3
O
CH3
O
HO
O
CH3
neutral sugar
aminosugar
12
3
4
5
6
78
9
10
11
12
13
O
N
CH3
HO
O
H3C
HOH3C CH3
CH3
O
CH3
HO
H3C
aminosugar
neutral sugar
O
CH3
12
3
4
5
6
7
89
10
11
12
13
14
O
O
OH
CH3
O
H3CO
ORH3C
H
O
amino sugar neutral sugar1
23
4
5
6
7
89
10
11
12
1314
15
O
O
O
CH3
CH3
Oaminlsugar
CH3
HO
H3C
CH3
12
3
45
67
8
910
11
12-membered ring 14-membered ring
15-membered ring 16-membered ring
O
O
O
CH3
CH3
O
CH3
HO
H3C
CH3
12
3
45
67
8
910
11
HO N
CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
H3C
OH
HO OH
CH3
H3C
O
O
CH3
O
CH3
O
OHO
N
CH3
CH3
CH3
H3C
CH3
O
CH3
CH3
OH
12
3
4
5
67
89
10
1112
13
“ แยกไดจากเชอ Streptomyces erythraeus (or Saccharopolyspora erytheae) (1952) “ Erythomycin เปนกลม Macrolideทไดรบการพฒนามากทสด “ Erythomycin A เปนตวยาทมฤทธดทสดในกลม และ เปนยามาตรฐานของกลม macrolide
Mechanism of action
“ จบกบ 50s ribosome ท าใหเกดการยบย งขบวนการ translocation ของ t-RNA เปนการยบย งการสราง polypeptide ในขบวนการสงเคราะหโปรตน
“ ออกฤทธไดทงBactericidal หรอ Bacteriostatic ขนอยกบความไวของเชอตอยานน Spectrum of action
“ Macrolides รนเกาออกฤทธดมากตอเชอแกรมบวก เชน S. aureus, Streptococcus และมฤทธตอเชอแกรมลบดวย เชน N. gonorrhea และเชอ anaerobes
“ Macrolides รน 2 มขอบเขตการออกฤทธคลายคลงกบรนแรกมาก แตมขอแตกตางกนเพยงเลกนอย (ดรายละเอยดในแตละตวยา)
Side Effect and Adverse Drug Reaction
1. อาการคลนใส อาเจยน ปวดเกรงในชองทอง และอจจาระรวง พบบอยในยารนแรก เนองจากการท าลายแบคทเรยทอยในล าไส หรอเกดจากฤทธของยาทเกยวของกบสาร motilin
2. Hypersensitivity ท าใหเกดภาวะดซานแบบ cholestatic และภาวะมไข ซงพบไดบอยจาก erythromycin estolate
3. พษตอห เกดขนไดเมอใชยาขนาดสงเกน 4 กรมตอวน Drug interaction
“ Erythromycin เขาแยงการถก metabolize โดย CYP 450 (3A4) ทตบ ท าใหเมทาโบลซมของยาตวอนลดลง เชน theophylline warfarin carbamacepine ergothamine และ digoxin เปนตน (จะท าใหระดบของยาเหลานในเลอดเพมขนเมอใหรวมกน และเกดความเปนพษของระดบยาทสงขน)
“ การให erythromycin หรอ clarithromycin รวมกบ aztemizole และ terfenadine สามารถท าให QT interval ใน electrocardiogram ยาวขนจนหวใจอาจเตนผดปกต
Drug resistance
“ โดยหลกแลวการดอยามกเกดจากยนส RNA methylase (ซงเหนยวน าโดย พลาสมดหรอทรานสโปซอน) ท าใหเกด methylation ท Guanine และ/หรอ adenine ใน r-RNA ท าใหยาจบกบ r-RNA ไดไมดแตยงสามารถเกดการสงเคราะหโปรตนอย
“ หรอเกดจากการเปลยนแปลง adenine ไปเปน guanin พบท A2058 (adenine ล าดบท 2058) ท าใหยาจบกบ r-RNA ลดลงประมาณ 10,000 เทา
“ เชอบางชนดม active efflux process ทจบยาออกนอกเซลลได “ ในพวกแบคทเรยแกรมลบบางชนด ยาไมสามารถ penetrate เขาไปในเซลลได
การแบงกลมของ macrolides “ แบงเปน 3 กลม ตามชนดของสตรโครงสรางทางเคม 1. 14-membered ring เชน erythromycin และ oleandomycin 2. 15-membered ring เชน azithromycin 3. 16-membered ring เชน leucomycin
1. 14-membered ring macrolides 1.1. Natural compounds
“ Erythromycin A “ Oleandomycin
1.2. Semisynthesis derivatives “ Roxithromycin “ Clarithromycin “ Erythromycylamine “ Dirithromycin
“ ออกฤทธตอเชอแกรมบวกและลบ รวมทง Mycoplasma species “ ใชแทนยากลมเพนซลลนได ในการรกษาโรคตดเชอทางเดนหายใจและผวหนง ใหโดยการ
รบประทาน “ ขอเสยคอไมคงทนตอสภาวะกรดในกระเพาะอาหาร ท าใหยาสลายตวและสญเสยฤทธ
วธแกไข - enteric capsule; วธการนจะท าใหยาถกปลดปลอยทล าไสแทนทกระเพาะ ชวยปองกนการสลายตวเนองจากกรด กลบรสขมของยา และ gyt cramp เนองจากยา - pro-drug; ท าใหตวยาละลายในน าไดนอยและคงทนตอกรด เชน ester ของ acetate, propionate, ethyl succinate ester และ estolate ชวยเพมการดดซมและกลบรสขมของยาได ความไมคงทนตอกรดของ erythromycin
O
O
CH3
H3C
OH
HO OH
CH3
H3C
O
O
CH3
O
CH3
O
OHO
N
CH3
CH3
CH3
H3C
CH3
O
CH3
CH3
OH
12
3
4
5
67
89
10
1112
13
Erythromycin A
Neutral sugar cladinose
Amino sugar desosamine
Glycosidic linkage
การปรบปรง physicochemical properties
“ เนองจากท amino sugar ม ”NH2 group ท าใหตวยามคณสมบตเปนเบส pKa ~ 8 “ ในรป free base จะไมละลายน าแตการท าใหอยในรปเกลอทสวนของน าตาล desosamine ท
3’-dimethylamino moiety เชน - เกลอ stearate และ lauryl sulfate ลดการละลายในน าชวยแกปญหารสขมของยา ใชส าหรบเตรยมเปนยารบประทาน - เกลอ gluceptate และ lactobionate ชวยเพมคาการละลายในน าส าหรบเปนยาฉดเขาเสนเลอดด า
O
O
CH3
H3C
OH
HO OH
CH3
H3C
O
O
CH3
O
CH3
H3C
12
3
4
5
67
89
10
1112
13
S1
S2
O
O
CH3
OH
HO
H3C
O
O
CH3
H3C
12
3
4
5
611
12
13
S1
S2
O
OHH3C
CH3
CH3
7
8910
O
O
CH3
OH
HO
H3C
O
O
CH3
H3C
12
3
4
5
611
12
13
S1
S2
O
H3CCH3
CH3
78
910
O
O
CH3
O
OH3C
12
3
4
5
S1
S2
OO
CH3
CH3
H3C
H3C
HO
H3C
6
78
910
11
1213
Erythromycin A Erythromycin A 6,9-hemiketal
Anhydroerythromycin A 6,9;9,12-spiroketal
6,8-Anhydroerythromycin A 6,9-hemiketal
H3O+
ในรปของเกลอ Gluceptate และ Lactobionate จะชวยเพมการละลายน าเนองจากในโครงสรางม polar hydroxyl functional groups (–OH) อยมาก ใชเตรยมในรปของยาฉดเขาหลอดเลอดด า
Rifamycin Antibiotics Ansamycin
Rifamycin
“ พบครงแรกในป ค.ศ. 1954 ผลตจากเชอ S. mediterranei หรอ Nocardia mediterranei
O
O
CH3
H3C
OH
HO OH
CH3
H3C
O
O
CH3
O
CH3
O
OHO
N
CH3
CH3
CH3
H3C
CH3
O
CH3
CH3
OH
12
3
4
5
67
89
10
1112
13
H
COOH
OHH
OHH
HHO
OH
H OH
OH
OHO
OH
OH
OH
COOH
OHH
OHH
HHO
OHH
H OH
OH
or
Gluceptate salt Lactobionate salt
Ansa bridge
Naphthaquinoid nucleus
OH
O
OH
H3C
O
OO
NH
O
O
H3CO
CH3 CH3
CH3
OH
CH3
OH
H3C O
CH3
OH
O
CH3
12
345
6
78
9
10
1112
13
1415
16
17
18
1920
2122
3132
2324
33
25
26
3427
28
29
“ มฤทธตานเชอแบคทเรยแกรมบวกและ mycobacteria (โดยเฉพาะ M. tuberculosis) เมอใชในความเขมขนสงจะมผลตอแกรมลบ
“ พบ Rifamycin หลายตวในเชอทง 2 ชนด แตตวทมความส าคญและน ามาใชในการรกษาคอ Rifamycin B (จากเชอ S. mediterranei)
“ Rifamycin B มฤทธตานแบคทเรยต าแตเมอถก oxidize จะได Rifamycin S ซงมฤทธตานแบคทเรย
“ ในปจจบนอนพนธของยาในกลมนเปนอนพนธกงสงเคราะหแทบทงสน “ ตวยาทน ามาใชในทางคลนกไดแก Rifampicin Rifabutin และ Rifapentine
Mechanism of Action
“ ออกฤทธแบบ bactericidal “ Rifamycins ยบย งการท างานของ DNA-dependent RNA polymerase (DDRP) โดยจบกบ -subunit ของเอนไซม และออกฤทธตานการแบงตวของเชอแบคทเรยไดสงมาก
“ การยบย ง DDRP ท าใหไมเกดการสรางสาย RNA “ แบคทเรยดอตอยาในกลมนโดย mutation ของ gene ทก าหนดการสราง -subunit ของ
RNA-polymerase ท าใหมการแทนทโมเลกลของกรดอะมโนในสวน -subunit ตวยาจงไมสามารถจบกบ -subunit ได
“ สวนของ Naphthlene ring ของ Rifamycin สามารถเกดพนธะแบบ - bond (charge transfer) กบสวนทเปน aromatic ring ใน binding site ของ DDRP
“ DDRP เปน metalloenzyme ทม Zn อย 2 อะตอม “ สวนของ oxygen atom ท C1 และ C8 ของ Rifamycin เกด chelate กบ Zn2+ ท าใหจบกบ
เอนไซมไดเพมขน และสวนของ Oxygen ท C21 และ C23 เกด strong hydrogen bond กบ DDRP
SAR
1. ในต าแหนง C-1, 8, 21 และ 23 จะตองม free hydroxyl group ซงจ าเปนส าหรบการจบกบเอนไซม DDRP
2. Free -OH groups ดงกลาวจะตองมการจดเรยงอะตอมใหอยในระนาบเดยวกน ซงมความส าคญในการจบกบ DDRP
3. การท า acetylation ท C21 และ C23 จะไดสารทไมมฤทธ 4. การ reduce พนธะคบน macro ring (ansa bridge) ใหกลายเปนพนธะเดยวจะท าใหฤทธ
ลดลงโดยขนกบจ านวนพนธะคทถก reduce 5. การเปดสวนของวงแหวน macro ring จะไดสารทไมมฤทธ
(ขอ 4 และ 5 มผลตอ conformation ของโครงสราง ท าใหการจบกบ DDRP ลดลง)
OHOH
O
O
NH
O
CH3
12
5
6
8
CH3
CH3
O
CH3
OH
CH3
HO
CH3
CH3
H3C
O
O OH
3
4
NN
NCH3
H3CO
2123
เกด hydrogen bond กบ DDRP
Chelate กบ Zn2+ ใน DDRP
- bond กบ aromatic ring ใน DDRP
-OH ท C1, 8, 21 และ 23 จะตองอยในระนาบเดยบกน
6. การเปลยนแปลงหมแทนทในต าแหนงท C3 และ C4 มผลตอระดบการออกฤทธ antibacterial activity => การเปลยนแปลงสวนนมผลตอการเคลอนทผานผนงเซลลของแบคทเรย เชน การเตม non-polar group ลงไปจะชวยเพมการผนงเซลลแบคทเรยมากขน ท าใหฤทธเพมขน
Absorption
“ Rifampin และ Rifapentine ถกดดซมไดงายในทางเดนอาหาร “ อาหารมผลลดการดดซมของ Rifampin แตเพมการดดซมของ Rifapentine “ ตวยาในกลมนไมมผลตอการดดซมของ antituberculin agent ตวอนทใชรวมกน แต
isoniazid มผลตอการดดซมของ Rifampin
OHOH
O
O
NH
O
CH3
12
5
6
8
CH3
CH3
O
CH3
OH
CH3
HO
CH3
CH3
H3C
O
O OH
3
4
NN
NCH3
H3CO
2123
การเตม acetyl group ท OH ของ C21 และ C23ท าใหฤทธลดลง เพราะ ?
OOH
O
O
NH
O
CH3
1
2
5
6
8
N
NH
N CH3
CH3
O
CH3
CH3
O
CH3
OH
CH3
HO
OCH3
CH3
H3C
O
H3C
Non-polar group
Rifabutin
Physicochemical Properties “ มลกษณะเปนผลกสสมแดง “ มโครงสรางเปน amphoteric compound ทแตกตวให zwitter ion
” ท phenolic groups ใหคณสมบตกรด pKa ~ 1.7 ” ท piperazine moiety ใหคณสมบตของเบส pKa ~ 7.9
“ Hydrazone moiety ท C3 สามารถถก hydrolysis ในกรดไดเปน 3-formylrifamycin SV ทยงมฤทธอย
“ p-phenolic group ท C1 และ C4 ของ naphthalene ring สามารถถก oxidize ในอากาศ ไดเปน p-quinone (C1,4 quinone)
Polypeptide and Glycopeptide Antibiotics
“ จดเปน bactericial antibiotics ทมฤทธทสดกลมหนง “ ยาในกลมนสวนใหญมความเปนพษสงโดยเฉพาะ renal toxicity จงท าใหจ ากดการใช “ ลกษณะเฉพาะทนาสนใจของยาในกลมน
- มโครงสรางทคอนขางจะคลายกนบางสวน แตมลกษณะทางเคมทเฉพาะตวและแหลงทพบเฉพาะของสาร
- โครงสรางสวนใหญเปนวงแหวน (ยกเวน gramicidin) - ในโครงสรางม D-amino acids และ/หรอ unnatural amion acids ทไมคอยพบใน
พชหรอสตวชนสง - ยาหลายตวในกลมทมสวนของ non-amino acid moieties เชน heterocyclic fatty
acid และ sugar เปนตน “ ยาในกลมนมกลไกการออกฤทธและฤทธตานจลชพทแตกตางกนออกไป “ Bacitracin และ Vancomycin รบกวนการสงเคราะหผนงเซลลของแบคทเรยและออกฤทธ
ตานเฉพาะแกรมบวก ยาทงสองตวไมสามารถผาน outer envelope ของแบคทเรยแกรมลบเขาไปได
“ Gramicidin และ Polymyxins รบกวนการท างานของ cell membrane ของแบคทเรย แต Gramicidin ออกฤทธตอเชอแบคทเรยแกรมบวก สวน Polymyxins ออกฤทธตอเชอแบคทเรยแกรมลบ
“ Gramicidins เปน neutral compound ไมสามารถผานเขา outer envelope ของเชอแกรมลบได สวน Polymyxins มโครงสรางสวนใหญเปนเบสท าใหแตกตวไดประจบวกและผานเขา outer envelope ของเชอแกรมลบได
Glycopeptide
• Vancomycin • Teicoplanin
Mechanism of Action “ ยบย งการสรางผนงเซลลโดยปองกนการสงเคราะห mucopolypeptide polymer ของผนง
เซลล “ ตวยาเขาจบกบปลาย D-alanyl-D-alanine terminus ของ uridine diphophate-N-
acetylmuramyl peptides ซงจ าเปนส าหรบ mucopolypeptide polymerization ผลทไดน าไปสการแตกของเซลลแบคทเรย
“ เชอแกรมบวกดอตอยา vancomycin นอยมาก (การดอยาพบในพวก enterococci) การดอยาทพบเนองจากการเชอเปลยน D-alanyl-D-alanine unit ใน uridinediphosphate-N-acetylmuramyl peptide เปน D-alanyl-D-lactate แทน ปองกนไมให vancomycin เขาจบกบสวนนได และการสรางผนงเซลลยงเกดตอไปได
Vancomycin
“ แยกไดจากเชอ Streptomyces orientalis (Amycolatopsis orientalis) “ ออกฤทธเปน bactericidal “ ขอบเขตการออกฤทธคอนขางจ ากดเฉพาะแกรมบวก ใชกรณทใชยาอนรกษาไมไดผลหรอ
ใชกบเชอทดอตอยา “ การรกษาการตดเชอใน systemic ไมสามารถใหโดยการรบประทานเพราะไมถกดดซม
ตองใหโดยการฉดเขาหลอดเลอดด า “ ใชเปนยารบประทานเพอรกษาการตดเชอ Clostridium difficile ในทางเดนอาหาร “ ท าใหเกดพษตอห ไต rash และเกด thrombophlebitis ขณะฉด IV (เนองจากการกระตนการ
หลงของ histamine; ไมสามารถให IM ได) แกโดยการฉดชา ๆ หรอ ใหแบบหยดเขาหลอดเลอดด า
“ เปนสวนผสมของ glycopeptide ทมโครงสรางคลายกน 5 ตว แยกไดจาก Actinoplanes teichomyceticus
“ ละลายในไขมนไดดกวาจงกระจายเขาสเนอเยอและเชอแบคทเรยดกวา vancomycin ท าใหจบกบ plama protein ไดสง (90%) และปลดปลอยจากเนอเยอไดชา ตวยาม T1/2 40-70 hrs จงใหยาวนละครงได
“ ใหไดทง IM และ IV ไมสามารถใหโดยการรบประทานไดเนองจากไมถกดดซม “ ออกฤทธตอเฉพาะเชอแกรมบวกเทานน
Vancomycin
O
H3C NH2
HO
H3C O
HO
OH
OH
O
O
Cl
HN
O
OH
NH
H3C
CH3
OHN
CH3NH
O
NH2
O
HN
O
NH
HO
HN
O
OHOHHO
COOH
O
O
glucose vancosamine
Complex cyclic peptide aglycone
O O
Cl Cl
O OOH
OHHN
OH
O
O
O
O
R
HO
HO
HO
O
HN COOH
NH
OH H
N
O
NH
O
H
HN
HHN O
NH2
HO O
OH
HO O
O
OH
HO
HO
OH
Teicoplanin
โครงสราง non-polar กวา vancomycin เพราะเหตใด
“ มความเปนพษตอไตนอยกวา vancomycin เกดการระคายเคองขณะเวลาฉดนอยกวา vancomycin (ไมกระตนการหลง histamine เวลาฉด)
Polypeptide Antibiotics
• Bacitracins • Tyrothricin (Tyrocidines and Gramicidins) • Polymyxins • Viomycin and Capreomycins
Bacitracin A
D-Phe
L-His D-Asp L-Asn
L-Ile D-Om L-Lys L-Ile D-Glu
L-leu
O
S
N
CH3H3C
H2N
“ Bacitracin A เปนสวนประกอบหลกของสารผสม (Bacitracin A, B, D, E และ F) แยกไดจากเชอ Bacillus licheniformis
“ พบครงแรกจากแผลตดเชอของเดกผหญงชอ ‚Tracy‛ จงถกเรยกวา Bacitracin “ Bacitracin ยบย งเชอแบคทเรยแกรมบวก ไดแก Staphyllococci, Streptococci,
Corenebacteria และ Clostridia ไมมผลตอแบคทเรยแกราลบ ยกเวน gram negative cocci เทานนทไวตอยา
“ สตรโครงสรางเปน decapeptide (กรดอะมโน 10 โมเลกล ) ทมกรดอะมโน 7 โมเลกล (heptapeptide) จบตวกนเปนวงแหวน และม thiazoline-based structure อยตดกบสวนปลายโมเลกล (ตดกบ L-leu)
“ Bacitracin ยบย งการสงเคราะหผนงเซลลโดยการเกดสารประกอบเชงซอนรวมกบ Polyisoprenyl pyrophosphate ทเยอหมเซลล (ดรปประกอบ)
“ พวก divalent metal ion เชน Mg2+ และ Zn2+ จ าเปนส าหรบการเกด complex ของ Bacitracin และ polyisoprenyl pyrophosphate
“ EDTA สามารถท าให Bacitracin หมดฤทธไดโดยแยง chelate กบ divalent metal ion “ มพษคอนขางสง โดยเฉพาะพษตอไต จงใชเฉพาะทในรปแบบของยาขผงโดยมกใชรวมกบ
ยาอน เชน Polymyxin B และ Neomycin เพอปองกนการตดเชอบรเวณผวหนง
NH
ONH
N
HN
OH
O
NH
O
H2N
OOHN
O
NH
OCH3
H3C
NHO
H2NNH
O
NH
OCH3
CH3
HN
HO
O
NH
OOH3C CH3
HN
O
N
S
NH2
H3C
CH3
Bacitracin A
Imidazole ring (histidine residue) เกด chelate กบ Zn2+ ในการเกดสารประกอบเชงซอนรวมกบ polyisoprenyl pyrophosphate สงผลยบย งการสรางผนงเซลล (peptisdoglycan)
thiazoline base structure
“ ใชรกษาโรคตดเชอในสตวและใชผสมกบอาหารส าหรบเลยงสตวเพอเพมประสทธภาพในการเจรญเตบโตของสตว
Tyrothricins “ เปนกลมของสารปฏชวนะทแยกไดจากเชอ Bacillus brevis ประกอบดวยยาปฏชวนะท
ส าคญ 2 กลมคอ Tyrocidines และ Gramicidins “ เนองจากมความเปนพษคอนขางมาก ท าใหเซลลเมดเลอดแดงแตก จงไมใชใน systemic
แตใชภายนอกเฉพาะท (topical) เทานน “ Gramicidins จะออกฤทธตานเฉพาะเชอแบคทเรยแกรมบวกไดแรงกวา Tyrocidines (แต
Tyrocidins จะมฤทธตานเชอแกรมลบอยบาง) “ กลไกการออกฤทธ
” Tyrocidines ออกฤทธคลายกบสารลดแรงตงผว โดยท าลายสภาพ cell membrane ของแบคทเรย
” Gramicidins มผลท าลายเยอหมเซลลของแบคทเรย โดยการจดเรยงตวกนเปนร (ionophore) ทบรเวณเยอหมเซลลของแบคทเรย
” สงผลใหไอออนทจ าเปนของแบคทเรย เชน K+ รวออกจากเซลลได Tyrocidine A เปนสวนผสมของ cyclic decapeptides 3 ชนดคอ Tyrocidine A B และ C โดย Tyrocidin A มฤทธตานแบคทเรยดทสด
L-Val L-Om
L-Tyr
L-Gln
L-Asn
D-Phe L-Phe
L-Pro
D-Phe
L-Leu
Cyclic decapeptide
Top Related