Images en Ophtalmologie
ARVO 2013
Dr Nicolas LEVEZIEL (CHU de Poitiers)
Anti-VEGF et DMLA
Chapitre II
Images en Ophtalmologie
J0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 M23 M24
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////
Étude IVAN : résultats à 2 ans (1)
• Étude de non-infériorité en double-insu, bévacizumab versus ranibizumab conduite au Royaume-Uni sur 605 patients
• Critère de jugement principal : évolution de l’AV moyenne à 2 ans,analyse en ITT
• Borne de non-infériorité : 3,5 lettres
M0
M1
Bévacizumab mensuel
Ranibizumab mensuel
Bévacizumab PRN
Ranibizumab PRN
Critèrede jugement
principal
2
Schéma de traitement
ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Étude IVAN : résultats à 2 ans (2)
– Présence de fluide sous-rétinien– Augmentation du fluide intrarétinien
– Nouvelle hémorragie– Persistance du fluide intrarétinien
et baisse d’AV d’au moins 10 lettres
– Augmentation de la taille de la lésion– Fuite à l’AF
3
Si retraitement nécessaire : cycle de 3 IVT
1
2
3
Critères de retraitement guidés par les résultats à l’OCT
ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
: − 3,5 0
En faveur du ranibizumabou du TTT mensuel
En faveur du bévacizumabou du TTT PRN
Ni non-inférieur, ni inférieur
− 1,371,01− 3,75 Bévacizumab
versus ranibizumab− 1,63
0,75− 4,01 Mensuelversus PRN
Étude IVAN : résultats à 2 ans (3)
Résultats à 24 mois selon le critère de jugement principal
4
ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
1En faveur du TTT mensuel En faveur du TTT PRN
0,91
0,970,85 Épaisseur totale
0,92
1,000,84 Épaisseur rétinienne
0,47
0,670,33 Fluide à l’OCT
Épaisseur totale
Épaisseur rétinienne
Étude IVAN : résultats à 2 ans (4)
Résultats à 24 mois selon les critères secondaires (OR)
5
ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Étude IVAN : résultats à 2 ans (5)
• Atrophie – Pas de différence entre les traitements– OR = 1,47 (IC : 1,03-2,11) [33 versus 26 %] en défaveur du TTT mensuel– Méta-analyse avec CATT : OR = 1,56 (IC : 1,20-2,03) en défaveur du TTT mensuel
• EI sévères– Pas de différence significative entre les groupes liés aux accidents thromboemboliques ou aux
EI systémiques– Désordre généraux : n = 21 (mensuel) versus 10 (PRN) ; p = 0,035– Méta-analyse avec CATT : OR = 0,76 (IC : 0,63-0,93 ; p = 0,01)
en faveur du ranibizumab
• Décès– En revanche, le taux de mortalité était inférieur en cas de TTT continu par rapport
au groupe TTT discontinu (OR = 1,47 ; IC : 1,03-2,11 ; p < 0,05)– Méta-analyse avec CATT : OR = 0,49 (IC : 0,27-0,86 ; p = 0,01)
en défaveur du régime PRN (6,6 versus 3,2 %)
Résultats à 24 mois en termes de tolérance
6
ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Étude GEFAL (1)
• Évaluer la relative efficacité et sécurité du bévacizumab versus ranibizumab en IVT, pour le traitement de la DMLA néovasculaire
7
Objectif
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Étude GEFAL (2)
• Étude prospective, randomisée, multicentrique, double-insu
• Non-infériorité avec borne statistique de 5 lettres sur population per protocole– 250 patients par bras
8
J0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12
Critèrede jugement
principal(visite finale)
Période de maintien(9 mois)
Période de charge(3 mois)
Selon les critères de retraitementrecherchés mensuellement
Bévacizumab 1,25 mg PRN
Ranibizumab 0,50 mg PRN
Schéma de l’étude
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Étude GEFAL (3)
• AV : perte d’au moins 5 lettres par rapport à la visite précédente– Sans atrophie ou fibrose rétrofovéolaire – Avec du fluide ou du liquide à l’OCT
• OCT : exsudation active – Décollement séreux sauf s’il est stable depuis 3 IVT mensuelles – OU OM avec logettes intrarétiniennes (fluide subrétinien) – OU augmentation de la CSMT ≥ 50 μm entre 2 examens
• FO : hémorragie(s) maculaire(s) intrarétinienne(s) ou sous-rétinienne(s), nouvelle(s) ou persistante(s)
• AF : augmentation de taille du néovaisseau ou persistance de diffusion par rapport à la visite précédente (si réalisée)
9
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Critères de retraitement
Images en Ophtalmologie
Étude GEFAL (4) 10
Exemples d’interprétation : différence de gain d’acuité visuelle
: – 5 : + 50
En faveurdu ranibizumab
En faveurdu bévacizumab
Inférieur
Pas de conclusion possible
Non-inférieur
Supérieur
Bévacizumab moins ranibizumab
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Étude GEFAL (5)
• Critère principal : variation de l’AV entre visite initiale et visite finale (soit au moins 10 mois après l’inclusion)
11
➜ Le bévacizumab est non-inférieur au ranibizumab
En faveur du ranibizumab En faveur du bévacizumab
: –5 : +50
+ 1,89 lettres (IC95 : – 1,16 ; 4,93)
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Résultats à 12 mois
Images en Ophtalmologie
Étude GEFAL (6) 12
Résultats sur la variation moyenne d’acuité visuelle
+ 5,4
+ 3,6
Bévacizumab : 6,8 IVT sur 12 mois Ranibizumab : 6,5 IVT sur 12 mois
+ 5,3
+ 4,1
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Étude GEFAL (7) 13
Ranibizumab(n = 246)
Bévacizumab(n = 239)
p
Au moins 1 EI sévère, n (%) 31 (12,6) 29 (12,1) 0,8757
Au moins 1 EI systémique sévère, n (%)
30 (12,2) 24 (10) 0,4510
Décès, n (%) 2 (0,8) 3 (1,3) 0,6818
Infarctus du myocarde, n (%) 1 (0,4) 1 (0,4) 1,000
AVC, n (%) 0 0
Résultats de tolérance
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Étude GEFAL (8)
• EI sévères gastro-intestinaux – 1,2 (bévacizumab) versus 2,1 (ranibizumab) [p = 0,5] – 3 hémorragies digestives, toutes dans le groupe ranibizumab,
toutes chez des patients avec facteurs de risque
• Infections graves – 1,6 (bévacizumab) versus 0,8 (ranibizumab) [p = 0,69]
• Endophtalmies – 2 cas chez le même patient (ranibizumab) – Fréquence = 0,07 % (2 sur 2 977 IVT)– Les prélèvements intraoculaires sont restés stériles les 2 fois
14
Résultats de tolérance
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Méta-analyse avec CATT et IVAN (1) 15
Variation de l’acuité visuelle à 12 mois
Total(n)
Moyenne SD Total(n)
Moyenne SD Différence significative Moyenne IC95
GEFAL
IVAN (comparaison)
CATT (mensuel)
CATT (PRN)
Subramanian
191274
26527115
4,824,66
8,005,907,60
14,8512,50
15,8015,7014,80
183287
284285
7
2,936,32
8,506,806,30
15,0912,70
14,1013,1012,70
1,89– 1,66
– 0,50– 0,901,30
– 1,15 ; 4,93– 3,75 ; 0,93
– 3,01 ; 2,01– 3,31 ; 1,51
– 10,73 ; 13,33
– 0,59
– 0,59
– 1,81 ; 0,62
– 1,81 ; 0,62
– 10 0 5 10– 5
En faveur du ranibizumab
En faveur du bévacizumab
Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0,4426.
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Méta-analyse avec CATT et IVAN (2) 16
Événements indésirables systémiques sévères
Bévacizumab Ranibizumab OR IC95
Événements (n)
Total (n)
Événements (n)
Total (n)
GEFALMANTAIVAN (comparaison)CATT (mensuel)CATT (PRN)
3019376477
246154296286300
2415305361
239163314301298
1,241,391,351,351,34
0,70-2,20 0,68-2,84 0,81-2,25 0,90-2,03 0,92-1,97
1,341,34
1,08-1,651,08-1,65
Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0,9993.
0,5 1 2
OR En faveur du ranibizumab
En faveur du bévacizumab
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Bévacizumab Ranibizumab OR IC95
Événements (n)
Total (n)
Événements (n)
Total (n)
GEFALMANTAIVAN (comparaison)CATT (mensuel)CATT (PRN)
2354
11
246154296286300
32645
239163314301298
0,641,600,881,052,23
0,11-3,89 0,26-9,70 0,27-2,92 0,26-4,25 0,77-6,50
1,291,27
0,71-2,330,69-2,34
Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0,7173.
Méta-analyse avec CATT et IVAN (3) 17
Décès
0,2 1 50,5 2
OR En faveur du ranibizumab
En faveur du bévacizumab
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Méta-analyse avec CATT et IVAN (4) 18
APTC et événements thromboembolique artériels
Bévacizumab Ranibizumab OR IC95
Événements (n)
Total (n)
Événements (n)
Total (n)
GEFALIVAN (comparaison)CATT (mensuel)CATT (PRN)
1168
246296286300
1676
239314301298
0,970,170,901,33
0,06-15,62
0,02-1,45 0,30-2,71 0,46-3,89
0,820,89
0,42-1,590,44-1,80
Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0,4095.
0,2 1 100,5 2
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
OR En faveur du ranibizumab
En faveur du bévacizumab
Images en Ophtalmologie
Méta-analyse avec CATT et IVAN (5) 19
Événements gastro-intestinaux
Bévacizumab Ranibizumab OR IC95
Événements (n)
Total (n)
Événements (n)
Total (n)
GEFALMANTAIVAN (comparaison)CATT (mensuel)CATT (PRN)
30669
246154296286300
50132
239163314301298
0,58
6,482,134,58
0,14-2,44
0,77-54,11 0,53-8,59
0,98-21,37
2,232,19
1,09-4,570,77-6,21
Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0,1592.
0,1 1 50,5 2
OR En faveur du ranibizumab
En faveur du bévacizumab
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Méta-analyse avec CATT et IVAN (6)
• Les résultats de GEFAL concordent avec ceux des études comparatives précédentes (CATT, IVAN, MANTA)
• L’ajout des résultats de GEFAL à la méta-analyse à 1 an renforce
les résultats initiaux : non-infériorité en termes d’AV
• Il y a plus d’EI systémiques sévères avec le bévacizumab, même s’il n’y a pas plus de mortalité ou d’événements thrombotiques artériels – Besoin d’une méta-analyse sur données individuelles pour trancher
• Si utilisation du bévacizumab dans la DMLA néovasculaire,alors nécessité d’un plan de gestion des risques (PGR)
20
Conclusion des auteurs
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Images en Ophtalmologie
Tolérance systémique des anti-VEGF à long terme
• Réalisation d’une méta-analyse des EI systémiques sévères liés au ranibizumab des grands essais cliniques randomisés
• Comparaison des différents régimes de traitement– 0,5 versus < 0,5 mg
– Régime mensuel versus injections moins fréquentes (PRN, q12, sham)
21
➜ Le ranibizumab 0,5 mg ou mensuel augmente l’incidence des AVC ; pas d’association avec l’infarctus ou la mortalité
➜ L’aflibercept pourrait augmenter le risque d’AVC, avec des événements de moindre gravité
Événement (n)
Total (n)
Événement (n)
Total (n) RR (IC95)
0,5 mg < 0,5 mg
AVC 30 1 811 20 2 213 1,93 (1,05-3,52)
Infarctus du myocarde 24 1 811 34 2 213 0,86 (0,38-1,96)
Mortalité 41 1 811 43 2 213 1,21 (0,78-1,89)
Mensuel Moins fréquent RR (IC95)
AVC 32 1 543 13 1 335 2,01 (1,04-3,86)
Infarctus du myocarde 27 1 538 18 1 340 1,14 (0,60-2,14)
Mortalité 31 1 543 26 1 335 0,91 (0,54-1,55)
ARVO 2013 – D'après Tanaka E et al., communication orale 3168 actualisée
Images en Ophtalmologie
Étude VIEW : événements thromboemboliques artériels et aflibercept (1)
Tolérance à 96 semaines : événements thromboemboliques artériels avant adjudication APTC
•La plupart des événements rapportés ont été– Aflibercept : infarctus (1,2 %), AIT (1,2 %), AVC (0,8 %)– Ranibizumab : infarctus (2,4 %), AIT (0,5 %), AVC (0,7 %)
•Absence de relation dose/réponse
22
Ranibizumabmensuel (n = 595)
Aflibercept 2q4
(n = 613)
Aflibercept 0,5q4
(n = 601)
Aflibercept 2q8
(n = 610)
Total aflibercept (n = 1 824)
ATE, n (%) 30 (5,0) 28 (4,6) 31 (5,2) 34 (5,6) 93 (5,1)
ARVO 2013 – D'après Heier JS et al., SIG 272 actualisé
Images en Ophtalmologie
Étude VIEW : événements thromboemboliques artériels et aflibercept (2)
Tolérance à 96 semaines : événements thromboemboliques artériels après adjudication
23
Ranibizumab
mensuel(n = 595)
Aflibercept 2q4
(n = 613)
Aflibercept 0,5q4
(n = 601)
Aflibercept 2q8
(n = 610)
Total aflibercept (n = 1 824)
Tout événement cardiovasculaire (APTC), n (%) 19 (3,2) 15 (2,4) 23 (3,8) 22 (3,6) 60 (3,3)
Décès vasculaire, n (%) 3 (0,5) 5 (0,8) 8 (1,3) 11 (1,8) 24 (1,3)
Infarctus du myocarde, n (%) 12 (2,0) 6 (1,0) 12 (2,0) 7 (1,1) 25 (1,4)
AVC non fatal, n (%) 5 (0,8) 5 (0,8) 3 (0,5) 5 (0,8) 13 (0,7)
ARVO 2013 – D'après Heier JS et al., SIG 272 actualisé
Images en Ophtalmologie
Étude TWIN (1)
• Étude observationnelle et rétrospective analysant la pratiquede 21 centres français
• Objectifs– Décrire l’évolution de l’AV des patients atteints de DMLA
exsudative (selon l’échelle ETDRS) et traités par ranibizumab dans les conditions réelles
– Comparer les résultats à ceux de l’étude LUMIÈRE
• Patients diagnostiqués plus récemmentque ceux de l’étude LUMIÈRE : entre janvier 2010 et novembre 2011
• 881/903 yeux ont été analysés
24
ARVO 2013 – D'après Oubraham H et al., abstr. 3821, poster B131 actualisé
Images en Ophtalmologie
Étude TWIN (2)
Description de la population et des pratiques
Résultats à M12
25
LUMIÈRE (n = 551)
TWIN (n = 881)
p
AV moyenne à l’inclusion 53,4 56,8
Occultes/visibles (%) 54,7/22,8 61,3/16,5
Délai moyen d’instauration du traitement (j) 12,6 7,7 < 0,001
Respect de la phase d’induction 1 IVT tous les 30 jours ± 7 jours pendant 3 mois (%)
39,6 56,6 < 0,0001
Respect du suivi régulierVisites tous les 37 jours + 14 jours (%)
4,4 6,5 NS
LUMIÈRE TWIN p
Gain moyen d’AV (lettres ETDRS) + 3,2 + 4,3 NS
Gain d’au moins 5 lettres (%) 37,0 43,7 0,012
Gain d’au moins 15 lettres (%) 19,6 21,5 NS
ARVO 2013 – D'après Oubraham H et al., abstr. 3821, poster B131 actualisé
Images en Ophtalmologie
• Étude rétrospective, monocentrique et non-contrôlée• 27/30 yeux naïfs d’anti-VEGF
• Possibilité d’injections à la demande dans les cas suivants– Perte de plus de 5 lettres
– Nouvelle hémorragie
– Exsudation significative
Étude ranibizumab bimensuel (1) France
26
Protocole de suivi mensuel
Protocole de TTT
Injections possibles si nécessaire
J0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 S52
Critèrede jugement
principal :
% perte ≤ 15 lettres
Schéma de traitement
ARVO 2013 – D'après Cohen SY et al., abstr. 3808, poster B118 actualisé
Images en Ophtalmologie
Résultats à S52
• 19 patients : 8 IVT fixes pour un gain moyen de + 11,7 lettres
• 8 patients (29,6 %) : 1 à 5 IVT de secours pour un gain moyende + 0,75 lettres (IC : – 26 ; 29)
Étude ranibizumab bimensuel (2) France
27
+ 8,4 lettres
Semaines
ARVO 2013 – D'après Cohen SY et al., abstr. 3808, poster B118 actualisé
Images en Ophtalmologie
Étude ranibizumab bimensuel (3)France
Résultats à S52 par comparaison aux essais randomisés
28
Ranibizumab Aflibercept 2q8
CATT FIXE
VIEW1 VIEW2Étude
COHENVIEW1 VIEW2
Pertes de moins de 15 lettres (%) 94,4 94,4 94,4 92,5 95,5 95,6
Gain AV moyenne 8,5 8,1 9,4 8,4 7,9 8,9
Gain d’au moins 15 lettres (%) 34,2 30,9 34,0 40,7 30,6 31,4
Variation CFT (µm) – 196 – 116 – 138 – 159 – 128 – 149
Macula sèche à S52 (%) 43,7 63,6 60,4 74,0 63,4 71,9
Diminution lésion (%) – – 39 – 47 – 34 – 50 – 36
Nombre d’IVT 11,7 12,1 12,7 8,7 7,5 7,5
ARVO 2013 – D'après Sawada T et al., abstr. 3804, poster B114 actualisé
Images en Ophtalmologie
Étude ranibizumab bimensuel (4) Japon
• Étude rétrospective, 13 yeux dont 12 naïfs
• Résultats à M6 (1 mois après dernière IVT)
• Gain moyen de + 8,5 lettres
• Réduction de la CRT de – 59 µm
29
M60,50 0,33
Évo
luti
on
de
l’A
V (
log
MA
R)
* * ** p < 0,05
0 1 2 3 4 5 6
1,00
0,50
0,00
Protocole de suivi mensuel
IVT fixes tous les 2 mois
Injections de sauvetage possible si nécessaire
J0 S4 S8 S12 S16 S20
Schéma de traitement
ARVO 2013 – D'après Sawada T et al., abstr. 3804, poster B114 actualisé
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