ALTERACIONES GENÉTICAS Y DESARROLLO DE ENFISEMA
Ana Casal – R4 Neumología CHUS
1. INTRODUCCIÓN- Fisiopatología del enfisema
2. UN POCO DE GENÉTICA…3. ALTERACIONES GENÉTICAS
- Inflamacióno α1-antitripsina o Otras alteraciones
- Óxido-reduccióno Hidrolasa epóxido microsomalo Hemooxigenasa 1o Glutatión-S transferasa
- Degradación proteicao Metaloproteinasaso Inhibidores de metaloproteinasas
- Nuevas alteraciones
ÍNDICE 4. CONSIDERACIONES5. LIMITACIONES DE LA EVIDENCIA6. ¿HACIA DÓNDE VAMOS?7. MENSAJES PARA LLEVAR A CASA
o Enfermedad compleja caracterizada por obstrucción no reversible al flujo aéreo progresiva,causada por:
1. INTRODUCCIÓNEPOC
TAB
AC
O - Principal agente etiológico
- 15% fumadores tendrán EPOC
- EPOC en nunca fumadores GEN
ES
- Herencia poligénica
- Alteraciones: procesos celulares
- 40% del deterioro funcional
o Principales procesos celulares asociados a la formación enfisema:
1. Inflamación 2. Óxido-reducción 3. Degradación proteica
1.1 Fisiopatología del enfisema
Alteraciones genéticas
Dianas terapéuticas
ENFISEMAAgrandamiento permanente de espacios aéreosdistales a bronquiolos terminales y destrucciónparénquima pulmonar
Paraseptal
PanacinarCentroacinar
2. UN POCO DE GENÉTICA...
o La información genética está contenida en forma de ADN:
Adenina Timina Guanina CitosinaP P P
GENES
Exones + intrones
ADN ARN ProteínasTranscripción Traducción
o La molécula de ADN está constituida por genes:
2. UN POCO DE GENÉTICA...
o Diferencia entre individuos determinada por variaciones en su ADN:
1. Mutaciones 2. Polimorfismos
o < 1% población o > 1% poblacióno SNP: el más frecuente
Ambos pueden tener repercusión patológica
o SNPs: polimorfismo 1 nucleótidoo GWAS: evaluación genoma buscando SNPs
3. ALTERACIONES GENÉTICAS1
. IN
FLA
MA
CIÓ
N
2. Ó
XID
O-R
EDU
CC
IÓN Hidrolasa epóxido
microsomal
Hemoxigenasa 1
Superóxidodismutasa
Glutatión S transferasa 3
. DEG
RA
DA
C P
RO
TEIC
A SERPINA 1 y 2
Metaloproteinasas1, 2, 9
Inhibidores de metaloproteinasas
4. N
UEV
AS
ALT
ERA
CIO
NES B1CD1
Telomerasas
DLC1
SERPINA 10
HHIP, CHRNA3 IREB2, AGER
α1-antitripsina
Proteína unión a vitamina D
TNF - α
Factor crecimiento transformante β
Receptor TGF- β
Alteraciones “clásicas” Alteraciones “nuevas”
3.1 INFLAMACIÓN
Respiratory Research 2006, 7:130
ENFISEMA
3.1 INFLAMACIÓN
α1-antitripsina
o ¿Qué es la α1-antitripsina?
• Glicoproteína = 1 cadena principal + 3 cadenas ligeras• Inhibidor proteasas• Diana específica: elastasa neutrofílica
o ¿Cúal es la clínica?
• Enfisema pulmonar precoz + enfermedad hepática + otras
o ¿Cómo se hereda?• Herencia mendeliana autosómica dominante• Alelo normal: PiM• Alelos deficitarios más frecuente: PiS (expresa 50-60% AAT) vs PiZ (expresa 10-20% AAT)
o Gen responsable: SERPINA 1 localizado en brazo largo cromosoma 14
o Gran polimorfismo: más de 100 alelos
o Consecuencias del déficit de α1-antitripsina:
o Pérdida antiproteasa
o Pérdida de efecto antiinflamatorio
3.1 INFLAMACIÓN
Acoplamiento proteasa al centro activo anillo α1-antitripsina
Escisión centro activo del anillo de la proteasa: forma estable
Mutación SERPINA1: sustitución L por AG (alelo Z): latente o polimeriza
o Formación de enfisema:
Acúmulo polímeros retículo endoplásmico
hepático
AAT plasmática queprotege al pulmón deelastasa neutrofílica
Actividad proteolítica
ENFISEMA
Actividad antiinflamatoria
3.1 INFLAMACIÓN
o Mecanismo inhibición de proteasas:
Otros genes implicados en enfisema
Gen Variante Estudio n Resultados
Proteína unión vitamina D
Alelo IF Ito et al 85 Alelo IF: asociado con aumento severidad de enfisema
TNF - α G 308 A Sakao et al 84 Alelo A: aumento de riesgo enfisema en población japonesa
TGF – β1 Haplotipo A: bloqueo 8 SNPs
Ito et al 70 Haplotipo A: asociado a fenotipo enfisematoso
Receptor 3 de TGF - β
Cromosoma 1 Hersh et al 389 SNPs rs2296621 y rs2291477: aumento riesgo de enfisema
CHEST / 136 / 3 / SEPTEMBER 2009
3.1 INFLAMACIÓN
3.2 ÓXIDO - REDUCCIÓN
Respiratory Research 2006, 7:130
ENFISEMA
3.2 ÓXIDO - REDUCCIÓN
Hidrolasa epóxido microsomal
• Epitelio bronquial
• Degrada metabolitos de tabaco
• SNPs: < actividad enzimática: > riesgo enfisema• Tyr113His (exón 3)
• His139Arg (exón 4)
• Tyr113C
Hemoxigenasa 1
• Catabolismo grupo Hem con producción de ROS
• ≥ 30 repeticiones GT en extremo 5’:
• Ausencia protección pulmonar frente a ROS: > riesgo enfisema
Glutatión S-transferasa
• Elimina metabolitos tóxicos de humo tabaco
• SNPs:
• GSTP1 (A105G): enfisema apical
• GSTM1 (null allele): > riesgo enfisema
3.3 DEGRADACIÓN PROTEICA
a) Metaloproteinasas
GEN
VA
RIA
N TE
EFEC
TO- MMP9 - rs391842 (C-1562 T) Alelo T: > riesgo enfisemaAlelo T: > enfisema apical
b) Inhibidores de metaloproteinasas
1. Degradación colágeno 2. Activación TNF 3. Inactivación AAT
ENFISEMA
GEN
VA
RIA
N TE
EFEC
TO- TIMP2 - 2 variantes exón 3 > riesgo
1. Inhibe MMP
ENFISEMA
3.4 NUEVAS ALTERACIONES
Am J Respir Crit Care Med 2011: 43–9
Alteraciones “clásicas” ActualidadAlteraciones “nuevas”
n = 2.380
GWAS
Objetivo: identificar las alteraciones genéticas asociadas aenfisema definido por TCAR en EPOC
CONCLUSIÓN:o Asociación entre enfisema – variante BICD1: relacionada con longitud telomérica
ECLIPSE
NETTNorway
o ¿Existe asociación entre polimorfismos en telomerasas y desarrollo de enfisema?
J Clin Invest 2015;125:563–70
Fenotipo ligado a acortamiento telomérico - enfisema:o Mujer fumadora de edad media con
enfisema severo y herencia AD
TERT
TR
GENES QUE CODIFICAN TELOMERASAS:
Mutación TERT o TRMenor actividad Menor actividad
telomerasaMenor longitud Menor longitud
telómeros
ENFISEMA
CONCLUSIONES:o Mutaciones TERT / TR: mayor predisposición a enfisema severo o Frecuencia similar a déficit de α1-antitripsina
Am J Respir Crit Care Med 2015:559–69
n = 12.031 COPDGene study
RESULTADOS:o Asociación entre enfisema - loci descritos previamente: HHIP, CHRNA3/5/IREB2 y AGERo Asociación entre enfisema - nuevos loci: DLC1 y SERPINA 10
ECLIPSE NETT GenKOLS
ENFISEMA
o ¿Las diferencias en el enfisema en TCAR pueden deberse a alteraciones genéticas?
4. CONSIDERACIONESo ¿Existe asociación entre polimorfismos y severidad de enfisema?
Thorax 2014;69:415–22
Enfisema severo Cromosoma 15q: rs8034191
HHIP: rs1980057
o ¿Hay biomarcadores que indiquen predisposición a enfisema?
Journal of COPD Disease 2018: 472–48
OxyA1AT: potencial biomarcador Desarrollo de enfisema en fumadores
Monitorización de respuesta a tratamiento en EPOC
o ¿Existe asociación entre un polimorfismo y localización de enfisema?
Leve superior:o rs1980057 - HIPP
Panlobular:o rs2070600 – PPT2/AGER
Am J Respir Crit Care Med 2014:355–65
4. CONSIDERACIONES
Am J Respir Crit Care Med 2007: 42–8
Objetivo: identificar las alteraciones genéticas asociadas aenfisema definido por TCAR en pacientes con EPOC grave
n = 282 77 SNPs20 genes
RESULTADOS:o Enfisema apical: GSTP1 y MMP1 vs Enfisema basal: EPHX1 – His139Arg
CONCLUSIÓN:o La detoxificación de metabolitos producidos por humo de tabaco puede contribuir a la distribución del
enfisema
GSTP1 y MMP1
EPHX1
5. LIMITACIONES EVIDENCIA
Heterogeneidad génica y fenotípica
Modulación ambiental Baja potencia estudios
o ¿Qué buscamos en los estudios GWAS?
• Identificar efecto de un polimorfismo: potencia del estudio y tamaño muestral
o ¿Cuáles son los problemas de estos estudios?:
¿Qué estamos buscando? Ausencia de resultados por interacción gen-gen o gen-
ambiente
Bajo tamaño muestral
o ¿Son los estudios reproducibles?:
• Alta complejidad genética
• Diferencias étnicas en población incluida en diferentes estudios
6. ¿HACIA DÓNDE VAMOS?o ¿Cuál es la realidad?• Campo genética-enfisema: queda mucho por descubrir
Potenciales dianas
terapéuticas
Riesgo desarrollo enfisema
o ¿Cuál es el futuro?
• Establecer fenotipos:
= estadio GOLD ≠ a nivel génico ≠ tipos enfisema
vs
• Aumentar el tamaño muestral de estudios GWAs: confirmar resultados positivos en múltiples poblaciones independientes
Variantes genéticas implicadas en la patogenia delenfisema: comunes (efecto modesto) vs raras (efectomarcado)
Ambas situaciones requieren estudios de gran tamañomuestral y genotipado amplio para ser identificadas
Establecer fenotipos distintivos con patrones de enfisemacaracterísticos permitirá hallar dianas específicas paraconcretar la búsqueda de alteraciones genéticasproductoras de enfisema
MENSAJES PARA LLEVAR A CASA
“Quien no sabe lo que busca, no entiende lo que encuentra”Claude Bernard
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