Farmakokinetični
modeli
Aleš
Mrhar
Enak odmerek zdravila?
Cefaklor
Volumen porazdelitve
Gentamicin
Očistek
Od strukture do učinka
Farmakokinetika:Prehod učinkovin skozi telo v prostorskem in časovnem smislu
1.
Difuzija2.
Konvekcija
Biofaza (Tarče)
Farmakodinamika:Interakcije med učinkovinami in tarčami
1.
Receptorji2.
Encimi3.
Ionski kanali4.
Prenašalci
Farmakokinetika/Farmakodinamika
Farmakologija
farmakodinamika
farmakokinetika
Farmakokinetika/Farmakodinamika
Farmakokinetični parametri
Očistek (Cl)Volumen porazdelitve (Vd)Biološka razpolovna doba (t1/2)Vezava na plazemske proteine (fu)Biološka uporabnost (ka, F)... ... ...
Kako različni dejavniki (pretok krvi skozi organ, encimska aktivnost, vezava na plazemske proteine) vplivajo na plazemsko koncentracijo učinkovine?Kako velikost odmerka, interval odmerjanja, način aplikacije in vrsta farmacevtske oblike vplivajo na časovni potek koncentracije učinkovine? Kako te prilagoditi posameznemu bolniku?Kakšne so prednosti farmacevtskih oblik s prirejenim sproščanjem učinkovine?Kaj se lahko zgodi pri sočasnem zdravljenju z večzdravili?
Očistek
Določa hitrost izločanja učinkovine iz telesa.Predstavlja volumen telesne tekočine, ki se v časovni enoti očisti učinkovine (l/h, ml/min).Je odvisen od fiz.-kem. lastnosti učinkovine in fiziol. stanja bolnika. Pri posamezniku je običajno konstanten.
Osnovna farmakokinetična enačba
( )tCCldtdX
=
Celokupna hitrost izločanja učinkovine v mg/h
Plazemska koncentracija učinkovine v času t (mg/l)
Celokupni plazemski
očistek v l/h (Clp
)
dtdX
Hitrost izločanja skozi ledvica RCl Renalni očistek
dtdX
Hitrost izločanja skozi jetra HCl Hepatični očistek
..........................................
HRP ClCLCl +=
( )tCCldtdX
P=
( )∫∫∞∞
==0
P0
0 dttCClXdX
Površina pod krivuljo, ki prikazuje odvisnost plazemske koncentracije od časa AUC
Celotna količina učinkovine, ki se je izločila iz telesa.
iv
ivP AUC
DCl =
po
po
P AUCDF
Cl =
Intravenski odmerek
Neintravenski odmerekBiološka uporabnost Obseg absorpcije
Predstavlja delež
odmerka ki pride v centralni krvni obtok
1F0 ≤≤ Predsistemski metabolizem, nepopolna absorpcija, razgradnja učinkovine na mestu aplikacije
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0 5 10 15 20
t (h)
Cp
(mg/
l) iv
po
Določanje AUC
( )12212
1 tt2
CpCpAUC −+
=β
+=∞ lastlast
00
CpAUCAUC
β
naklon termialnega dela krivulje
Očistek
Je najpomembnejši farmakokinetični parameterPrimarni farmakokinetični parameterJe neodvisen od volumna porazdelitve, biološke uporabnosti in biološke razpolovne dobe
0
5
10
15
20
25
30
35
0 5 10 15 20
t (h)
Cp
(mg/
l)
τ
Css, max
Css, min
∞
0AUC τAUC
Css
∞
0AUC τ== τ ssCAUCInterval odmerjanja
Stacionarno stanje nastopi po petih bioloških razpolovnih dobah
Klinični pomen
Od očistka je odvisen vzdrževalni odmerek v stacionarnem stanju.
]h/l[Cl]l/mg[C]h/mg[D ssm =
Vzdrževalni odmerek
Željena koncentracija v stacionarnem stanju
Volumen porazdelitve
Gentamicin (ECF) 0,25 l/kgFenazon (TBW) 0,6 l/kgCiprofloksacin 1,8 l/kgAzitromicin 31 l/kg
0
5
10
15
20
25
30
35
0 5 10 15 20
t (h)
Cp
(mg/
l)
τ
Css, max
Css, min
Css
Od Vd
je odvisno nihanje koncentracije v stacionarnem stanju
Klinični pomen
V nekaterih situacijah želimo takoj doseči želeno koncentracijo učinkovine v plazmi.
][]/[][ lVlmgCmgD di =
Polnilni odmerek
Željena koncentracija
Hitrostna konstanta in biološka razpolovna doba
Kinetika prvega reda
( )tCCldtdX 1=
( ) ( ) ( )tCktCVCl
dttdC
el
d
==
( ) ( )tCkdt
tdCel=
( ) telk
0 eCtC −=
( )2/1
el t2lnk =
Biološka razpolovna doba
Kvantitativna farmakologija
farmakometrika
Matematični
modeldx
= k.x
+m.y
dy
= f.x
PLAZMA
Vnos zdravila
A
C B
D
++
-
VZORCIPLAZME
ČAS
Cilj: Opis procesov, ki niso neposredno merljivi. Napovedovanje koncentracijskih profilov/kliničnih učinkov za različne režime
odmerjanja s pomočjo farmakokinetičnih parametrov.
BIOFAZA meritve niso možne Lahko merimo
Farmakokinetični modeli
KLINIČNI UČINKI
Matematično modeliranje dinamičnih sistemov
REALNISISTEM
SIMULACIJSKOORODJE
MATEMATIČNIMODEL
SIMULACIJA
VREDNOTENJE MODELIRANJE
enačbe
podatkičasovni odzivi
Farmakokinetična
analiza
FK študijaObnašanje FO/ZU v telesuHitrost, obseg LADME procesov
Rezultat FK študijeČasovni poteki koncentracije v telesnih tekočinah (kri, urin)
Cilj FK študijeRazvoj FK modela (modeliranje: določitev strukture in parametrov)Uporaba FK modela (simulacija: vpliv sprememb strukture in parametrov modela na časovne poteke koncentracij )
F=0,9Ka=0,7h-1
Vd=33LKel=0.6h-1
(1.2h)D=500mg/12 ur
Vd=33LKel=0,6h-1
(1,2h)D=250mg/6ur
Ampicilin
IV bolus
injekcija
─
Amoksicilin per osPl
azem
ska
konc
entr
acija
[mg/
L]
MIK=2mg/L
Čas nad MIK tekom 12 ur:- za amoksicilin
per
os: t3
=4,9h (41%)- za ampicilin
IV bolus: t1
+t2
=4,8h (40%)
2,4h2,4h
4,9h
Primerjava učinkovitosti obeh aplikacij z t>MIK
Farmakokinetični
modeli
Model je definiran z:- STRUKTURO: definira odvisnost med spremenljivkami v modelu (c=f(t))- PARAMETRI: koeficienti enačb
FIZIKALNI MODEL (realen sistem, npr. LADME)
FARMAKOKINETIČNI MODEL
MATEMATIČNI MODELspreminjamo strukturo in parametre modela = simulacija
rešitev(ČASOVNI) ODZIV MODELA
PROSTORNIFIZIOLOŠKI
Delitev modelov
Empirični: reducirajo informacijo podatkovEksplikativni: zanimajo nas tudi mehanizmi in notranja struktura
Statični: časovno neodvisni sistemi (ravnotežja)Dinamični: čas je neodvisna spremenljivka
Deterministični: veličine modela so enolično določeneStohastični: spremenljivost parametrov zaradi inter-, intrasubjektnevariabilnosti, eksperimentalnih napak
Linearni: vrednosti in število parametrov se s časom ne spreminjajoNelinearni: spremenljivi parametri
Prostorni in fiziološki modeli
Prostorni1. Telo je sestavljeno iz prostorov v katere učinkovina doteka in iz katerih odteka; prostori nimajo definirane anatomske sestave; prostori so povezani med seboj in zunanjostjo; v prostorih snovi ne nastajajo in ne izginjajo2. Prostori so homogeni, hitrosti procesov so največkrat prvega reda z izjemami na vhodu in izhodudX/dt
= -kX
(mg/h)
Cl
= kV (l/h)
Kinetika procesov
Ničti (dC/dt = konst.)Prvi (dC/dT = k C1)Michaelis Menten
Encimska kinetika
1.red
0.red
Ugit Uplazma
Utkiva
absorpcija izločanje
porazdeljevanje
d
plazmaplazma
tkivotpplazmapttkivo
plazmaetkivotpplazmaptgitaplazma
gitgitagit
VU
C
UkUkdt
dU
UkUkUkUkdt
dU
DtUUkdt
dU
=
−=
−+−=
==−= )0(;
■
plazma ▲ mišice ●
pljuča(A) injekcija 10 mg/kg; (B) injekcija 20 mg/kg
ee tt baCPβα −− ⋅+⋅=
ee ttbaffC UTT
βα
αβαβ −− −⋅
−+⋅⋅
=)(
)(
Prostorni in fiziološki modeli
Fiziološki1. Telo je sestavljeno iz prostorov v katere učinkovina doteka in iz katerih odteka; prostori imajo definirano anatomsko sestavo; prostori so povezani med seboj in z zunanjostjo; v prostorih lahko snovi izginjajo in nastajajo2. Prostori so homogeni, hitrosti procesov so odvisne od hitrosti pretoka krvi skozi organdX/dt
= QC (mg/h)
Cl
= QE (l/h)
Prostorni modeli
Predpostavke:prostorov je več in so povezani med seboj in zunanjostjoprostori so homogeni
i jkij
kji
k0i k0j
ki0 kj0 tni
ti
ti
iiii
n
iijj
n
iji
i
neAeAeAtm
tmxkxkxkdt
dm
⋅−⋅−⋅−
==
⋅++⋅+⋅=
+⋅−⋅−⋅= ∑∑
λλλ ...)(
)(
21211
011
Matematični model:
Rešitev:
Prostorni modeli
.....
...)(
)()(
,)ln())(ln()(
......)(
121
321
121
*321
321
tn
ttrp
tnp
rp
nnnnp
tnp
n
tn
tttp
n
n
n
n
eAeAeAtc
eAtctc
AtAtceAtc
tt
eAeAeAeAtc
⋅−−
⋅−⋅−
⋅−
⋅−
⋅−⋅−⋅−⋅−
−⋅++⋅+⋅=
⋅−=
⇒⋅−=⋅=
⇒>
>>>>⋅++⋅+⋅+⋅=
λλλ
λ
λ
λλλλ
λλ
λλλλ
Intravenska
injekcija –
plazma Enoprostorni
model
Up
, CpVp
kel
t
lnCp
kel
tkpp
elpp
pelp
eleCC
tkCC
Ukdt
dU
⋅−⋅=
⋅−=
⋅−=
0
0lnln
Intravenska
injekcija –
plazma Dvoprostorni
model
tBtc
eBeAtc
eAeAtc
p
ttp
ttp
⋅−=>
==
⋅+⋅=
⋅+⋅=⋅−⋅−
⋅−⋅−
ββα
λβλα
βα
λλ
ln))(ln(
)(
)(
2
1
2121
t
lnCp
αβ
α
–
distributivna fazaβ
–
eliminativna
faza
kel
Us
kd k-d
Uc
, CcVc
B
A+B
t (h)Cp(mg/l)
0,5 244
1 203
2 102
3 70
4 48
6 28
8 23
10 23
12 19
t
2
3
4
5
6
7
89
2
3
4
5
6
7
89
2
3
4
5
6
7
89
1
1
1
1
0 1
2 3 4 5 6 7 8 9
10
11
1210
100
1000
xx
x
x
x
xx x
x
lmgA
htt
cc
/36
/049,0)(
)ln()ln(
2
12
122
=
≅−−
=λ
t
2
3
4
5
6
7
89
2
3
4
5
6
7
89
2
3
4
5
6
7
89
1
1
1
1
0 1
2 3 4 5 6 7 8 9
10
11
1210
100
1000
xx
x
x
x
xx x
x
t (h)rezidualCr (mg/l)
0,5 209
1 169
2 69
3 39
4 18
6 /
8 /
10 /
12 /
lmgA
htt
cc rr
/300
/66,0)(
)ln()ln(
1
12
121
=
≅−−
=λ
xx
x
x
x
Peroralna
aplikacija –
plazma Enoprostorni
model
Navadno: ka>>kel
)(
)(
)(
2
1
2121
elad
a
el
a
tktkp
ttp
pelgitap
gitgit
kkVkDFBA
kk
eAeBtc
eAeAtc
UkUkFdt
dU
Ukadt
dU
ael
−⋅⋅⋅
==
=λ=λ
⋅−⋅=
⋅+⋅=
⋅−⋅⋅=
⋅−=
⋅−⋅−
⋅λ−⋅λ−
Up
, CpVp
kelFkaUgitD
t
lnCp
kel
ka
A=B
ttlag
lnCp
kel
ka
AB
2.
Zakasnitveni čas (tlag
); A≠B
A*=B*
)(*)(*
*
*
)(
ln
lagalagel
laga
lagel
ttkttkp
tk
tkela
lag
eAeBtc
eAA
eBB
kkBA
t
−⋅−−⋅−
⋅−
⋅−
⋅−⋅=
⋅=
⋅=
−=
1.
Flip-flop
Posebnosti:
a
el
tktkp
ael
kk
eBeAtc
kkela
==
⋅−⋅=
>>⋅−⋅−
2
1
)(
λλ
Peroralna
aplikacija –
plazma Dvoprostorni
model
t
lnCp
abs.
distr.
elim.
kelFkaUgitD
Us
Uc
kd k-d
βλαλ
λ
βα
αβ
===
>>=+
⋅−⋅+⋅=
⋅+⋅−⋅−⋅⋅=
⋅−⋅−⋅−
−
3
2
1
)(
a
a
tkttp
sdcdcelgitac
k
kCBA
eCeAeBtc
UkUkUkUkFdt
dU
a
Intravenska
injekcija –
urin Enoprostorni
model
t
Ueu
t
ln(Ueu-Ueut)
tkUUU eleuteueu ⋅−=− ∞∞ ln)ln(
Up
, CpVp
keuUeu
keokeu(nes)
kel
Peroralna
aplikacija –
urin Enoprostorni
model
Navadno: ka>>kel
BAUt
kkDU
kk
eBeAUU
ekekkk
UUU
eu
el
eueu
el
a
tktkteueu
tkel
tka
ela
euteueu
ael
ael
−=⇒=
⋅=
==
⋅−⋅=−
⋅−⋅⋅−
=−
∞
∞
⋅−⋅−∞
⋅−⋅−∞
∞
0
)()(
2
1
λλ
Up
, CpVp
keuFkaUgitD Ueu
keo
t
Ueu
t
ln(Ueu-Ueut)
Cilji
Ugotavljanje kinetike in mehanizmov procesov LADMEDoločevanje parametrov modelaNapovedovanje Cp, Ueu glede na različni režime odmerjanja (farmacevtska oblika/način aplikacije, odmerek, interval odmerjanja, funkcija ledvic/jeter)
Farmakokinetični
prostorni modeli
Enkratno odmerjanje
Večkratno odmerjanje
I. Enoprostorni model I. Enoprostorni model1. Intravaskularna
aplikacija
1. Intravaskularna
aplikacija1.1.Intravenska
injekcija
1.1.Intravenska
injekcija1.1.1.Plazemski
koncentracijski profil 1.1.1. Plazemski koncentracijski
profil1.1.2.Urinski
kumulativni količinski profil 1.2. Kratkotrajna intravenska
infuzija1.2.Intravenska
infuzija
1.2.1. Plazemski koncentracijski profil1.2.1.Plazemski
koncentracijski profil 2. Ekstravaskularna
aplikacija2. Ekstravaskularna
aplikacija
2.1. Plazemski koncentracijski profil2.1.Plazemski
koncentracijski profil2.2.Urinski
kumulativni količinski profil2.3.Določevanje
kinetike absorpcije
II. Dvoprostorni model1. Intravaskularna
aplikacija1.1. Intravenska
injekcija1.1.1. Plazemski koncentracijski profil
2. Ekstravaskularna
aplikacija2.1. Plazemski koncentracijski profil
Top Related