Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease
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细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导 (CST) 概述
CST 异常的环节和机制
CST 异常与常见疾病的关系
(Cellular signal transduction system, CST)
细胞信号转导系统概述
CSTCST 概念概念CSTCST 基本过程基本过程CSTCST 主要通路举例主要通路举例
胞外信号分子
膜受体或核受体
调节细胞生物学功能
胞内信号转导
细胞信号转导 ( CST) 概概念念
膜受体介导的跨膜信号转导膜受体介导的跨膜信号转导
核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导
配体
受体
转导蛋白
靶蛋白
胞外信号分子与膜受体结合,将信号传递至胞浆或核内,调节靶细胞功能的过程。
配体
受体 信号转导蛋白 靶蛋白
transmembrane signal transduction跨 膜 信 号 转 导
•G 蛋白偶联受体 (GPCR)•酪氨酸蛋白激酶 (TPK) 型受体•丝 / 苏氨酸蛋白激酶型受体•离子通道型受体•细胞因子受体等
CST 的基本过程的基本过程
① ② ③
配体
受体 信号转导蛋白 靶蛋白
生物效应生物效应信号接受信号接受 信号转导信号转导
G 蛋白介导的 CST 通路酪氨酸蛋白激酶介导的 CSTCST 通路
CST 的主要通路举例的主要通路举例
G 蛋白介导的 CST通路G 蛋白活性调节
G 蛋白分类
G 蛋白是指能结合 GTP 或 GDP ,并具有内在 GTP 酶活性的蛋白。
包括 Ras 家族等 GG
GDPGDP
•异三聚体 G 蛋白•小分子 G 蛋白
GG
GDPGDP
G 蛋白家族等
G 蛋白活性的调节
分子开关
包括多种激素( NE 、 AE 、 ADH 、TSH 、 AngII 等)、神
经递质以及光、味等GPCR: 指配体 - 受体复合物与靶蛋白的作用要通过与 G 蛋白的偶联在细胞内产生第二信使,从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行
为。
GG
GDP
GG GTP
GiGi
GTP
GsGs
GTP
GqGq
GTP
G12G12
GTP
抑制抑制 ACAC 活性活性激活激活 ACAC 活性活性 活化活化 PLCPLCßß 激活激活 RhoRho
•磷脂酶 C(PLC) 途径•腺苷酸环化酶 (AC) 途径
G 蛋白介导的 CST通路
•离子通道途径等•磷脂酰肌醇 -3 激酶 (PI-3K) 途径
PKAcAMPGs AC
靶蛋白磷酸化
靶基因转 录
2
M2
Gi( 一 )
腺苷酸环化酶 (AC) 途径
1
Ang2
Gq PLC
DAG PKC 靶基因转 录
Ca2+靶蛋白磷酸化IP3
磷脂酶 C(PLC) 途径
G 蛋白介导的 CST 通路酪氨酸蛋白激酶介导的 CSTCST 通路
CST 的主要通路举例的主要通路举例
非受体 TPK 途径受体 TPK 途径
又称 JAK 途径
受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成
靶基因转 录
PKCIP3 Ca2+
DGPLC
靶蛋白磷酸化
PP
PP
生长因子
TPK
ERK-Grb2-Sos Ras RafGTPGTP
受体 TPK 途径
PI3K PKB
激素等
G蛋白
ACPLC IP3 -Ca2+
DG
cAMP PKA
CaM.PK
PKC
TPK MAPK生长因子细胞因子 ( 非受体 TPK) JAK
甾体激素 胞浆受体
Ras TF
生理效应
CST途径
PP
不同通路间存在
交互通话( cross-talk )
细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导 (CST) 概述
CST 异常的环节和机制
CST 异常与常见疾病的关系
配体异常
受体异常
受体后信号蛋白异常
靶蛋白异常
CST 异常的原因和机制CST 异常的发生环节
细胞外信号发放异常体内神经和体液因子分泌异常配体异常
配体产生减少配体产生增多
病理性或者损伤性刺激1. 病原体及其产物的刺激Toll 样受体( toll-like receptor,TLR)
炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图
2. 导致细胞损伤的理化刺激
病理性或者损伤性刺激1. 病原体及其产物的刺激
体内神经和体液因子分泌异常 细胞外信号发放异常
紫外线、离子射线、活性氧等
受体异常与疾病受体数量、结构或功能异常
•遗传性受体病家族性肾性尿崩症胰岛素抵抗性糖尿病雄激素抵抗征等家族性高胆固醇血症
受体或受体后信号转导异常
•自身免疫性受体病
•继发性受体异常
V2R GsGs
ACAC
cAMPcAMP
ATPATP
PKAPKAADHADH
H2O
H2O
H2O
集合管上皮细胞微丝管磷酸化
集合管腔
ADH V2R 异常与家族性肾性尿崩症
中枢性尿崩症
•遗传性受体病•自身免疫性受体病
抗自身受体的抗体①刺激型受体抗体②抑制型受体抗体
重症肌无力等自身免疫性甲状腺病
受体异常与疾病 受体或受体后信号转导异常
TSHR
ACAC PLCPLC
cAMPcAMP DG IP3DG IP3
甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖
GsGs GqGq
TSHTSH 甲状腺细胞膜
免疫性受体异常与自身免疫性甲状腺病
TSHR
ACAC PLCPLC
cAMPcAMP DG IP3DG IP3
甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖
GsGs GqGq
甲状腺细胞膜
刺激型TSHR 抗
体
Graves 病
弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease)
TSHR
ACAC PLCPLC
cAMPcAMP DG IP3DG IP3
甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖
GsGs GqGq 阻断型TSHR 抗体
桥本病
(-)
甲状腺细胞膜
桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)
•遗传性受体病•自身免疫性受体病
•继发性受体异常向下调节向上调节
受体异常与疾病 受体或受体后信号转导异常
GsGs PGsGs GsGs PΒ 抑制蛋白
P
PΒ 抑制蛋白
P
低 pH
受体去磷酸化
PKA GRK
内吞再循环
溶酶体 降解
受体的向下调节
配体
•遗传性受体病•自身免疫性受体病
•继发性受体异常
受体异常与疾病 受体或受体后信号转导异常
继发性胰岛素抵抗
受体后的信号转导通路成分异常基因突变配体异常或病理性刺激 霍乱
受体异常与疾病 受体或受体后信号转导异常
霍乱毒素
肠 腔
Gs R
霍乱 (P104)
霍乱毒素
肠上皮细胞
Gs 201Arg
核糖化
(+)
AC
cAMP↑↑↑
PKA
Cl-H2O K+
细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导 (CST) 概述
CST 异常的环节和机制
CST 异常与常见疾病的关系
单环节的信号转导异常与疾病配体异常与疾病受体异常与疾病受体后的信号转导通路异常与疾病
肿瘤 o促细胞增殖信号转导过强
多个环节的信号转导异常与疾病单环节的信号转导异常与疾病
o抑制细胞增殖的信号转导过弱
肿瘤 o促细胞增殖信号转导过强
•生长因子增多•受体表达增多或异常激活
•胞内信号转导蛋白改变
自分泌机制
多个环节的信号转导异常与疾病
RTK 激活 Ras-ERK 信号转导通路
生长因子
Grb2Sos
Raf
MEK
ERK 基因表达
细胞增殖
细胞膜Pi
RasRas
GDP
RasRas GTP
GTP GDP
肿瘤细胞 RTK 激活 Ras-ERK 信号转导通路过强
生长因子
Grb2Sos
Raf
MEK
ERK 基因表达
细胞增殖
细胞膜Pi
RasRas
GDP
RasRas GTP
GTP GDP
o抑制细胞增殖的信号转导过弱
如 TGF-β 途径信号转导过弱
多个环节的信号转导异常与疾病肿瘤
o促细胞增殖信号转导过强
丝 / 苏氨酸蛋白激酶型受体
Smad2Smad4 -P
P-
TGF-β
TGFβR
细胞膜
胞浆
胞核抑制增殖Smad4 Smad2 -P
-PSmad2Smad4P-
P-
TGF-β 途径对肿瘤细胞的负调控作用
Smad2Smad4 -P
P-
TGF-β
TGFβR
细胞膜
胞浆
胞核抑制增殖Smad4 Smad2 -P
-PSmad2Smad4P-
P-
抑制增殖
TGF-β 途径对肿瘤细胞的负调控作用过弱
多个环节的信号转导异常与疾病肿瘤
炎症 其他疾病
高血压心肌肥厚
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