A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája
(molekulák és morfológia)
Berényi Ervin
Neurodegenerativ betegségekDefinició
• Nem minden betegség sorolandó ide melyekben az idegsejtek „degeneratív eredetű” károsodása következik be
• A károsodásokat számos környezeti faktor kiválthatja• A betegségek sok esetben nehezen definiálhatóak• A pontos diagnózist az esetek 80 %-ban megfelelő
autopsia tisztázza• A legtöbb esetben intra- és/vagy extracellularis kóros
fehérjék felszaporodásával, zárványképződéssel jár• A neurodegeneratív betegségek fő formái vagy
mozgászavar-, vagy kognitív zavar (dementia) formájában-, ill. kevert tünet együttes képében jelentkeznek – visszafordíthatatlan, progressziv
Neurodegenerativ betegségekCsoportok
• Dementiák– Temporalis és parietalis degeneratio
• Alzheimer kór (amyloid plakk)• Diffúz corticalis Lewy test betegség
– Frontotemporalis degeneratio• Frontotemporalis dementia• Primer Progressiv Aphasia
– Multifocalis degeneratio• Parkinson Csoport
– Parkinson kór (Lewy test)– Multiple System Atrophy (synucleinopathia)
• Striatonigralis degeneratio• Olivopontocerebellaris atrophia• Shy-Drager syndroma (Sántha Kálmán!)
– Progressiv Supranuclearis Bénulás (taupathia)– Corticobasalis degeneratio (taupathia, αB-crystallin/NF)
Parkinson Plus Syndroma
Neurodegenerativ betegségekCsoportok
• Motoneuron betegségek– Amyotrophiás lateralis sclerosis (ALS)– Spinalis muscularis atrophia– Kennedy betegség
• Prion betegségek– Creutzfeldt-Jakob (CJD) betegség– Creutzfeldt-Jakob varians (vCJD)– Gerstmann-Straussler-Scheinker betegség– Familiaris fatalis insomnia (FFI)– Kuru
Neurodegenerativ betegségekCsoportok
• Ataxiás betegségek– Cerebellaris corticalis degeneratio– AR cerebellaris ataxia– AD cerebellaris ataxia– MSA – olivopontocerebellaris forma
• Hyperkineticus betegségek– Huntington betegség (HD) (Huntingtin gén!)– Neuroacanthocytosis
• Thalamus és pallidum degeneratio– Tiszta thalamus atrophia– Pallidum degeneratio– Neuroaxonalis dystrophiák
Nem neurodegenerativbetegségek!
• Primer fehérállományi betegségek– Alexander betegség– Canavan betegség– Krabbe beregség– Niemann-Pick (lipidtárolási betegség;A, B, C)
• Systemás metabolicus betegségek– Wilson kór
• Toxikus eredet– Alkoholizmus– Gyógyszer okozta
• Fertőzés– AIDS dementia complex (metabolikus encephalopathia)
• Vascularis
Kóros fehérjék – ProteinopathiákLewy test
• Megjelenése cytoprotective hatásként értékelhető: minden bizonnyal a károsodott cytoskeletális fehérjék eltávolítására irányuló metabolikus aktivitást jelez.
• Functionalis proteinek: α-synuclein, neurofilament protein, ubiquitin, αB-crystallin
• Incorporált proteinek: tubulin, β-amyloidprecursor
Lewy test lokalizáció különbözőbetegségekben
• Parkinson betegség– Substantia nigra, globus pallidus
• Lewy test dementia– Cerebralis cortex– Substantia nigra
• Lewy test dysphagia– Vagus dorsalis mag (motoros)
Kóros fehérjék – ProteinopathiákTaupathiák
• Amyloid depositio – Aβ-peptid (membrán fehérje - β-amyloid precursor részlet)
• Neurofibrillaris tincs (neurofibrillarytangles; NFT – microtubulus kötő fehérje, tau)
• Neuropil csavarok (extracellularis) – tau
Alzheimer kór
• Amyloid plakk – extracellularis• Neurofibrillaris tincs – intracellularis• Frontotemporalis dominantiájú atrófia,
különös tekintettel a temporomedialisrégióra– Hippocampus– Amygdala– Parahippocampalis régió
• Genetikai eredet – 5 gén
Amyloid plaque és neurofibrillaris tincs:az Alzheimer betegség védjegyei
A két mechanizmus AD-ben
Neuroimaging and Early Diagnosis ofAlzheimer Disease: A Look to the Future Radiology 2003; 226:315–336
Microgliasejt
Alzheimer ImagingPET
• Pittsburgh Compound-B (PiB) PET tracer azamyloidot detektálja Alzheimer betegségben
• A PiB egy származéka a fluorescens Thioflavin T-nek– Átmegy a vér-agy gáton– Radiojelölést kapott– A beta-amyloid plakkokat lehet megjeleníteni vele az
idegszövetben PET vizsgálat során• A korai, tünetmentes stádium vizsgálata!• Korán elkezdett terápia!
Ann Neurol 2004;55:306–319
AD és kontrollFDG-PiB
Klunk et al: Imaging Amyloid in AD with PIB
AD és kontroll különbség (%) PiB és FDG
-40
120
160
Frac
tiona
l diff
erne
nce
(%) A
D v
sH
C
0
40
80
ponsCerebellum
WhmTemp ctx
Whole Brain
Frontal ctx
Parietal ctx
Glucose consumption
PiB Patalk slope
AD és kontrollFDG-[18F]FDDNP
[18F]FDDNP: 2-(1- {6-[(2-[18F]fluoroethyl)(methyl)amino]-2naphthyl}ethylidene)malononitrile
Radiology 2003; 226:315–336
Alzheimer ImagingMR
Radiology 2003; 226:315–336
Alzheimer ImagingMR
Radiology 2003; 226:315–336
Alzheimer ImagingMR
Color Voxel Compression Mapping
Radiology 2003; 226:315–336
30 hónap alatti változás
Alzheimer ImagingVolumetric Imaging – Shape analyzis
Radiology 2003; 226:315–336 AJNR 2007; 28:1339–45
Alzheimer ImagingVoxel Based Morphometry
AJNR 2005; 26:333–340
Alzheimer ImagingMemory fMRI
Radiology 2003; 226:315–336
Apo e4:Apolipoprotein [Apo] 4 alleleApo e3:Apolipoprotein [Apo] 3 allele
Alzheimer ImagingMultivoxel proton MRS
Radiology 2003; 226:315–336
62 éves controll
80 éves AD
Primer progressiv aphasiaprogranulin gene mutations
• Aphasia dominal• Asymmetricus atrophia
Ubiquitin positív cytoplasmaticus és nucleus zárványok
Exon 9
Exon 11
Arch Neurol. 2007; 64:43-47
chromosome 9p13.3-p12
Primer progressiv aphasiaAsymmetria
NEUROLOGY 2005; 64:556–557Asymmetria: NFT-vel nem függ össze!
Primer progressiv aphasiaAsymmetria és fMRI
NEUROLOGY 2005; 64:556–557
Primer progressiv aphasiaFDG PET
A baloldali insularis cortex rostralisrészét focalisan csökkent glucosemetabolismus jellemzi.
Brain 2003 126, 2406±2418
Primer progressiv aphasia
Seed Points: 759Tracked Lines: 186
Seed Points: 740Tracked Lines: 291
Primer progressiv aphasia
NAA/Cho NAA
Cho Cre
The image shows dopaminergic pathways of the human brain in normal condition(left) and Parkinsons Disease (right). Red Arrows indicate suppression of the target, blue arrows indicate stimulation of target structure.
Parkinson kórα-synucleinopathia
• A leggyakoribb Lewytest betegség
• Lewy testek– Substantia nigra– Locus coeruleus– Raphe magvak– Nucleus dorsalis
nervi vagi• PARK gének! Kontroll
Kifejezett hypopigmentatio a substantia nigrában
Parkinson kórWMS-GMS Imaging
AJNR 2000; 21:697–701
Parkinson kórVB-DTI
Szignifikánsan csökkent FA a frontalis lebenyben – változatlan mofológia mellett! (VBM)(másodlagos mozgató kéreg, prefrontalis területek, anterior cingulum)
AJNR 2008 29:501– 05
Parkinson kórWB-DTI
AJNR 2008 29:674–80
27 újonnan diagnosztizált, kezelést nem kapott beteg normalizált és populációszintű adatai alapján.
IPD MSA PSP
Parkinson plus
csoport
Neuroradiology 200749:111–119
MSA:Pons és cerebellumatrophiaPontine crossing tractés középsőcerebellarispedunculus atrophia
Parkinson plus
csoport
Neuroradiology 200749:111–119
IPDelőrehaladott
PSPkorai
MSAelőrehaladott
Kontrol
A középsőcerebellarispedunculus és acorticalisprojectios rostoksúlyos atrophiája
A corticalisprojectios rostoksúlyos atrophiája
Amyotrophiás lateralis sclerosisLou Gehrig betegség
• 5-10 % a superoxide dismutase-1 (SOD1) gén mutációja• Precentralis gyrus atrophia• Corticospinalis tractus degeneratiója• Atrophiás spinalis motoros rostok• Fehérjezárványok (pl. ubiquitin, Bunina testek, hyalin
lerakódás – egyik sem pathognomicus!)
A gyrus praecentralis súlyosan atrophiás
Amyotrophiás lateralis sclerosis
Cervicalis szakasz, a felsőmotoros gyökök épek, az alsók atrophiásak.
A thoracolumbalisszakaszon az összes gyök súlyosan sorvadt.
Amyotrophiás lateralis sclerosis
Ubiquitin positiv cytoplasmaticus zárványok
AJNR 2007 28:1511–16
Amyotrophiás lateralis sclerosis[11C]flumazenil PET
• A kéregben az idegsejtek GABA receptorának benzodiazepinesubunitjához köt
• Az idegsejtpusztulásérzékeny mérője
Brain 2005 128, 1323–1329
Amyotrophiás lateralis sclerosis
Neuroradiology 1997 39: 847-851
A cortocospinalis rostok lefutásának megfelelően fokozott jelintenzitás látható mind a T1, mind a T2 súlyozott felvételeken.T1 csökkenés: intraaxonalis neurofilament accumulatio, lipid gazdag macrophagokT2 növekedés: a kötött protonok aránya csökken
Amyotrophiás lateralis sclerosisDTI
AJNR 2006 27:1234 –38
Creutzfeldt-Jakob betegség• Normal cellularis prion proteinnek abnormális
izoformja (α-hélix β-lemezes)• Amyloid formájában mind intra-, mind
extracellularisan lerakódik• Spongiform elváltozások, idegsejtpusztulás,
reactiv astrocytosis• Amyloid plakkok főleg a cerebellumban
Creutzfeldt-Jakob betegség
• 14-3-3 protein a liquorban – a gyors idegsejtpusztulás következménye (sens:94%; spec: 84%)
• Három formája van:– Sporadikus (sCJD)
Az esetek 85 %-a – oka nem ismert
– Familiaris (fCJD)E200K mutation of the PRNP (prion protein) gene
– Variáns (vCJD)„kergemarha kór”
Creutzfeldt-Jakob betegség
Creutzfeldt-Jakob betegségsCJD
AJNR 2005 26:1551–1562
Creutzfeldt-Jakob betegségfCJD
AJNR 2008 29:1638–43
Creutzfeldt-Jakob betegségvCJD
Pulvinar sign >80%
Összefoglalás
• A neurodegenerativ betegségek diagnosztikájában a korszerű módszerek folyamatosan új lehetőségeket jelentenek
• Csoportosításuk valószínűleg nem végleges – a genetikai és egyéb oki tényezők a közeljövőben tovább tisztulnak
• A molekuláris képalkotó lehetőségek (PET, molekuláris MRI) a diagnosztika mellett a therápiás hatásokat is követni fogják
Top Related