(19) 한민 특허청(KR)(12) 공개특허공보(A)
(11) 공개 10-2014-0045993
(43) 공개 2014 04월17
(51) 특허 (Int. Cl.)
A61K 9/22 (2006.01) A61K 47/38 (2006.01)
A61K 47/30 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01)(21) 원 10-2014-7002123
(22) 원 ( ) 2012 06월18
심사청 없
(85) 역문 2014 01월24
(86) 원 PCT/CN2012/077079
(87) 공개 WO 2013/020416
공개 2013 02월14
(30) 우 주
201110228902.7 2011 08월05 (CN)
(71) 원
지앙 헨그루 컴 니 리미티드
, 지앙 222047, 리안 강, 믹 앤드크 지컬 트 , 7 곤 샨 드
(72)
리우, 카
, 지앙 , 리안 강, 믹 앤드 크지컬 트 , 곤 샨 드 7
우, 시아
, 지앙 , 리안 강, 믹 앤드 크지컬 트 , 곤 샨 드 7
(74) 리
한양특허
체 청 항 : 16 항
(54) 칭 브 또는 약학 허 가능한 염 지 -
(57) 약
브 또는 약학 허 가능한 염 지 - 재한다. 상 는 브
브 또는 약학 허 가능한 염 지 - 프 워크 물질 포함하고, 상 지 - 프
워크 물질 폴리 시에틸 , 또는 폴리 시에틸 폴리비닐 아 트나 폴리비닐 피 리돈 합물
에 택 다.
공개특허 10-2014-0045993
- 1 -
특허청
청 항 1
브 또는 약학 허 가능한 염 지 , 브 또는 약학 허
가능한 염 지 물질 포함하고, 상 하나 상 지 물질 폴리
시에틸 , 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리 루어진 그룹에 택 는 것 , 지
.
청 항 2
청 항 1에 어 , 상 폴리 시에틸 폴리 (Polyox) 지 것 , 지 .
청 항 3
청 항 2에 어 , 상 폴리 지 량 900,000 Da 내지 7,000,000 Da, 직하게는
1,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 직하게는 4,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 가 직하게는
5,000,000 Da 내지 7,000,000 Da 것 , 지 .
청 항 4
청 항 1 내지 청 항 3 어느 한 항에 어 , 량 나타낸 상 지 물질
비 30% 내지 95%, 직하게는 50% 내지 95%, 보다 직하게는 50% 내지 90% 것 , 지 .
청 항 5
청 항 1 내지 청 항 4 어느 한 항에 어 , 브 에 해 계산 브 또는 약학
허 가능한 염 함량 5mg-50mg 것 , 지 .
청 항 6
청 항 1 내지 청 항 5 어느 한 항에 어 , 상 는 약학 허 가능한 포함하는, 지
.
청 항 7
청 항 6에 어 , 상 는 , 착 , 하나 또는 들 합 포함하는 것 , 지
.
청 항 8
청 항 7에 어 , 하나 상 가 , 미 질 룰 , 산 칼 루어진 그
룹에 택 는 것 , 지 .
청 항 9
청 항 7에 어 , 하나 상 착 가 폴리비닐피 리돈, , 카 복시 틸 룰 , 하 드 프 필
틸 룰 루어진 그룹에 택 는 것 , 지 .
청 항 10
청 항 7에 어 , 하나 상 가 마그 아 트, 리 릴 헤 트, 식물
루어진 그룹에 택 고, 직하게는 마그 아 트 리 릴 헤 트 택 는
것 , 지 .
청 항 11
청 항 6에 어 , 상 지 는 브 또는 약학 허 가능한 염, 폴리
지, 마그 아 트, 리 릴 헤 트 루어지는 것 , 지 .
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청 항 12
청 항 6에 어 , 상 지 는 브 또는 약학 허 가능한 염, 폴리
지, 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리 , 마그 아 트 리 릴 헤 트
루어지는 것 , 지 .
청 항 13
청 항 1 내지 청 항 12 어느 한 항에 어 , 하나 상 브 약학 허 가능한 염
염산염, 산염(hydrosulfate), 산염, 산염 시트 트 그룹에 택 는 것 , 지 .
청 항 14
청 항 1 내지 청 항 13 어느 한 항에 어 , 상 지 는 것 , 지 .
청 항 15
직 압 또는 과립 압 , 직하게는 직 압 것 , 청 항 14에 재 지
.
청 항 16
청 항 15에 어 , 상 과립 압 동 드(fluidized bed) 과립 압 것 , 지
.
야
본 브 또는 약학 허 가능한 염 지 - 에 한 것 다. [0001]
경
브 타-브 커에 해 또는 과민 갖는, 상 동 리듬 갖는 만 안 심[0002]
상 치료 해 지시 것 다.
식 C27H36N2O5 갖는 브 , 7,8- 시-3-(3-[[(1S)(4,5- 시 사 클 탄-1- ) 틸]- 틸아미[0003]
]프 필)-1,3,4,5- 트 하 드 -2H- 아 핀-2- , 하 식 나타낼 다.
[0004]
브 1 한 심 동 - 하 고, 동 결 에 심 탈 극 컨트 하고, 심[0005]
동 하는 심 IF 택 억 에 해 한다. 동 결 에 한 브
과는 택 고, 신규 는 심 내 도, 심근 또는 심실 재 극에 과 갖지 않는다. 심 에
해 가 재 치료 타-브 커 달리, 브 능 애, 도 착 또는 경 에
해 , 맥 또는 리 운드 상 없다. 재 심 동 - 하는 심
치료 한 것 여겨지고 고, 심 치료 한 망한 신규 가
능해진다. 는 심 질 치료에 과거 20 가 한 진보 하나 다.
본 심 동 에 과 고 한, 량- 하 공하고, 는 또한 심근 산 비 가[0006]
는 심 압 생 물 하에 다. 거 5000 포함하는 많 상 프 그
브 능 내 하 다. 브 항 심 I 항-허 능 , 만 안 십
갖는 3222 4개 블-블 드 실험(2 약, 각각 하나 타-브 커
아 칼 채 브 커 암 핀)에 운동 내 트 사 하여 평가 었다. 브
(5mg 7.5mg 하루 2 ) 심 상 한 감 고, 하루 2 여 24 시간에 걸
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친 균 한 능 공하 다. 1 동안(n=713) 들에 심 동 지 하가 었고, 치
료 단 후 어 한 리 운드 과도 생하지 않았다. 또한, 루 또는 지질 사에 한 어 한 향도
찰 지 않았다.
재 브 염산염 신 가 시 다. 브 공복 상태 하에 약 1시간 내에 도[0007]
달 피크 갖는 경 여 후 신 하고 거 다. 브 략 70% 단
질 운드 고, 상 상태에 포 체 에 100L에 가 다. 천 는 여량 하루 2 5mg에
만 여 후 도는 22ng/ml (CV=29%) 고, 평균 도는 상 상태에 10ng/ml
(CV=38%) 다. 브 시 크 P450 3A4 (CYP3A4) 만 통한 산 에 해 간에 규
사 다. 주 사물 N-탈 틸 도체 다. 브 에 2시간 주 감 (70~75%
AUC) 11 시간 감 거 다. 클리어런 는 약 400ml/ 고, 신 클리어런 는 약 70ml/
다. 사물 비는 변 변 통해 사한 도 어난다. 경 여량 약 4%는 변에 변
없 비 다.
브 동역학 0.5mg~24mg 경 여량 에 걸쳐 다. 심 동 는 하루 2 15~20mg 하[0008]
여량에 해 가하는 브 과 그 주 사물 도에 거 감 한다. 고 여량에
, 심 동 감 는 상 브 도에 상 비 하지 않는다. 강 한 CYP3A4 억
합하여 브 공할 경우 심 동 과도한 감 할 는 , 러한 리 크는 간 도
CYP3A4 억 하 다.
브 염산염 신 가 상 사 , 다 과 같 상 : 약물 도가 매우 빠[0009]
게 가하여 심 동 가 무 빠 게 감 하게 거나(심 동 가 당 50 미만 지 감 ) 또는
들 맥, 컨 , 피 또는 압과 상 경험하는 상 어날 다.
도가 무 경우, 재하고, 치료 도 미만 , 무 낮 경우, 치료 과가 없 것
다.
약물 도 짧 가 그 신 한 거 하는, 브 약물 도 피크- 리 상[0010]
하시키 하여, 브 또는 그 약학 허 가능한 염 지 가 상 다.
재, 브 지 특허 , 특허 CN1482901A는, 브 고체 약[0011]
학 물 재하고 고, 특허는 열 에 해 얻 는 고체 약학 물에 한 것 지만,
체 약학 가 공 어 지 않다. 또한, 열간 압 열간 사 상 특허
에 사 고 는 , 들 산업 에 에는 무 복 하다. 그 에, 들 2개 사 하는
동안, 약물 는 130℃ 지 가열 어야만 하는 , 는 약물 안 에 향 것 다.
본 들 폴리 타크릴 트 드 짓(Eudragit) RL RS 사 하여 과립 압 에 해[0012]
지 하 는 시도 하 지만, 뛰어난 지 과에 도달할 없었다. 는
특허 CN1482901A에 사 지 물질과, 열간 압 열간 사 동시에 사 어야만
함 나타내고, 그 지 않 드 짓 RL RS 물질 사 한다 할지 도, 뛰어난 지
과는 통해 달 없다.
많 양 지 물질 연 한 후, 지 물질, 컨 하 드 프 필 틸 룰 , 에[0013]
틸 룰 , 듐 알 트, 폴리 타크릴 트, 폴리비닐 알 , , 컨 과립
또는 직 압 사 하는 것 뛰어난 지 과 갖는 지 할 없다는 것
었다. 그러나 본 들 게도, 폴리 시에틸 폴리비닐 아 트 폴리 가 브
또는 약학 허 가능한 염 지 물질에 합하다는 것과, 브 또는
약학 허 가능한 염 지 , 컨 과립 압 또는 직 압 에
해 만들어질 다는 것 견하 다. 생 물 특허 CN 1482901A 고체 약학 물에 비해 뛰
어난 안 갖는다.
내
해결하 는 과
본 브 또는 약학 허 가능한 염 지 - 공하는 것 , [0014]
는 약물 도 피크- 리 상 건하게 할 고, 약물 치료 과 안 향상시킬 뿐만 아니
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, 여 빈도 감하고 향상시킬 다.
과 해결 단
본 브 또는 약학 허 가능한 염과, 지 - 물질 포함하는 브[0015]
또는 약학 허 가능한 염 지 - 공하는 것 , 하나 상 지 -
물질 폴리 시에틸 , 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리 에 택 다.
직한 에 , 본 에 사 지 - 물질 폴리 시에틸 다. 폴리 시에틸[0016]
폴리 (Polyox) 지 , 는 100,000 Da 내지 7,000,000 Da 큰 량 포 갖는다.
폴리 지 량 직하게는 900,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 직하게는 1,000,000
Da 내지 7,000,000 Da, 보다 직하게는 4,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 가 직하게는
5,000,000 Da 내지 7,000,000 Da 다.
다 직한 에 , 본 지 - 는 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리[0017]
(Kollidon SR) 지 - 물질 사 한다.
다 직한 에 , 본 지 - 는 지 - 물질 , 한 2개 폴리[0018]
합물 사 하고, 다시 말해 폴리 시에틸 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리 동시에
사 한다. 개 비 에 한 한 없다. 폴리 시에틸 폴리 지 , 그 량
직하게는 900,000 Da 내지 7,000,000 Da , 보다 직하게는 1,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다
직하게는4,000,000 내지 7,000,000 Da, 가 직하게는 5,000,000 Da 내지 7,000,000 Da 다.
본 지 - 는 각각 단 에 5mg~20mg 브 함 한다( 브 약학 허 가능[0019]
한 염에 해 브 량 함). 지 - 에 물질 량 비 는
매우 브 드할 다. 상 비 30% 는 한 뛰어난 지 - 가 다.
, 지 - 에 물질 비 , 지 - 과가 뛰어나지만, 도
다 약학 들 고 어야 한다. 직한 비 30% 내지 95%, 보다 직하게는 50% 내지 95%, 가
직하게는 50% 내지 90% 다.
본 직한 , 본 지 - 는 다 , 컨 , 착 , [0020]
또한 포함할 고, 여 는 , 미 질 룰 , 산 칼 또는 타 약학
허 가능한 보 고; 착 는 폴리비닐피 리돈, , 카 복시 틸 룰 , 하 드 프
필 틸 룰 또는 타 약학 허 가능한 보 고; 는 마그 아 트, 리
릴 헤 트, 식물 또는 타 약학 허 가능한 보 다.
특 직한 에 , 본 지 - 는 브 또는 약학 허 가능한 염, 폴[0021]
리 지, 마그 아 트 리 릴 헤 트 루어진다. 보다 직한
에 , 폴리 지 량 직하게는 900,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 직하게는
1,000,000 Da 내지 7,000,000, 보다 직하게는 4,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 가 직하게는
5,000,000 Da 내지 7,000,000 Da 다.
또다 특 직한 에 , 본 지 - 는 브 또는 약학 허 가능한[0022]
염, 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리 , 마그 아 트, 리 릴 헤 트 루어
지고; 또는 그 에 미 질 룰 가 포함 다.
또다 특 직한 에 , 본 지 - 는 브 또는 약학 허 가능한[0023]
염, 폴리 지, 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리 , 마그 아 트 리 릴
헤 트 루어지고; 또는 그 에 산 칼 포함 다. 가 직한 에 , 사
폴리 지 량 직하게는 900,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 직하게는 1,000,000
Da 내지 7,000,000 Da, 보다 직하게는 4,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 가 직하게는 5,000,000
Da 내지 7,000,000 Da 다.
브 약학 허 가능한 염 염산염, 산염(hydrosulfate), 산염, 산염, 시트 트 등[0024]
태 다.
본 지 - 여 태는 다. [0025]
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본 지 - 는 , 컨 과립 압 또는 직 압 에 해, 직하게는 직[0026]
압 에 해 다. 뛰어난 지 - 과 갖는 지 - 는, , 컨
, 미 질 룰 , 산 칼 , 리 릴 헤 트, 마그 아 트 등 함께 사
하여, 간단한 직 압 에 해 다.
특별한 하 단계들 포함한다:[0027]
i. 브 또는 약학 허 가능한 염 쇄 후 지 물질과 비 합하는[0028]
단계;
ii. 단계 1 얻어진 브 또는 그 약학 허 가능한 염과 지 물질 합물[0029]
나 지 함께 합하는 단계;
iii. 단계 2 얻어진 합물 압 하여 매트릭 얻는 단계.[0030]
브 약학 허 가능한 염 염산염, 산염, 산염, 산염, 시트 트 등 태 [0031]
고, 직하게는 염산염 산염 태 다.
과
본 지 비트 도 약동학 연 하고, 보통 신 약동학[0032]
비 하여, 본 하 들 갖는다:
i. 한 약물 도가 시간 동안 지 고, 보통 빈 한 여에 해 는 피크[0033]
- 리 상 피 고, 안 , 과 향상 다;
ii. 약물 시간 상 한 커니 에 해 연 고, 여 빈도는 감 고, [0034]
향상 다;
iii. 생 물 우 한 안 갖고, 간단하고 우 한 재 갖고, 산업 도가 고, [0035]
비 규 생산 가능하다.
CN1482901A에 해 재 폴리 타크릴 트 브 또는 그 약학 허 가능한 염 열 [0036]
합물과, 본 브 또는 그 약학 허 가능한 염 지 간 안 비 실험
행하 , 그 결과는 본 가 뛰어난 안 갖는 것 나타낸다.
도 간단한
도 1 실시 1 상 한 프 도시한다. [0037]
도 2는 실시 2 상 한 프 도시한다.
도 3 실시 3 상 한 프 도시한다.
도 4는 실시 4 상 한 프 도시한다.
도 5는 처 13, 처 19 비 견 약동학 프 브 염산염 신 (15mg) 약동학
프 도시한다.
실시하 한 체 내
본 하 실시 에 해 욱 상 것 , 들 실시 는 본 한하는 것 아니다. [0038]
본 실시 들에 , 브 약학 허 가능한 염 첨가량 브 리 염 에 해[0039]
계산 다.
해 도 결 한 크 마 그 피 건 : C18 컬럼 동 상 (0.01mol/l KH2PO4 (0.5% 트리에틸아민[0040]
가하고, 산 pH 6.0 ): 탄 = 80:20): 탄 =60:40 고, 검 230nm 고; 컬럼 도
는 30℃ 고, 도는 0.65ml/min 다.
물질 결 한 크 마 그 피 건 : C18 컬럼 동 상 A는 0.01mol/l KH2PO4 (0.5% 트리에틸[0041]
아민 가하고, 산 pH 6.0 ): 탄 =80:20 고, 동 상 B는 탄 고, 리는 하
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에 나타내고, 검 230nm 고, 컬럼 도는 30℃ 고, 도는 0.75ml/min 다.
리 건[0042]
[0043]
실시 1 비[0044]
브 염산염 압 물 특허 CN1482901A 120℃에 열간 압 에 하 다. [0045]
:[0046]
[0047]
900ml 물에 지 해 도는 HPLC에 해 결 하 다. 결과는 1에 나타낸다. 프[0048]
도 1에 도시 다.
1
[0049]
1 도 1 특허 CN1482901A 에 해 브 염산염 16 내지 18시간 지 는 뛰[0050]
어난 지 과 보여주는 것 나타낸다.
실시 2 [0051]
지 물질 하 드 프 필 틸 룰 , 에틸 룰 , 폴리 타크릴 트[0052]
( 드 짓 RLPO, 드 짓 RSPO), 폴리비닐 알 각각 하 다.
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:[0053]
[0054]
:[0055]
물질 80- 체 시프트하 다(필 에 사 쇄). 각각 물질 에 칭량하고[0056]
합하 다. 어 브 산염 상 합물에 가하고 합하 다. 하 드 프 필 틸
룰 (E5) 액 가하여 프트한 물질 하고 20- 체 통해 과립 만들었다. 과립 2시
간 동안 50℃에 건 하고, 18- 체 과립 만들었다. 마그 아 트 건 과립 동
한 양 가하고 합하 다. 합물 압 하고 하 다.
900ml 물에 지 해 도는 HPLC에 해 결 하 다. 결과는 2에 나타낸다. 프[0057]
도 2에 도시 다.
2
[0058]
실시 2 상 한 연 는, 에 해, 특허 CN1482901A 에 재 지 물질 또는[0059]
물질 지 가 우 한 지 과 보 지 않 나타낸다. 물질
하 드 프 필 틸 룰 (K100M) 사 할 경우, 가 한 지 과 보 지만, 는 단지
8시간 동안만 지 다.
실시 3 [0060]
물질 폴리 시에틸 (Polyox) 지 하 다. [0061]
공개특허 10-2014-0045993
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:[0062]
[0063]
:[0064]
원료 물질 합하고, 지 직 압 하 다. 900ml 물에 지 [0065]
해 도는 HPLC에 해 결 하 다. 결과는 3에 나타낸다. 프 도 3에 도시 다.
3
[0066]
3 도 3 직 압 에 해 고 량 폴리 시에틸 (Polyox, 량 1,000,000 Da 보다 크다)[0067]
지 한 경우 우 한 지 과가 얻어질 나타낸다. 량 폴리 시에
틸 지 ( 9 10)는 무 빨리 하여 는 지 과 할
없다. 또한, 물질 비 , 지 과도 다는 또한
었다 ( 13 16).
실시 4[0068]
폴리 시에틸 , 폴리비닐 아 트 폴리비닐피 리돈(PVP) 루어진 물질 합물에 해 지[0069]
하 다.
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:[0070]
[0071]
:[0072]
17, 18, 19 지 직 압 에 해 하 다. 20 지 동[0073]
드 과립 압 에 해 하 다. 900ml 물에 지 해 도는 HPLC에 해 결 하 다.
결과는 4에 나타낸다. 프 도 4에 도시 다.
4
[0074]
4 도 4는 물질 폴리 시에틸 , 폴리비닐 아 트 폴리비닐피 리돈 (PVP) 합[0075]
사 할 경우 우 한 지 과에 도달할 나타낸다( 18).
실시 5 안 실험[0076]
1,2,3,19 생 물 알루미늄 포 하고, 40℃/RH75% 30℃/RH65% 건 안[0077]
트 행하 다. 결과는 5에 나타낸다.
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5
[0078]
에 해 물 안 실험에 물질 하게 가 었고, 본 지 -[0079]
는 에 해 물에 비해 나 안 보 나타낸다.
실시 6 약동학 연[0080]
13,19 브 염산염 신 (15mg) (7.5mg, 2 , Servier, France)에 해[0081]
비 견 약동학 비 실험 행하 다. 결과는 도 5에 도시한다.
본 지 신 에 한 비 견에 약동학 결과 비 하여, 본 [0082]
Cmax는 신 보다 실 낮고, 본 는 여 후 Cmax 격한 가에 해
심 동 격한 감 같 극복한다. 또한, 본 지 - 는 생체 내 약물 체
시간 12시간 지 연 시키는 , 것 우 한 지 과가 나타난다.
본 특별한 상 한 문에, 변경 변 야 당업 에게 하고, 본 [0083]
주 내에 포함 것 다.
도
도 1
공개특허 10-2014-0045993
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도 2
도 3
도 4
공개특허 10-2014-0045993
- 12 -
도 5
공개특허 10-2014-0045993
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