Применение антагонистов гликопротеинов IIb-IIIa при коронарной
ангиопластике больных с ОКС
А.В. Мазуров
ФГУ Российский кардиологический
научно-производственный комплекс Росмедтехнолгий
Активация и агрегация тромбоцитов Активация и агрегация тромбоцитов
ТромбинТромбин КоллагенКоллаген
ГПГП IIb-IIIa IIb-IIIa
Связывание фибриногенаСвязывание фибриногена агрегация тромбоцитов, тромбозагрегация тромбоцитов, тромбоз
АДФАДФТромбоксан АТромбоксан А22
АдреналинАдреналин СеротонинСеротонинАнтагонисты P2Y12 Аспирин
Антагонисты ГП IIb-IIIa
Антагонисты PAR
Антагонисты ГП IIb-IIIa. Сравнение с действием других антиагрегатов.
0
10
20
30
40
50Больной с ОКС без ST
Агрегация тромбоцитов (АДФ 20 мкМ)
1 - Без антиагрегантов
2 - Аспирин
3 - Аспирин + клопидогрель
4 - Аспирин + клопидогрель +
антагонист ГП IIb-IIIa (Монафрам)
1
2
3
4
Время, мин
Све
топр
опус
кани
е, %
Т
Антагонисты ГП IIb-IIIa. Структура и свойства.
Препарат Структура Взаимодействие с ГП IIb-IIIa
Способ введения
РеоПро® (абциксимаб)
Fab фрагмент химерного (мышь/человек) моноАТ 7Е3
Прочное, неконкурентное ингибирование
Болюс + поддерживающая инфузия (12 час)
Интегрилин®(эптифибатид)
KGD-содержащий циклический гептапептид
Непрочное, конкурентное ингибирование
Двойной болюс + поддерживающая инфузия ( > 18 час)
Агграстат® (тирофибан)
RGD-подобная структура без пептидной связи (пептидомиметик)
Непрочное, конкурентное ингибирование
Болюс или нагрузочная инфузия (30 мин) +поддерживающая инфузия ( > 18 час)
Монафрам® F(ab’)2 фрагмент мышиного моноАТ Фрамон
Прочное, неконкурентное ингибирование
Болюс
Èí ãèáèðî âàí èå àãðåãàöèè òðî ì áî öèòî â Ì î í àô ðàì î ì èàáöèêñèì àáî ì . Âí óòðèâåí í î å ââåäåí èå. Êî ðî í àðí àÿ àí ãèî ï ëàñòèêà
Âðåì ÿ ï î ñëå áî ëþ ñà, ÷àñû
0 10 20 30 40 50 60 70
Àãð
åãà
öè
ÿ òð
îì
áî
öè
òîâ,
% î
ò 0
ֈ
ñ
0
20
40
60
80
100
Ì î í àô ðàì - áî ëþ ñ 0,25 ì ã/êãÀáöèêñèì àá - áî ëþ ñ 0,25 ì ã/êã + 12 ÷àñ èí ô óçèÿ 0,125 ì êã/ì èí í à êã
Àãî í èñò - 20 ì êÌ ÀÄÔ
2 фаза клинических испытаний
Ì î í àô ðàì ï ðè êî ðî í àðí î é àí ãèî ï ëàñòèêå âû ñî êî ãî ðèñêà. Êëèí è÷åñêèå èñõî äû â òå÷åí èå 6 ì åñÿöåâ.
Íå
áë
àãî
ïðè
ÿòí
ûå
èñõ
îä
û,
%
0
10
20
30 Ì î í àô ðàì (n = 150)Êî í òðî ëü (n = 123)
24 ÷àñà 1 ì åñÿö 6 ì åñÿöåâ
p = 0.019
p = 0.018
p = 0.023
0.7
6.5
3.3
11.4
14.2
25.7
3 фаза клинических испытаний
Антагонисты ГП IIb-IIIa на фоне аспирина и высоких доз клопидогреля
Абцикисмаб на фоне применения аспирина и высоких
нагрузочных доз клопидогреля (600 мг в первые сутки)
- не снижает частоту тромботических событий при плановой ангиопластике стабильных больных с ИБС
[ISAR-REACT 1, N. Engl. J. Med. 2004]
- снижает риск тромбозов при первичной ангиоплаcтике больных с ОКС
[ISAR-REACT 2, JAMA, 2006]
Монафрам при первичной ангиопластике больных с ОКС без подъема ST
ОКС без подъема сегмента ST (n = 487)
Монафрам 0,25 мг/кг (n = 284)Аспирин
300 мг + 100 мг/сутки (100%)Клопидогрель
300-600 мг + 75 мг/сутки (90%)
Без блокаторов ГП IIb-IIIa (n = 203)Аспирин
300 мг + 100 мг/сутки (100%)Клопидогрель
300-600 мг + 75 мг/сутки (95%)
Коронарная ангиопластика + стентирование
Неблагоприятные исходы, 30 дней наблюдения(смерть, ИМ, показания к реваскуляризации)
Монафрам при первичной ангиопластике больных с ОКС без
подъема ST. Клинические исходы в первые 30 дней.
Монафрам(n = 284)
Контроль(n = 203)
р
Смерть 2,5% (7) 3,0% (6) н.д.
Инфаркт миокарда 3,9% (11) 8,4% (17) 0,057
Показания к реваскуляризации
(возврат стенокардии)
1,1% (3) 7,9% (16) < 0,001
Всего неблагоприятных исходов 7,4% (21) 19,2% (39) < 0,001
Абцикисмаб при коронарной ангиопластике больных с ОКС с подъемом ST
Исследование n Процедура Неблагоприятные исходы, 30 дней, %
р
RAPPORT 483 ТБКА 11,2 5,8 0,03
ISAR-2 401 ТБКА/Стент 10,5 5,0 0,04
ADMIRAL 300 ТБКА/Стент 14,6 6,0 0,01
CADILLAK 1046 ТБКА 8,3 4,8 0,02
CADILLAK 1036 ТБКА/Стент 5,7 4,4 0,08
ACE 400 ТБКА/Стент 10,5 4,5 0,02
Целесообразно начинать применение абциксимаба как можно раньше перед первичным ЧКВ у больных с ИМ с подъемом ST (класс IIb, уровень доказательности C) [AHA/ACC рекомендации, 2007]
Монафрам при коронарной ангиопластике высокого риска. Безопасность. Побочные эффекты.
Монафрам
(n = 370)
Контроль
(n = 285)
р
Аллергические реакции 0% (0) 0% (0) -
Антитела к Монафраму 5% (3 из 61)* - -
Тромбоцитопении
< 50000 / мкл 3,8% (14) 0,3% (1) 0,029
< 20000 / мкл 0,8% (3) 0% (0) -
Кровотечения
крупные 0,3% (1) 0 (0%) -
малые 36,9% (133) 12,6% (36) < 0,001
*Тест проведен у 61 больного
Монафрам при коронарной ангиопластике с высоким риском кровотечений
Не отмечено кровотечений у следующих больных (на фоне стандартного применения аспирина и клопидогреля):
• 28 больных, которым непосредственно перед процедурой ( в течение 1- 2 час) была проведена тромболитической терапия (проурокиназа, альтеплаза)
• 3 больных, которым была проведена тромболитическая терапия на фоне приема варфарина
• 26 больных, которым процедура проводилась на фоне применения ВАБК
• 14 больных с тромбоцитопенией ниже 50000 тромбоцитов в 1 мкл (из них у 3 - ниже 20000 тромбоцитов в 1 мкл)
Российский кардиологический научно-производственный
комплекс
Антонова О.А.Бахарев В.Н.Бызова Т.А.Власик Т.Н.
Мазуров А.В.Певзнер Д.В. Писцов М.Ю.
Руда М.Я. Самко А.Н
Семенов А.В.Староверов И.И.
Хаспекова С.Г.
Российский научный центр хирургии РАМН
Абугов С.А
Московская медицинская академия
Сулимов В.А.
3-ий Центральныйвоенный клинический
госпиталь МО
Иванов В.А.
НИИ трансплантологиии пересадки органов
МЗ РФ
Гонтуар М.Г Честухин В.В.
Âðåì ÿ ï î ñëå ââåäåí èÿ Ì î í àô ðàì , ÷àñû
0 20 40 60 80
Ñâÿ
çàíí
ûé
ñ òð
îìá
îöèò
àìè
Ìîí
àôðà
ì,
% î
êêóï
èðîâ
àííû
õ ÃÏ
IIb
-III
a
0
20
40
60
80
100
Ìîí
àôðà
ì â
ïë
àçì
å, í
ã â
1 ì
ë
0
50
100
150
200
250
300
Àãð
åãàö
èÿ ò
ðîì
áîö
èòîâ
, %
îò
èñõî
äíî
ãî ó
ðîâí
ÿ
0
20
40
60
80
100
Ñâî áî äí û é Ì î í àô ðàì
Ñâÿçàí í û é ñ òðî ì áî öèòàì è Ì î í àô ðàì
Ôàðì àêî êèí åòèêà ñâÿçàí í î ãî ñ òðî ì áî öèòàì èñâî áî äí î ãî (ï ðèñóòñòâóþ ù åãî â ï ëàçì å) Ì î í àô ðàì à
Àãðåãàöèÿ
2 фаза клинических испытаний
Сравнение препаратов Монафрам и абциксимаб (РеоПро)
Монафрам
• F(ab’)2 фрагмент мышиного монАТ. • Взаимодействует с двумя молекулами
ГП IIb-IIIa и связывается с тромбоцитами прочнее, чем абциксимаб.
• Дозировка - 0,25 мг/кг болюс (ингибирует агрегацию не менее эффективно, чем абциксимаб)
• Безопасен. Не вызывает аллергических реакций; кровотечения < 1%; глубокие тромбоцитопении < 3 %
• Низкая иммуногенность. Частота иммунных ответов - 5%
• Снижает количество неблагоприятных исходов при коронарной ангиопластики высокого риска в том числе у больных с ОКС (по эффективности близок к абциксимабу ?)
Абциксимаб (РеоПро)
• Fab фрагмент химерного (мышь/человек) монАТ.
• Взаимодействует с одной молекулой ГП IIb-IIIa.
• Дозировка - 0,25 мг/кг болюс + 12 час инфузия 0,125 мкг/кг в мин.
• Безопасен. Не вызывает аллергических реакций; кровотечения < 1%; глубокие тромбоцитопении 1-2 %
• Низкая иммуногенность. Частота иммунных ответов - 5-7%
• Снижает количество неблагоприятных исходов при коронарной ангиопластике высокого риска, в том числе у больных с ОКС
Монафрам при ангиопластике больных с ОКС без подъема ST. Безопасность. Побочные эффекты.
Монафрам
(n = 284)
Контроль
(n = 203)
р
Аллергические реакции 0 (0%) 0 (0%) -
Тромбоцитопении
< 50000 / мкл 3,5% (10) 0,5% (1) 0,056
< 20000 / мкл 1,1% (3) 0% (0) -
Кровотечения
крупные 0,8% (1) 0 (0%) -
малые 37,7% (107) 9,4% (19) < 0,001
Монафрам при коронарной ангиопластике. Клинические исходы в первые 24 часа (острые тромбозы).
Монафрам
(n = 150)
Контроль
(n = 123)
р
Смерть 0,7% (1) 0,8 % (1) -
Инфаркт миокарда 0% (0) 2,4% (3) -
Экстренная реваскуляризация
(возврат стенокардии)
0% (0) 3,2% (4)* -
Всего неблагоприятных исходов
0,7% (1) 6,5% (8) 0,019
*Все экстренные ангиопластики с применением *Все экстренные ангиопластики с применением антагонистов ГП антагонистов ГП IIb-IIIa IIb-IIIa ((3 3 - - Монафрам, 1 – абциксимабМонафрам, 1 – абциксимаб))
3 фаза клинических испытаний
Монафрам при коронарной ангиопластике. Клинические исходы в первые 30 дней.
Монафрам
(n = 150)
Контроль
(n = 123)
р
Смерть 2,0% (3) 1,6% (4) н.д
Инфаркт миокарда 1,3% (2) 2,4% (3) н.д
Показания к реваскуляризации
(возврат стенокардии)
0% (0) 7,3% (9)* 0,002
Всего неблагоприятных исходов
3,3% (5) 11,4% (14) 0,018
*4 экстренных ангиопластики с применением *4 экстренных ангиопластики с применением антагонистов ГП антагонистов ГП IIb-IIIa IIb-IIIa ((3 3 - - Монафрам, 1 – абциксимабМонафрам, 1 – абциксимаб))
3 фаза клинических испытаний
Монафрам при коронарной ангиопластике Характеристика больных и коронарной ангиопластики. (Основные
показатели)
Монафрам
(n = 370)
Контроль
(n = 285)
р
Острый коронарный синдром
77% 71% нд
Диабет 17% 13% нд
Многососудистые ангиопластики
54% 47% нд
Стентирование 89% 85% нд
Аспирин 96% 98% нд
Тиенопиридины 73% 91% <0,001
Монафрам при коронарной ангиопластике. Клинические исходы в первые 30 дней.
Монафрам
(n = 370)
Контроль
(n = 285)
р
Смерть 2,4% (9) 3,2% (9) н.д.
Инфаркт миокарда 3,8% (14) 7,0% (20) 0,095
Показания к реваскуляризации
(возврат стенокардии)
1,3% (5) 6,3% (18) 0,001
Всего неблагоприятных исходов
7,6% (28) 16,5% (47) < 0,001
Монафрам при первичной ангиопластике больных с ОКС без подъема ST
ОКС без подъема сегмента ST (n = 487)
Монафрам 0,25 мг/кг (n = 284)Аспирин
300 мг + 100 мг/сутки (100%)Клопидогрель
300-600 мг + 75 мг/сутки (90%)
Без блокаторов ГП IIb-IIIa (n = 203)Аспирин
300 мг + 100 мг/сутки (100%)Клопидогрель
300-600 мг + 75 мг/сутки (95%)
Коронарная ангиопластика + стентирование
Неблагоприятные исходы, 30 дней наблюдения(смерть, ИМ, показания к реваскуляризации)
7,4% 19,2%р = < 0,001
Рекомендации AHA/ACC по применению антагонистов ГП IIb-IIIa
• Ангиопластика высокого риска. - Применение антагонистов ГП IIb-IIIa целесообразно, если клопидогрель назначается непосредственно перед процедурой. (Класс IIa)
• ОИМ с подъемом сегмента ST - Начать применение абциксимаба, как можно раньше перед выполнением первичной ангиопластики. (Класс IIa) - Возможно применение эптифибатида и тирофибана перед первичной ангиопластикой. (Класс IIb)
• ОКС без подъема сегмента ST - При выборе инвазивной тактики целесообразно начинать антиагрегантную терапию с применением клопидогреля и антагонистов ГП IIb-IIIa. Абциксимаб применяют , если нет отсрочки перед проведением ангиопластики. В других случаях предпочтительнее эптифибатид и тирофибан. (Класс IIа) - При выборе консервативной тактики возможно применение эптифибатида и тирофибана (Класс IIb)
Абциксимаб по сравнению с агграстатомпри коронарной ангиопластике.
Неблагоприятные исходы (30 дней)
Абциксимаб (%)
Агграстат (%)
р
Всего 6,0 7,6 < 0,05
Смерть 0,4 0,5
ОИМ 5,4 6,9 < 0,05
Экстренная КА или КШ
0,7 0,8
Всего (при ОКС) (без ОКС)
6,35,6
9,34,5
< 0,05
TARGET [Topol et al. N Eng J Med, 2001]
Антитромбоцитарные препараты.Действие на агрегацию.
Ингибирование агрегации
АДФ Коллаген низкая высокая доза доза
Тромбин (TRAP) низкая высокая доза доза
Аспирин + ++ - + -
Клопидогрель ++ + - + -
Аспирин + клопидогрель
++ +++ + ++ +
Антагонисты ГП IIb-IIIa
+++ +++ +++ +++ ++
- нет ингибирования, + < 50%, ++ > 50%, +++ - полное ингибирование
Top Related