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抗菌药物的临床应用

烟台市传染病医院

概念

• 抗菌药物 —— 具有杀菌或抑菌活性、主要供全身

应用的抗生素及化学合成药物。• 抗生素 —— 来源于微生物，并在高稀释度下对

一些特异微生物有杀灭或抑制作用的药物。

宿主宿主（患（患者）者）

病原体病原体有效性

安全性

费用

药物药物

毒力

繁殖性

耐药性

基础状态

（年龄、营养）

机体免疫力

合并症

引流通畅性

感染部位

基础状态

（年龄、营养）

机体免疫力

合并症

引流通畅性

感染部位

抗菌药物分类及其特点 ß- 内酰胺类氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类多肽类抗生素磷霉素类喹诺酮类抗真菌药其它

国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物比例 (%)- 内酰胺类 50.9头孢菌素类 31.9青霉素类 19.0喹诺酮类 19.6氨基糖甙类 8.4大环内脂类 4.0其他 17.1

ß- 内酰胺类结构上均含 β- 内酰胺环青霉素类头孢菌素类头霉烯类碳青霉烯类单环 ß- 内酰胺类ß- 内酰胺酶抑制剂合剂

- 内酰胺环结构图 (1)

COOH

R-CONH

青霉素主核 6- 氨基青霉烷酸的基本结构（： - 内酰胺环）

COOH

R1-CONH

- 内酰胺酶作用点

-- 内酰胺环结构图内酰胺环结构图 (2)(2)

头孢菌素主核 7- 氨基头孢烷酸的基本结构

（： - 内酰胺环）

（一）青霉素类

天然青霉素 ( 如青霉素 G)

耐酶青霉素 ( 如甲氧青霉素 )

广谱青霉素 ( 如氨苄青霉素 )

（一）青霉素类 1 、天然青霉素（青霉素 G ，青霉素 V ）（ 1 ）青霉素水溶液不稳定， 30℃，放置 24h 效价下降 56% ；

（ 2 ）酸性环境降低效价，宜用盐水稀释；

（ 3 ）抗菌谱包括： G+ 菌， G- 球菌，嗜血杆菌，部分厌氧菌；

（ 4 ）葡萄球菌、肺炎球菌耐药日益增多；

（ 5 ）达峰时间 0.5h ，半衰期 1/2h ，需多次给药（ q6h ）

（一）青霉素类

2 、耐酶青霉素 : 针对产青霉素酶葡萄球菌 ;

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株（ MRSA ）对本品耐药。

甲氧西林（ Methicillin ）苯唑西林（ Oxacillin ）氯唑西林（ Cloxacillin ）双氯西林（ Dicloxacillin ）

（一）青霉素类3 、广谱青霉素 : 抗 G- 杆菌活力强。氨苄西林阿莫西林羧苄西林替卡西林（羧噻吩青霉素）阿洛西林美洛西林哌拉西林阿朴西林

3 、广谱青霉素类

特点：耐酸，不耐酶，广谱、对铜绿假单胞菌无效主要包括氨基青霉素类，如氨苄西林、阿莫西林、匹

氨西林。能透过 G- 杆菌细胞壁进入细胞膜 , 破坏粘肽合成，对 G- 杆菌有杀灭作用。但对铜绿假单胞菌无效。

• 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素特点：不耐酸，不耐酶，广谱、对铜绿假单胞菌有效

包括羧基青霉素类（羧苄西林、替卡西林等）及脲基青霉素类（哌拉西林、美洛西林等） , 磺基青霉素。

（二）头孢菌素类（ 1 ）第一代头孢菌素（ 1962-1970 ）第一代头孢菌素对 G+ 球菌作用强，炭

疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感，对 G- 菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。

头孢唑啉（ Cefazolin ）头孢拉定（ Cefradine ）头孢硫咪（ Cefathiamidine ）

（二）头孢菌素类

（ 2 ）第二代头孢菌素第二代头孢菌素对酶的稳定性增强，主

要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等 G- 菌

对 G+ 球菌略逊于第一代对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌及

阴沟杆菌多无效。

（二）头孢菌素类

头孢呋辛头孢孟多头孢替安 (cefotian ） : 抗菌谱广，对厌氧菌

（除脆弱类杆菌）也有较高活力。头孢克洛 : 口服制剂，可抑制所有流感杆菌

和 90% 卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。

（二）头孢菌素类（ 3 ）第三代头孢菌素第三代头孢菌素对 β- 内酰胺酶更稳定抗 G- 菌作用更强对沙雷杆菌、铜绿假单胞菌也有效，常

用于重症感染、院内感染和颅内感染。

（二）头孢菌素类头孢噻肟及头孢唑肟 (ceftizoxime ）抗菌谱广，

对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强，但对铜绿假单胞菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。

头孢曲松具有长效、广谱、低毒的特点。头孢哌酮对铜绿假单胞菌活力强，主要经肝胆排泄。

头孢他啶为第三代中抗铜绿假单胞菌作用最强者，对其他 G- 杆菌亦有高效。

口服第三代有头孢克肟 (cefixime ）和头孢布烯 (ceftibuten ）等，抗菌谱广，生物利用度很好，半衰期长。

（二）头孢菌素类（ 4 ）第四代头孢菌素特点

抗菌谱更广，对革兰氏阳性球菌作用较三代头孢菌素强，与一代头孢菌素类似。

对 ß- 内酰胺酶稳定，但对超广谱 ß- 内酰胺酶（ ESBLs ）不稳定。

半衰期略长，约 2小时，可用药 Bid 。

（二）头孢菌素类

（ 4 ）第四代头孢菌素

头孢匹罗 (cefpirome ）对包括铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、阴沟杆菌在内的 G- 菌的作用优于头孢他啶。

头孢吡肟 (cefepime ）则对 G+ 球菌作用明显增强，除黄杆菌及厌氧菌外对本品均敏感。

小结

• 头孢菌素类对 β- 内酰胺酶一代比一代稳定；

• 对肾的毒性一代比一代低；• 前三代对 G+ 菌的抗菌力一代不如一代，

而对 G －菌的抗菌力则一代比一代强；第四代对 G+ 、 G －的抗菌力都很强。

• 第三代和第四代都能透入脑脊液。

（三）头霉烯类化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿，且以头孢命名。

头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强，对酶稳定。头孢美唑 (cefmetazole ）对一般 G+ 及 G- 菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。

头孢替坦 (cefotetan ）对需氧（尤其是 G- 菌）及厌氧菌均有活力。

拉氧头孢（ moxalactam ）的作用与第三代头孢菌素相似，对脆弱类杆菌比头孢西丁强 2～ 8倍。

（四）碳青霉烯类亚胺培南——伊米配能 + 西司他丁亚胺培南（ imipenem ）抗菌谱极广，对 G+ 、 G- 需氧

菌及厌氧菌均有极强的活力 ; 对酶高度稳定，在杀伤G- 杆菌时不引起内毒素过多生成。

帕尼培南 + 倍他米隆帕尼培南与亚胺培南类似，抗菌谱大致相同，要加入肾脱氢肽酶抑制剂。

美洛培南美洛培南（ meropenem ）对葡萄球菌及肠球菌作用较亚胺培南稍弱，对各种G- 杆菌则强 2～ 32倍，对鸟分支杆菌及军团菌亦有效。

小结• 碳青霉烯类对 MRSA 、粪肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染无效，

对支原体、衣原体等非典型感染亦无效。亚胺培南由于易被肾脏二肽酶灭活，需与脱氢肽酶抑制剂西司他丁共同组成复方制剂（泰能）。帕尼培南对脱氢肽酶稳定，但加入了肾保护剂倍他米隆（克倍宁）。美洛培南对肾脱氢酶稳定故不需加入脱氢肽酶抑制药（美平）。三种碳青霉烯类抗生素抗需氧革兰阴性菌活性，美洛培南优于亚胺培南、帕尼培南，抗革兰阳性菌则相反。所有 β －内酰胺类抗生素都可发生中枢不良反应，美国 FDA 批准美洛培南作为亚胺培南的替代用药，用于革兰阴性菌脑膜炎和腹腔感染等。

（五）单环 ß- 内酰胺类

氨曲南（ aztreonam ）对 G- 需氧菌 ( 包括铜绿假单胞菌 ) 作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对 G+ 球菌和厌氧菌几乎无活力。

卡芦莫南 (carumonam ）对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素。

该类药物与青霉素交叉过敏最少。

（六） ß- 内酰胺酶抑制剂本身几乎无抗菌活性与细菌所产生的 ß- 内酰胺酶不可逆结合，保护抗生素不受酶的破坏。

有：克拉维酸舒巴坦他唑巴坦

目前临床应用的各种 - 内酰胺抗生素 / 酶抑制剂一览

阿莫西林 / 克拉维酸（安美汀）替卡西林 / 克拉维酸（特美汀）氨苄西林 /舒巴坦（舒氨西林）美洛西林 /舒巴坦头孢哌酮 /舒巴坦（（ 2 ： 1 或 1 ： 1舒普深）

哌拉西林 + 他唑巴坦（ 16 ： 1 或 8 ： 1 特治星）

氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，对葡萄球菌和需氧 G- 杆菌具有良好活性。某些品种对铜绿假单胞菌或结核分支杆菌有较强作

用。对厌氧菌天然耐药。具有抗生素后效应（ PAE ）。口服不吸收，须静脉或肌肉注射，但严禁静推。共同的耳肾毒性。

氨基糖苷类链霉素：第一个抗结核药物；庆大霉素：卡那霉素：毒性大，已少用；阿米卡星 (amikacin ）、奈替米星（ netilmicin ）、依替米星、小诺米星（ micronomicin ）等有较好的药代动力学特性，

不易被细菌产生的钝化酶破坏，耳、肾毒性较低，对包括沙雷杆菌、铜绿假单胞菌在内的 G- 菌活力强。

大观霉素 (spectinomycim ）：对淋球菌有高度活性。

大环内酯类

• 14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素• 15元环：阿齐霉素• 16元环：白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素

大环内酯类抗生素• 抗菌谱主要为需氧 G+ 、 G- 球菌及厌氧球菌，

对支原体属、衣原体属、军团菌等也有良好作用。

• 新品种 15元环的阿奇霉素 (azithromycin ）、 14元环的克拉霉素 (clarithromycin ）及罗红霉素（ roxithromycin ）等在细菌细胞内浓度高，抗菌作用明显增强，阿奇霉素对流感杆菌等 G- 杆菌亦有良好活性

• 口服吸收好，半衰期长，不良反应少。

新大环内酯类在呼吸系院外感染的特殊地位

口服易吸收，胃肠道不良反应少；抗菌作用增强，对球菌作用强，对个别革兰氏阴性杆菌如流感嗜血杆菌有效；

半衰期长，可 qd 用药；对非结核分支杆菌有效。

其他应用领域• 近年来，大环内酯类还用来治疗免疫功能不

全患者合并的隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌的感染。

• 已发现大环内酯类对细菌生物膜有抑制作用，可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。

• 大环内酯类具有免疫调节作用，此类药物对DPB 的特殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用。

林可霉素类抗菌谱与大环内酯类相似，主要抗 G+ 球、杆

菌；特点：对各种厌氧菌（除难辨梭菌）亦有良

效；肺炎支原体不敏感；在骨组织中浓度高，适用于骨关节化脓性感

染；主要经胆汁、粪便排泄，可引起肠道菌群失调和伪膜性肠炎。

多肽类抗生素

属抗菌力很强但谱窄的杀菌剂，耳、肾毒性较突出，临床用于敏感菌的严重感染，一般不作首选药。

多肽类抗生素万古霉素和去甲万古霉素：对 G+ 球、杆菌包括 MRSA 、 MRSE 和肠球菌有

强大作用，对难辨梭菌也有极强的活力，用于治疗伪膜性肠炎。

替考拉宁 (teicoplanin ，壁霉素）：抗菌谱同万古霉素，但不良反应率（ 6%～ 13% ）比万古霉素（ 25% ）低。

多粘菌素 B 及多粘菌素 E 对 G- 杆菌 ( 包括铜绿假单胞菌 ) 作用强，由于毒性较大仅作局部应用。

磷霉素类• 广谱，但作用弱，很少单独应用，与其他

抗生素联合有协同作用；• 体内分布广，部分通过血脑屏障；• 毒性小，主要是胃肠反应。

喹诺酮的新分类方法

第一代第二代第三代第四代

药物萘定酸吡哌酸

氧氟沙星环丙沙星

等

帕珠沙星司帕沙星

等

曲伐沙星莫西沙星

等

抗菌谱 G¯杆菌 G¯杆菌

为主

G¯杆菌G+ 球菌

G¯杆菌G+ 球菌厌氧菌

应用范围尿路感染或肠道感

染各系统

感染

各系统

感染

各系统

感染

喹诺酮类

超广谱抗菌药：革兰氏阴性杆菌为主；支原体、衣原体、军团菌；奴卡氏菌结核菌非结核分支杆菌

喹诺酮类• 分布广泛；• 口服及静脉均可应用；• 因应用太多，耐药性已十分明显，有较明显的交叉耐药性；

• 毒性相对较大，血药浓度低，适用于轻中度感染。

应用喹诺酮药物应注意的问题喹诺酮类药物虽有口服吸收好，临床应用方便，

抗菌谱广，组织细胞穿透力强等许多优点，但也有以下不足：

（ 1 ）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。

（ 2 ）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。

（ 3 ）虽然 MIC比较理想，但一般血药浓度不很高。

新喹诺酮类药物的特点在抗菌活性方面主要表现在对革兰氏阳性细菌、厌

氧菌、支原体、衣原体、军团菌、立克次体、结核杆菌、非结核分枝杆菌的活性增强。

比如环丙沙星等 80年代以前开发的典型氟喹诺酮对肺炎链球菌活性与厌氧菌活性较低，不能作为社区获得性肺炎与厌氧菌感染的经验治疗药物，而新喹诺酮药物大多可首选作为社区获得性肺炎的经验治疗，其中一部分也用作厌氧菌感染的治疗。

一般说新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强，对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星。

抗真菌药• 二性霉素 B 抗菌谱广，效力强，几乎对所有真菌均有效；不良反应严重，肾毒性大；价格昂贵，但仍是深部真菌感染的首选药物之一。多用脂质体—两性霉素 B 。

• 吡咯类：第一代：克霉唑：局部用第二代：咪康唑，酮康唑、益康唑：局部用第三代：氟康唑：念珠菌、隐球菌、球孢子菌有

效，曲菌、毛霉菌无效。伊曲康唑：对一般真菌及曲菌有效。

5—氟胞嘧啶：对念珠菌、隐球菌属有效，但作用较弱，多为联合用药。

几个概念•根据PK和 PD的相关性，可将抗菌药

物分为 3 类• （一）浓度依赖性抗菌药物• ( 二 ) 时间依赖性抗菌药物 • （三）时间依赖性且抗菌作用持续较长的抗菌药物

( 一 ) 浓度依赖性抗菌药物

抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高，抗菌活性越强，具有较长的 PAE者。

药物的杀菌作用取决于 Cmax而与作用时间不密切。（参数 Cmax/MIC 或 AUC/MIC)

①代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素 B 等。

②特点：对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 (Cmax ) 与作用时间关系不明显

③用药方案：在日剂量不变情况下，可以通过提高 Cmax来提高疗效。

( 二 )时间依赖性抗生素抗菌活性与细菌接触药物的时间密切相关，而与峰浓度关系则相对较小，要求药物维持一定的血药浓度，才能保证疗效。（ T ＞ MIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MIC所维持时间的量度，是时间依赖抗生素最重要的药效学评价指标。）

血清浓度大于 MIC时间 (T>MIC)

大于 MIC : 杀菌率接近恒定，与药物浓度无关

达到MIC值后开始呈杀菌作用

低于 MIC : 药物浓度低于 MI

C时细菌重新开始生长

抗生

素浓度

抗生

素浓度

时间时间

MIC

T> MIC = 血药浓度超过MIC值时间，以给药间隔时间的百分比表达

①代表药：大部分 β- 内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。

②特点：抗菌作用与细菌接触时间密切相关，与 Cmax关系较小。

③用药方案：持续静脉给药或多次给药（维持稳定的超过MIC 的血药浓度）

（三）时间依赖性且抗菌作用持续较长的抗菌药物具有时间依赖性药物的基本性质，但 t1/2 或 PAE 较长者，要求延长药物接触时间，但允许血药浓度波动（在一定时间内低于 MIC ）。

代表药 :

大环内酯类中的阿奇霉素碳青霉烯类糖肽类等

抗生素后效应 (PAE)

系指细菌接触抗生素后，当药物消除或浓度降到MIC以下时，细菌在一段时间内仍处持续受抑制状态。

影响影响 PAEPAE 的因素的因素

同一抗生素对不同细菌的同一抗生素对不同细菌的 PAEPAE 值不同。如值不同。如青霉素青霉素 GG对对 GG++ 球菌的球菌的 PAEPAE为为 1-3h1-3h，而对，而对 GG—— 杆菌几乎无杆菌几乎无 PAEPAE或极短（或极短（ <1h<1h）。）。不同种抗生素对同一细菌的不同种抗生素对同一细菌的 PAEPAE 值亦不同。值亦不同。如万古霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类对如万古霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类对 GG++球菌的球菌的 PAEPAE较强；如氨基糖苷类、氟喹诺酮较强；如氨基糖苷类、氟喹诺酮类对类对 GG—— 杆菌的杆菌的 PAEPAE比比 GG++ 球菌较强；亚胺培球菌较强；亚胺培南对南对 GG—— 杆菌的杆菌的 PAEPAE亦明显；其余抗生素则亦明显；其余抗生素则弱弱抗生素联用对抗生素联用对 PAEPAE的影响不一，对不同菌的影响不一，对不同菌属致病菌也有区别。公认的是属致病菌也有区别。公认的是 β-β- 内酰胺类与内酰胺类与氨基苷类联用氨基苷类联用 PAEPAE可显著的延长。可显著的延长。

序惯疗法

在抗菌疗法中，先用静脉给药，在控制急性感染后可改用口服疗法继续治疗。

降阶梯疗法

对于病原菌未明的急性感染性疾病，可先使用广谱抗生素或联合用药以广范围地网罗可能的致病菌。然后根据微生物检验结果或临床效果，使用窄谱药物或转为单药治疗，使治疗更具针对性，并防止细菌产生耐药性并避免使用广谱抗生素易发生的二重感染。

抗菌药物合理应用的方法

☆根据抗菌药的抗菌谱、抗菌作用特点选药☆根据致病菌的敏感度选择抗菌药☆根据感染疾病的规律及其严重程度选择抗菌药

☆根据各种药物的吸收、分布、排泄等特点选择抗菌药☆根据患者的肝肾功能选药☆尽量排除各种治疗障碍

• 3R ： Right Patient

Right Time

Right Antibiotic

• 3D ： Drug

Dose

Duration

抗菌药物合理使用的意义抗菌药物合理使用的意义

如何在恰当的时机，如何在恰当的时机，针对合适的患者，针对合适的患者，使用正确的抗菌药物，使用正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的即采取临床抗生素使用的““３３ RR原则”原则”（（ Right TimeRight Time、、Right PatientsRight Patients、、Right AntibioticRight Antibiotic），），是关系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、是关系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和减少医疗费用的关键。缩短病程和减少医疗费用的关键。