РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА B

Anna S. F. Lok, MD

Alice Lohrman Andrews Research Professor in Hepatology

Director of Clinical Hepatology

Associate Chair for Clinical Research

University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA

Цель рекомендаций

• Разработать подходы к лечению ХГВ,основанные на принципах доказательноймедицины

• Помочь врачам и медицинским работникам впроведении диагностики, выявлении и лечениипациентов с хронической ВГВ-инфекцией

• Предоставить наиболее предпочтительныеподходы к лечению, которые должны бытьдостаточно гибкими, и применяться с учетоминдивидуальных особенностей и интересовпациентов

Разработка практических рекомендацийAASLD

• Совет правления назначает комитет по разработкеклинических рекомендаций

• Комитет определяет основные темы и приглашаетавторов

• Авторы составляют рекомендации на основаниидоказательных данных

• Комитет рассматривает рекомендации ивысказывает свои замечания

• Совет правления рассматривает и утверждаетокончательный вариант рекомендаций

• Публикация в журнале Hepatology и на официальномсайте AASLD

Выбор авторов для составлениярекомендаций

ЭкспертизаКонфликты

Кого и когда лечить?

• Существующие схемы лечения не приводят к эрадикацииВГВ из организма

• Поэтому до начала терапии необходимо тщательнооценить возраст пациента, тяжесть заболевания печени,вероятность достижения ответа и возможныенежелательные явления

• Хроническая ВГВ-инфекция характеризуетсяфлуктуирующим течением, поэтому риск развитияосложнений и смерти, вследствие заболевания печени,может сильно варьировать в ходе ее естественнойэволюции

• Для точной оценки риска осложнений важен регулярныймониторинг

Какой должна быть терапия первойлинии?

• Необходимо учитывать:

– Безопасность и эффективность препарата

– Риск развития резистентности к препарату

– Стоимость лекарственных препаратов (всего курса,включая любые препараты для резервной терапии)

– Предпочтения пациента и врача (наличие у пациентасопутствующих заболеваний, желание самостоятельновыполнять подкожные иъекции или готовность кмноголетней терапии)

– Для женщин – планы по рождению детей

Цели терапии ХГВ

• Подавление репликации ВГВ

• Уменьшение воспаления в печени

• Обратное развитие фиброза

• Предотвращение прогрессированиязаболевания и развития цирроза печени,печеночной недостаточности игепатоцеллюлярной карциномы

Препараты, зарегистрированныедля лечения ХГВ

• Интерферон альфа 2b (Интрон)

• Пегилированный интерферон 2a (Пегасис)

• Ламивудин (Зеффикс)

• Адефовир (Гепсера)

• Энтекавир (Бараклюд)

• Телбивудby (Себиво, Тизека)

• Тенофовир (Вирид)

Препараты, применяемые для лечения ВИЧ-инфекции иобладающие активностью в отношении ВГВ

• Эмтрицитабин (Эмтрива)

• Тенофовир + Эмтрицитабин (Трувада)

Log

10 с

ни

жен

ие

ДН

К В

ГВ

Снижение ДНК ВГВ в сывороткекрови через 1 года лечения

ламивудин энтекавир тенофовирадефовир телбивудин ПЕГ-ИФН

Не прямые исследования, комбинация различных исследований

ерок

онH

BeA

g H

BeA

g с

в

ерси

я(%

)S

eroc

onve

rsio

n(%

)

HB

eAgS

eroc

onve

rsio

nH

BeA

g с

ерок

онве

рси

я(%

)(%

)

Через 1 год

> > 1 года

HBe-сероконверсия

40

30

20

100

32

Peg IFN@

16-21

LMV

12-18

ADV

21

ETV

22

TBV

21

TDF

At 1 Year

605040302010

0

~35

Peg IFN^

~50

LMV #

48

ADV #

41

ETV #

42

TBV *

31

TDF *

1 Year@ через 6 месяцев послеокончания лечения^ 3 года после окончаниялечения# 5 лет на фоне терапии* 4 года на фоне терапии

Peg = пегинтерферон

LMV = ламивудин

ADV = адефовир

ETV = энтекавир

TBV = телбивудин

TDF = тенофовир

HB

sAg

ия

HB

sAg

Los

s Эл

им

ин

вац

(%)

(%)

HB

sAg

Los

s (%

) ац

иЭ

ли

ми

н

я

HB

sAg

(%)

NA

11

3 25

1.3

1010

86420

12

Peg ^ LMV# ADV # ETV # TBV * TDF#

NA

лечения# 4-5 лет на фоне лечения* 2 года на фоне лечения

8

1

5

0.5 0.3420

1086

12

Peg ^ LMV# ADV # ETV TBV * TDF#

Элиминация HBsAg:2-5 летний период наблюдения/лечения

Peg = ПЕГ-интерферон

LMV = ламивудин

ADV = адефовир

ETV = энтекавир

TBV = телбивудинTDF = тенофовир

HBeAg+ Patientsтыпациен

HBeAg- Patients нты^ 3 года после окончания

пацие

§ пациенты с уровнем ДНК ВГВ ≥400 коп/мл на 72 неделе имели возможность добавить эмтрицитабин;* Кумулятивная вероятность резистентности; † ранее не леченные HBeAg (+); ‡ ранее не леченные HBeAg(-); N/A нет данных.

1. Locarnini S. Hepatol Int 2008;2:147–151. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med 2007;357:2576–2578; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486–495.4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 30–Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster Presentation 480. Hepatology 2009;.532A

Адефовир‡1

Телбивудин†2,3

Тенофивир§4

Энтекавир*5

3 года

55%

4 года

71%

18%

–

0%§

1.2%

2 года

46%

3%

25%

0%§

<1%

1 год

23%

0%

5%

0%

<1%

5 лет

80%

29%

–

–

1.2%

6 лет

–

–

–

–

1.2%6

72неделя

Ламивудин1

11%

–

0%§

1.2%

Вероятность развития резистентности втечение 6 лет лечения пациентов, ранее не

получавших аналоги нуклеоз(т)идов

HBeAg HBVDNA(IU/mL)

Стадия Стратегиялечения

+/- >2,000 Компенсированная* ЛечитьнезависимоотактивностиАЛТ

+/- <2,000 Компенсированная* ЛечитьприповышеннойактивностиАЛТ

+/- Любой Декомпенсированная ЛечитьнезависимоотактивностиАЛТ.Рассмотретьвозможностьпересадкипечени

Рекомендации по лечению хроническогогепатита В на стадии цирроза печени

Lok & McMahon, AASLD Guidelines 2009 www.aasld.org

*Рекомендации EASL 2012: лечить независимо от активности АЛТ, еслиобнаруживается ДНК HBV

% с прогрессированиемзаболевания

Плацебо (n=215) ITT популяция

21%

Плацебо

P=0.001

9%

Ламивудин

Время до прогрессирования заболевания (месяцы)

Ламивудин (n=436) p=0,001Liaw YF, NEJM 2004; 351:1521

Противовирусная терапия предотвращаетпрогрессирование заболевания

Мостовидный фиброз или цирроз, HBeAg+ / ДНК ВГВ >700000 ГЭкв/мл

Увеличение балла по шкале Чайлд-Пью,печеночная недостаточность или ГЦК

Сов

окуп

ная

час

тота

ГЦ

К(%

пац

иен

тов)

6

4

2

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Годы наблюдения

Chen CJ, et al. JAMA. 2006; 295:65

16

14

12

10

Высокая вирусная нагрузкаассоциирована с повышенной

частотой развития ГЦКИсследование REVEAL (n=3653)

Исходный уровень ДНК ВГВ, копий/мл

≥106(n=627)

105–<106 (n=349)

104–<105(n=643)

300–<104 (n=1161)

<300 (n=873)8

Оценка тенденции сиспользованиемлогарифмическогорангового критерияp<0,001

14,9%

12,2%

3,6%

1,4%1,3%

0

Когда начинать терапию?Пациенты без цирроза печени

ПользаРиски

Вероятность неблагоприятного исхода при отсутствиитерапии

Риск цирроза и ГЦК в течение следующих 10-20 лет

Вероятность длительного благоприятного эффекта нафоне терапии

Частота исчезновения HBeAg и HBsAg

Риски терапии

Побочные эффекты, резистентность к препаратам, стоимость

Прогноз риска цирроза и ракапечени

• Обратиться кхрустальномушару

• Обратиться кгадалкам

• Построить моделириска

Течение хронической инфекции ВГВхарактеризуется сменой периодов

ремиссии и рецидивов

ДНК ВГВ

АЛТ

Фазаиммунологической

толерантности

Иммунный клиренсHBeAg-позитивный

хронический гепатит

Фазанеактивного

носительства

РеактивацияHBeAg-негативный

хронический гепатит

Годы

Когда начинать лечение?

ДНК ВГВ

АЛТ

Фазаиммунологической

толерантности

Иммунный клиренсHBeAg-позитивный

хронический гепатит

Фазанеактивного

носительства

РеактивацияHBeAg-негативный

хроническийгепатит

Годы

АЛТ < 1 X ВГН

НаблюдениеАЛТ 1р/6 месHBeAg 1р/12 мес

АЛТ 1-2 X ВГН

АЛТ 1р/3 месHBeAg 1р/6 месУ пациентов > 40 лет -биописияЛечение приумеренном\тяжеломвоспалении или фиброзе

АЛТ >2 X ВГН

АЛТ, HBeAg 1р/1-3 месЛечить при сохраненииактивности,+/- биопсияНемедленное лечениепри желтухе илидекомпенсации

Лечение хронического гепатита В (HBeAg+)

HBsAg +

HBeAg

Позитивный

АЛТ> 2X ВГНДНК > 20,000 МЕ/мл

АЛТ 1-2X ВГН ALT < 1X ВГНДНК2,000-20,000 МЕ/мл ДНК < 2,000 IU/mL

Лечить+/- Биопсия

АЛТ & ДНК 1р/3 месБиопсия при сохраненииактивностиЛечение приумеренном\тяжеломвоспалении или фиброзе

АЛТ & ДНК 1р/3 месЗатем 1р/6-12 меспри нормальнойактивности АЛТ

Лечение хронического гепатита В (HBeAg-)

HBsAg +

HBeAg

Негативный

ФазахроническойHBV-инфекции

AASLD2009 EASL2012

Иммуннаятолерантность

НаблюдениеБиопсия:упациентов>40лет,АЛТ>ВГН,ракпеченивсемейноманамнезе

НаблюдатьприпостояннонормальномуровнеАЛТБиопсияилилечениеупациентов>30лет,отягощенныйсемейныйанамнезилипризнакицирроза

Рекомендации по лечению пациентов ХГВбез цирроза печени

ФазахроническойHBV-инфекции

AASLD2009 EASL2012

Иммуннаятолерантность

НаблюдениеБиопсия: у пациентов >40лет,АЛТ>ВГН, рак печени вСемейном анамнезе

Наблюдать при постоянноНормальном уровне АЛТБиопсия или лечение у пациентов>30 лет, отягощенный семейныйАнамнез или признаки цирроза

Неактивныеносители Наблюдать при ДНК HBV

<2000МЕ/ мл и приНормальной активности АЛТБиопсия если ДНК HBV 2,000-20,000МЕ /мл и\или АЛТ 1-2xВГН

Наблюдать при ДНК HBV <20,000МЕ/мл и постоянно нормальномУровне АЛТСераязона??

Рекомендации по лечению пациентов ХГВбез цирроза печени

ФазахроническойHBV-инфекции

AASLD2009 EASL2012

Иммуннаятолерантность

НаблюдениеБиопсия : у пациентов >40лет,АЛТ>ВГН, рак печени всемейноманамнезе

Наблюдать при постоянноНормальном уровне АЛТБиопсия или лечение у пациентов> 30 лет, отягощенный семейныйАнамнез или признаки цирроза

Неактивныеносители Наблюдать при ДНК HBV

<2000МЕ /мл и приНормальной активности АЛТБиопсия если ДНК HBV 2,000-20,000МЕ /мл и\или АЛТ 1-2xВГН

Наблюдать при ДНК HBV <20,000МЕ/ мл и постоянно нормальномУровне АЛТСераязона??

HBeAg+/-Активный ХГВ

ДНК HBV >20,000МЕ/ мл иАЛТ >2xВГН -лечить

ДНК HBV >20,000МЕ/ мл и АЛТ >2xВГН –лечить , биопсия необязательна

Рекомендации по лечению пациентов ХГВбез цирроза печени

Терапия

Способ применения

Продолжительностьтерапии

Противовируснаяактивность

Исчезновение HBsAg

Резистентность клечению

Побочные эффекты

Интерферон

Парентеральный

Конечнаяпродолжительность ~ 12

месяцев

Умеренная, дополнительныйиммуномодулирующий

эффект

1-3% после 1 года терапии

Отсутствуют

Часто

Аналогинуклеоз(т)идов

Пероральный

Длительная терапия,годы или пожизненно

Выраженнаяпротивовирусная

активность

Редко, 0-1% после 1года терапии

0-25% после 1 годатерапии

Редко

Какова наилучшая начальнаяпротивовирусная терапия?

Лами-вудин

Адефо-вир

Энте-кавир

Телбивудин

Тено-фовир

Противо-вируснаяактивность

++ + +++ +++ +++

Безопасность +++ ++ +++ ++ ++

Рискразвитиярезистентности

кпрепарату

++++ ++ + +++ +

Какой таблетированный препаратдолжен назначаться в первой линии?

Каким должен быть препарат дляпервой линии?

Рекомендации AASLD и EASL идентичны

• При отсутствии цирроза: Пег-интерферон,энтекавир или тенофовир

• При наличии цирроза: энтекавир илитенофовир

Когда прекращать терапиюинтерфероном?

• Конечная продолжительность

– Иммуномодулирующий эффект можетсохраняться после прекращения терапии

– Необходимость парентерального введения,побочных эффектов, а также высокаястоимость

• HBeAg+ пациенты: пегилированный ИФН 12месяцев

• HBeAg- пациенты: пегилированный ИФН 12месяцев

Когда можно прекращать терапиюаналогами нуклеозидов/нуклеотидов?

• HBeAg+ пациенты

• После подтверждения HBe-сероконверсии идополнительных 12 месяцев консолидирующейтерапии

• HBe-сероконверсия устойчива у 40-80% пациентов,если проводится консолидирующая терапия

• Вероятность достижения HBe-сероконверсии ~50%после 5 лет терапии

• HBeAg- пациенты

• Длительная терапия или пока не произойдетэлиминация HBsAg

AASLD guidelines 2009 and EASL guidelines 2012