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肝硬化病人之用藥調整實證文獻回顧
加護病房查房日誌
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大綱• 前言• 肝硬化與藥物調整• 肝硬化對藥物動力學的影響• 肝硬化對藥效的影響
• 肝硬化病人用藥調整之建議• 結論
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你一定被問過… ..
藥師…這個藥有副作用嗎 ?
我肝不好,會傷肝嗎 ?
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或是……
像是……
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所以 .. 以目前實證來看
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Hyman J. Zimmerman, MD( 藥物肝毒性之父 )
以實證來看,有肝臟疾病的病人服用有肝毒性的藥物,並不會比正常人容易造成肝臟的傷害。
但一旦發生,往往更為可怕。
Ref: Zimmerman HJ. Hepatotoxicity: The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver.2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,1999;430.
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過去曾報導使用於肝病病人,可能會增加肝毒性風險的藥物抗結核病藥物 ( 如 : isoniazid, pyrazinamide, rifampicin)
HAART (Highly active antiretroviral therapy 如 : nevirapine)MethimazoleMethotrexateNefazodonePropoxypheneValproateVitamin A
Ref:1. Drugs 2012; 72:1645–692. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:935–52
3. Dig Dis Sci 2010;55: 3207–174. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:994–9
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肝硬化與藥物調整
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藥物的一生,經過四個步驟藥物施用位置
血液中的藥物
1. 吸收 (absorption)
組織中的藥物
組織中的藥物代謝產物
藥物,藥物代謝產物 ( 尿液,膽汁,糞便 )
2. 分布 (distribution)
3. 代謝 (metabolism)
4. 排泄 (excrection)
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肝臟是藥物主要的代謝器官
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肝病的病程
Ref: http://www.erhlin.cch.org.tw/view_Health.aspx?id=117
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肝硬化與藥物影響及調整
• 影響藥物動力學• 產生毒性,併發症原因
• 減少劑量,頻率或避免使用作法
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肝硬化嚴重度的評分表Child-Pugh-Turcotte classification
指標 分數1 2 3
腹水 無 輕度 中度Bilirubin (mg/dL) <2 2-3 >3Albumin (g/dL) >3.5 2.8-3.5 2.8Prothrombin timeSecond over control <4 4-6 >6INR <1.7 1.7-2.3 >2.3Encephalopathy 無 1-2 級 3-4 級
A: 5-6 分 輕度B: 7-9 分 中度C: 10-15 分 重度
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肝硬化對藥物動力學的影響病理因子 臨床結果減少肝血流 / 降低首度效應及肝門脈系統分流
增加生體可用率 / 血中濃度
低白蛋白 降低蛋白質結合 ( 增加血中濃度 )
腹水 / 水腫 增加分布體積 ( 親水性藥物 )
門脈胃病變 改變藥物吸收失去 CYP450 代謝酵素活性 減少首度代謝 / 排除減少 glutathione 儲存 增加毒性減少膽道 / 腎臟排除 增加血中濃度CYP, cytochrome P450 酵素
Ref:1. Clin Pharmaco kinet 1995;29:370–912. Drug Saf 2005;28: 529–45
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首渡效應
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降低首度效應
降低肝血流 / 肝門脈系
統分流增加生體可用率 / 血中濃度 降低劑量
舉例 :beta 阻斷劑,鈣離子阻斷劑,抗精神病藥,鎮靜安眠藥等
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低白蛋白
高蛋白結合 (>90%)
游離態增加
效果或毒性增加
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腹水
影響分布體積
進而影響生體可用率
進而影響排除半衰期
舉例 : 抗腫瘤藥物 ( 如 : doxorubicin)增加排除半衰期
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肝硬化對藥效的影響
增加藥物效果惡化腦病變 鴉片類麻醉止痛劑,抗焦慮劑,鎮靜劑惡化腎衰竭 非類固醇止痛藥 (NSAIDs)
惡化腸胃出血 非類固醇止痛藥 (NSAIDs)
降低藥物治療反應Beta 阻斷劑利尿劑 (furosemide 等 )
CodeineRef:1. Eur J Clin Pharmacol 2008;64:1147–612. 2. Drug Saf 2005;28: 529–45
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經頸靜脈肝內門體靜脈支架分流術Transjugular intrahepatic portosystemic shunts (TIPS)
減少藥物代謝降低 CYP3A 活性如 : midazolam, nifedipine
Ref: Hepatology 2001;34:1103–8
TIPS 和 CYP 活性的關係
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QTc 延長
肝硬化病人肝門脈系統分流
Ref: J Hepatol 2003;38: 461–7
肝硬化和 QTc 延長
機轉 ??
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Trevisani 等人收集了 19 位肝硬化和 10 位非肝硬化門脈高壓的病人
監測 1-3 月及 6-9 月做完 TIPS 後的 QTc 間隔後發現在肝硬化這組1-3 個月 : QTc 間隔增加至 484 ± 7 ms (p=0.042)6-9 個月 : 增加至 480 ± 6 ms (p=0.03)
肝硬化 非肝硬化
453
465
基本值 QTc 間隔 (ms) 兩組在統計學上沒有差別
Ref: J Hepatol. 2003 Apr;38(4):461-7
正常 QTc 約 440 -460 ms
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Vupalanchi 等人收集了 8 位有做 TIPS 肝硬化, 6 位沒做 TIPS 肝硬化及 9 位健康病人經過 7 天使用 erythromycin ,發現做 TIPS 這組顯著增加 QTc 延長
有做 TIPS 沒做 TIPS 健康0
20406080
100120140160180200
QTc 延長 (ms) p=0.03
Ref: J Clin Gastroenterol 2011;45:638–42
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在肝硬化病人,若有做TIPS且同時並用會讓 QT
延長的藥物,要小心監測
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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引起 QTc 間隔延長之藥物
抗心律不整用藥• Amiodarone
抗生素• 巨環類, Azole 類抗黴菌, Fluoroquinolones
抗精神病藥• Haloperidol ,三環抗憂鬱藥
Ref: http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm.
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肝硬化病人用藥調整之建議
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麻醉及鎮靜安眠藥物
• 建議 Propofol ,效果佳,恢復快
• 注意低血壓,心跳快,低換氣。內視鏡
• 建議 propofol, isoflurane• 不使用 desflurane手術
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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Statins 類降血脂藥物
肝毒性• 發生率很低 :
2/100萬人年
心臟保護效果
Ref: www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm293101.htm.Accessed February28,2012
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Lewis 等人執行一個大型,前瞻,隨機對照研究病人為高膽固醇血症且有代償性肝疾病 ( 非酒精性肝炎或 C 肝 ) ,一組用高劑量 pravastatin ,另一組為對照組,安全性評估 36周,肝臟酵素上升比率
Pravastatin 對照組0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%
10.00%12.00%14.00%
7.50%
12.50%
肝臟酵素上升超過兩倍的累積風險兩組無統計上顯著差異
Ref: Hepatology 2007;46:1453–63
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GREACE試驗 ( 前瞻隨機 )事後分析肝功能異常病人
0%5%
10%15%20%25%30%35%
心臟血管事件發生率 (相對風險減少 68%)
使用 statin 無使用 statin
Ref: Lancet 2010;376:1916–22
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目前文獻建議Statins 類藥物在肝硬
化病人使用安全
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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心臟血管用藥
Beta 阻斷劑
ACEI
抗心律不整
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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Beta 阻斷劑
減少首度代謝 ( 所有 ) 低白蛋白 降血壓 /
心跳
舉例 : Labetalol ( 曾有嚴重的肝毒性案例 )除非沒有其他選擇,才建議使用
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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心臟血管藥物整理
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整Metoprolol 增加 AUC 和半衰
期依據臨床降低劑量
Carvedilol 降低清除率,半衰期延長 3倍,生體可用率 4倍
起始劑量降至常用劑量 20%
Propranolol 穩定態清除率降低 依據臨床調整劑量NadololSotalol
非肝臟代謝 依腎功能調整劑量
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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ACEI
抑制 renin-angiotensin system
少量降低動脈血壓和門靜脈壓力
在肝硬化病人相對其他血壓藥安全
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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抗心律不整
影響 CYP-mediated phase 1 pathways
延長半衰期,須調整劑量
Ref: Clin Pharmacokinet 2007;46:985–96
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心臟血管藥物整理
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整Lidocaine 延長半衰期 降低劑量Propafenone 3倍生體可用率 降低劑量 2-3倍Amiodarone 延長半衰期 依臨床調整劑量Diltiazem 延長 50% 半衰期 可能須降低劑量Verapamil 清除率降低 2-3倍
生體可用率增加 2倍半衰期延遲 4倍
降低一半劑量
Amlodipine 高白蛋白結合,肝代謝,半衰期延長
起始低劑量 (2.5-5 mg)
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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抗癲癇 /憂鬱等中樞性用藥
藥物影響與肝硬化病人
過去文獻約 10% 肝硬化病人使用
副作用不常發生,除非合併有害藥物
Ref: Eur J Clin Pharmacol 2012;68:179–88Eur J Clin Pharmacol 2003;59:71–6
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抗癲癇用藥整理 -1
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整Lamotrigine 半衰期增加
Class A/B: 50%Class C: 3倍
A: 不用調整B/C 沒有腹水 : 減少25%C 有腹水 : 減少 50%
Phenytoin 低白蛋白增加游離態血中濃度慢性飲酒減少血中濃度 /急性飲酒增加血中濃度
避免和酒精併用依據血中濃度調整劑量,血中濃度需校正或測游離態
Carbamazepine
未完整研究,但主要由肝代謝
依據血中濃度調劑量Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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抗癲癇用藥整理 -2
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整Valproic acid 高血氨可能影響
肝性腦病變可能導致血小板低下
不建議用於肝臟疾病或顯著肝功能不全
Levetiracetam 藥物動力學未影響,但可能會造成失眠和虛弱
建議有肝病史者,小心使用,若出現肝毒性立即停用於肝臟疾病,不須調整劑量
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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抗憂鬱用藥整理藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整Fluoxetine 排除減少,半衰期延長 低劑量,延長間隔Duloxetine Class B:
排除減少 85%半衰期延長三倍
目前不建議使用
Escitalopram
排除減少 37% ,半衰期和血中濃度增加兩倍
劑量不超過每天 10 mg
Venlafaxine 半衰期延長 30%排除率A/B: 減少 40-50%C: 減少 90%
劑量減少 50%
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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抗憂鬱及其他中樞用藥整理 -1藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整Fluoxetine 排除減少,半衰期延長 低劑量 (5-10 mg
qd) ,延長間隔,一天不超過 20 mg
Duloxetine Class B: 排除減少 85%半衰期延長三倍
目前不建議使用
Escitalopram
排除減少 37% ,半衰期和血中濃度增加兩倍
劑量不超過每天 10 mg
Venlafaxine(CYP2D6 ,首度代謝 )
半衰期延長 30%排除率A/B: 減少 40-50%C: 減少 90%
劑量減少 50%( 低劑量開始 37.5-75 mg qd ,一天不超過 225 mg )
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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抗憂鬱及其他中樞用藥整理 -2
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整Amitriptyline
增加鎮靜效果 依臨床情況調整劑量
Bupropion 酒精性肝硬化 : 半衰期延長 50%藥物動力學在 A/B 沒有影響,但 C 可影響三倍
嚴重肝硬化須非常小心使用,低劑量 ( 不可超過 75 mg/day)和延長給藥間隔
Mirtazapine 排除率減少 30% 可能需要降低劑量
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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抗精神病藥藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整Haloperiodol
藥物動力學不受影響 無須調整劑量曾有黃疸的報告避免與酒精併用 ( 因加成作用 )小心 QTc 延長
Lithium 減少清除率 毒性不包括肝毒性,無須調整劑量
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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鎮靜安眠藥
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整Diazepam 半衰期增加 2-5倍
排除率減少 505小心使用
Zolpidem 半衰期增加 2倍 盡量使用最低劑量
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
建議用非肝臟代謝,且半衰期較短的藥物如 : lorazepam 和 oxazepam不過還是要小心過度鎮靜等副作用
補充說明
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抗腫瘤藥物和免疫調節劑
• 不須特別調劑量A/B 等級
• Vincristine, vinblastine, paclitaxel, docetaxel 等建議用低劑量,避免神經毒性等個別藥物
Ref: Ann Pharmacother 1992;26: 363–71Eur J Cancer 1998;34:33–46
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應避免或小心用於末期肝病或肝衰竭病人的抗生素Azithromycin KetoconazoleCefoperazone MetronidazoleCeftazidime Nalidixic acidCeftriaxone Nitrofuntoin ( 長期使用 )Chloramphenicol PefloxacinErythromycin PiperacillinGatifloxacin RoxithromycinGriseofulvin Telithromycin
Tetracycline
Ref: Int J Hepatol 2011;:1–5
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抗生素之影響與建議 -1藥名 代謝改變 建議調整Fluoroquinolones
腎臟代謝為主,肝影響較少,但小心 TIPS引起的 QTc 延長
腎衰竭要調整劑量小心注意 QTc 延長
Macrolides 主要肝臟代謝,可能出現副作用
可小心使用clarithromycin避免使用erythromycin estolate
Metronidazole 肝臟代謝,肝硬化會減少清除率,延長半衰期
增加使用間隔至q12h
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抗生素之影響與建議 -2
藥名 代謝改變 建議調整Beta-lactam, carbapenems
可能增加白血球減少的風險
監測白血球
Tetracyclines 肝臟代謝,半衰期延長 一般來說失償性肝硬化,不建議使用其他須降劑量
Tigecycline 由膽道排除,非大量肝代謝
嚴重肝功能不全 (Class C) 100 mg st and 25 mg q12h
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抗黴菌藥之影響與建議藥名 代謝改變 建議調整Azoles 肝代謝,對於 CYP 有
強烈抑制效果小心使用Voriconazole: Class A/B: 減50% 劑量
Echinocandins
肝代謝 : caspofungin, micafungin非肝代謝 : Anidulafungin肝指數可能增加
Caspofungin: class B: 70 mg st and 35 mg qd建議監測肝功能
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結核用藥的建議 (Class A 和正常人治療一樣 )
• 膽道排除,可能惡化黃疸• 與 isoniazid 並用,增加肝毒性風險Rifampicin
• 肝毒性,尤其在 slow acetylators• 定期監測 2-4周Isoniazid
• 肝毒性可能增加,須密切監測, Class B 不建議用Pyrazinamide
• Class C 可選,或可用fluroquinoloneEthambutol
Ref: Respirology2007;12:401–5
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抗病毒用藥的建議
• 曾有肝毒性文獻• 建議 NNRTIs (nevirapine 高
濃度 ) 監測血中濃度抗 HIV
• 安全,腎功能不全須減量• Interferon 不建議用於肝硬
化的 C 肝病人抗 B/C
肝Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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肝硬化病人之疼痛控制
• Glutathione 缺乏• 一天劑量 ? 2 g? 3g? 4 g? Acetaminophen
• 建議用低劑量的 acetaminophen• Celecoxib 於 class B 要減 50% 劑量NSAIDs
• Fentanyl 是個好選擇,某些藥物需要調整鴉片類止痛藥
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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鴉片類止痛藥之調整藥名 肝硬化
生體可用率劑量調整
Fentanyl 不變 (A/B) 單一劑量時,通常不需Hydromorphone 資料較少 減少一半的劑量和頻率Morphine 增加 100% 降低一半的劑量和頻率Meperidine 增加 80% 一般避免使用或減少劑
量,不建議長期使用Codeine 減少 可能藥效降低,避免使
用Oxymorphone 增加 1.6-12.2
倍減少劑量避免蓄積
Oxycodone 增加 50-95% 減少劑量避免蓄積Tramadol 增加 2-3倍 考慮其他藥物
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
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肝功能不全病人 -疼痛控制建議疼痛類型 建議用藥與劑量內臟 /骨骼肌疼痛
Acetaminophen <2-3 g/day 或 tramadol 25 mg q8h po( 但不可和其他麻醉止痛藥併用 )
頑固性疼痛 Fentanyl 12.5 mg 貼片 q3d 或hydromorphone 1 mg qod po
神經痛 Nortriptyline 10 mg hs poDesipramine 10 mg hs poGabapentin 300 mg /day poPregabalin 150 mg bid po+ Acetaminophen <2-3 g/day
Ref: Mayo Clin Proc 2010;85:451–8
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結論• 在慢性肝病的病人,尤其是肝硬化病人,用藥的
調整仍需更多的實證。•身為藥師除了了解目前已知的實證外,應協助醫
師調整或觀察臨床上的用藥。
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