ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DER ÖSTERREICHISCHEN...
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Prof. Theo DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie
Goethe-Universität Frankfurt/Main
ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DERÖSTERREICHISCHEN APOTHEKERKAMMER
Pharmakologie06. - 07. November 2010, Salzburg
13. - 14. November 2010, Wien
Die Bedeutung der individuellen Genausstattung für die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln:
Pharmakogenetik als neues Paradigma in der Arzneimitteltherapie
Samstag, 13. November 2010
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Molekularbiologie
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Wissenschaftliche Sensationen
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Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 109 Buchstaben, ca. 25.000 Gene
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3,2 x 109 Buchstaben?
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3,2 x 109 Buchstaben?
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3.200 Bücher
3,2 x 109 Buchstaben?
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3,2 x 109 Buchstaben?
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3.200 Bücher• á 1.000 Seiten• á 1.000 Buchstaben
3,2 x 109 Buchstaben?
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3.200 Bücher• á 1.000 Seiten• á 1.000 Buchstaben
Es gibt nur 4 Buchstaben im genetischen Alphabet: A, C, G, T
3,2 x 109 Buchstaben?
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Genetik
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Genetik
Molekularbiologie
Informatik
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Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 109 Buchstaben, ca. 25.000 Gene
Wissenschaftliche Sensationen
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Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 109 Buchstaben, ca. 25.000 Gene
Immer besseres molekulares Verstehen von Krankheiten und damit ein besseres Verständnis der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln
Wissenschaftliche Sensationen
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Der Mensch?
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Die Menschen!
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Die Menschen!
Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen.
Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.
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… und es sind erstaunlich wenig:Ca. 1 : 1.000 Buchstaben
Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
1 „Fehler“ pro Seite
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Aber: Der Fortschritt kostet Geld – viel Geld!
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Alle 24 Monate verdoppelt sich die Anzahl der Transistoren auf einem Chip. Gleichzeitig halbiert sich die Grundfläche
Das Mooreʻsche Gesetz
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Ist der medizinische Fortschritt der „stille Killer“ des Systems?
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Molekulare Diagnostik wird zur Schlüsseltechnologie
Medizinischer Fortschritt war bisher kaum skalierbar, aber die molekulare Diagnostik wird das ändern.
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Andere Kostenim
Molekulare Diagnostik
Auf molekulare Diagnostik entfallen 2 % der Kosten im Gesundheitssystem. Allerdings beeinflusst die molekulare Diagnostik 80 % der Entscheidungen.
Molekulare Diagnostik wird zur Schlüsseltechnologie
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IndividualitätGene Umwelt
… das man entweder mit in die Wiege gelegt bekommen hat …
… oder das man erworben hat
Jede Krankheit hat ein genetisches Korrelat
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IndividualitätGene Umwelt
… das immer mit in die Wiege gelegt wurde …
… das aber auch beeinflusst werden kann
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln haben ein genetisches Korrelat
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Der Mensch
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Der Patient
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Nachweisder genetischen Individualität“
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Nachweisder genetischen Individualität“
jederzeitaus jeder beliebigen Zelle
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Nachweisder genetischen Individualität“
jederzeitaus jeder beliebigen Zelle
im Krankheitsfallaus der betroffenen Zelle
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Das diploide Genom als „Maßnahme“ eines Risiko Managements
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Das diploide Genom als „Maßnahme“ eines Risiko Managements
Risiko
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gesund
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gesund
gefährdet
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gesund
gefährdet
krank
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Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches
Korrelat.
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…TGGCTAGACTAGACATT……TGGCTAGACTAGACATT… C
Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches
Korrelat.
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…TGGCTAGACTAGACATT……TGGCTAGACTAGACATT… C
…TGGCTAGATTAGACATT……TGGCTAGATTAGACATT… T
Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches
Korrelat.
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…TGGCTAGACTAGACATT……TGGCTAGACTAGACATT… C
…TGGCTAGACTAGACATT……TGGCTAGATTAGACATT…
CT
…TGGCTAGATTAGACATT……TGGCTAGATTAGACATT… T
Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches
Korrelat.
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Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches
Korrelat.
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Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches
Korrelat.
Prädiktive Diagnostik
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BRCA-Gen = Brustkrebs-GenSamstag, 13. November 2010
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BRCA-Gen = Brustkrebs-GenSamstag, 13. November 2010
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BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen
Hohes Risiko, anBrustkrebs zuerkranken
Samstag, 13. November 2010
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BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen
Hohes Risiko, anBrustkrebs zuerkranken
Samstag, 13. November 2010
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BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen
Hohes Risiko, anBrustkrebs zuerkranken
Samstag, 13. November 2010
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Klassische Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten
Diagnostik
Samstag, 13. November 2010
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Klassische Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten
Gen-Diagnostik:
Diagnostik
Samstag, 13. November 2010
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Klassische Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten
Gen-Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten
Diagnostik
Samstag, 13. November 2010
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Klassische Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten
Gen-Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten•" Erkennen von Krankheitsrisiken
Diagnostik
Samstag, 13. November 2010
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Klassische Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten
Gen-Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten•" Erkennen von Krankheitsrisiken•" Vorhersage von
Arzneimittel-WirksamkeitArzneimittel-Verträglichkeit
Diagnostik
Samstag, 13. November 2010
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gesund
gefährdet
krank
Samstag, 13. November 2010
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wirksam
partiell wirksam
unwirksam
Samstag, 13. November 2010
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verträglich
leichtere UAWs
schwere UAWs
Samstag, 13. November 2010
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Personalisierte Medizin= Effizienz & Effektivität
Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.
Samstag, 13. November 2010
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Personalisierte Medizin= Effizienz & Effektivität
Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.
Samstag, 13. November 2010
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Fehlende Wirksamkeit
Hauptprobleme derMedikamententherapie
Clopidogrel
ACE-Inhibitoren
Statine (HMG-CoAR-I)
Paroxetin
ASS
Samstag, 13. November 2010
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Fehlende Wirksamkeit
Hauptprobleme derMedikamententherapie
SSRI
Hypericum
Cetuximab (Kras mut)
Cetuximab (Kras wt)
Beta-Blocker
Samstag, 13. November 2010
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Responder vs. Non-Responder
WirkstoffAbsorptionVerteilung
MetabolismusSekretion
Gene
Konzentration
Zelle
RezeptorG-Protein
Gene Gene
Wirkstoff
Nebenwírkung
Wírkung
Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln
Samstag, 13. November 2010
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Responder vs. Non-Responder
WirkstoffAbsorptionVerteilung
MetabolismusSekretion
Gene
Konzentration
Zelle
RezeptorG-Protein
Gene Gene
Wirkstoff
Nebenwírkung
Wírkung
Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln
Samstag, 13. November 2010
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Nebenwirkungen (ADR, adverse drug reactions)
Stationäre Krankenhauspatienten:
USA (Lazarou et al. 1998) " 10 - 30 %6,7 % (2,2 Mio) schwere Nebenwirkungen0,3 % (100.000) tödliche Nebenwirkungen
Vierthäufigste Todesursache (nach KHK, Krebs, Schlaganfall)
Deutschland:17.000 Todesfälle jährlich
Hauptprobleme derMedikamententherapie
Samstag, 13. November 2010
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Arzneimittel Metabolit
Arzneimittel werden metabolisiert
Samstag, 13. November 2010
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Arzneimittel Metabolit
wirksam unwirksam
Arzneimittel werden metabolisiert
Samstag, 13. November 2010
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Arzneimittel Metabolit
wirksam unwirksamunwirksam wirksam
Arzneimittel werden metabolisiert
Samstag, 13. November 2010
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Arzneimittel Metabolit
wirksam unwirksamunwirksam wirksam
wirksam wirksam
Arzneimittel werden metabolisiert
Samstag, 13. November 2010
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Arzneimittel werden metabolisiert
Samstag, 13. November 2010
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1210
86420
0.1 101
Zahl
Indi
vidu
en
MR
Samstag, 13. November 2010
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1210
86420
0.1 101
Zahl
Indi
vidu
en
MR
Samstag, 13. November 2010
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1210
86420
0.1 101
Zahl
Indi
vidu
en
MR
Samstag, 13. November 2010
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Antiepileptika! Protonenpumpenhemmer!Diazepam! LansoprazolPhenytoin! OmeprazolPhenobarbiton! Pantoprazol
AndereAmitriptylinClomipraminCyclophosphamidProgesteronNelfinavir
Klinisch relevante Substratefür CYP2C19
Samstag, 13. November 2010
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Antiarrhythmika! Antidepressiva! Beta-BlockerAmiodaron! Imipramin! PropranololEncainid! Desipramin! TimololFlecainid! Amitriptylin! BufuralolMexilitin! Nortriptylin! MetoprololN-Propylamalin! Clomipramin! CarvedilolSpartein! Paroxetin! Propafenon
Neuroleptika! AnderePerphenazin! CodeinThioridazin! DebrisoquinHaloperidol! Amphetamine (Ecstasy!)Risperidon! Indoramin! Phenformin
Klinisch relevante Substratefür CYP2D6
Samstag, 13. November 2010
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Problem-Wirkstoff Tamoxifen
CYP2D6
Prodrug
Wirkstoff
Samstag, 13. November 2010
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Problem-Wirkstoff Tamoxifen
Samstag, 13. November 2010
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Problem-Wirkstoff Tamoxifen
Samstag, 13. November 2010
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Problem-Wirkstoff Tamoxifen
Samstag, 13. November 2010
![Page 81: ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DER ÖSTERREICHISCHEN ...user.uni-frankfurt.de/~dingerma/Podcast/Gendiagnostik_Os... · (T;T)!! Central European ancestry Han Chinese in Beijing Japanese](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040702/5d63483f88c993f97d8bd80f/html5/thumbnails/81.jpg)
SLCO1B1 = leberspezifischer AnionentransporterABCG2 = ABC-Transporter G2ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein
Problem-Wirkstoffe Statine
Samstag, 13. November 2010
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Relevante Polymorphismen
Gen SNP TD
SLCO1B1 rs4149056 TC
ABCG2 rs2231142 CA
ABCB1
rs1128503 TT
ABCB1 rs2032582 TTABCB1rs1045642 TT
(C;C) (C;T) (T;T)! !
Central European ancestryHan Chinese in BeijingJapanese in TokyoYoruba in Ibadan
Samstag, 13. November 2010
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Problem-WirkstoffClopidogrel
Samstag, 13. November 2010
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Clopidogrel-Metabolismus
Samstag, 13. November 2010
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Relevante Polymorphismen
Gen SNP TD
ABCB1 rs1045642 TT
CYP3A5 rs776746 GG
CYP2C19
rs4244285 GA
CYP2C19rs4986893 GG
CYP2C19rs28399504 AA
CYP2C19
rs12248560 CT
P2RY12
rs16846673 AA
P2RY12 rs6809699 GGP2RY12
rs6785930 CC
Samstag, 13. November 2010
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UnerwünschteArzneimittelwirkung
Responder
Non-Responder
Optimale Behandlung
Optimale Therapie für jeden individuellen Patienten
Problemlösung durch Innovative Technologien
Samstag, 13. November 2010
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Prof. Theo DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie
Goethe-Universität Frankfurt/Main
ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DERÖSTERREICHISCHEN APOTHEKERKAMMER
Pharmakologie06. - 07. November 2010, Salzburg
13. - 14. November 2010, Wien
Die Bedeutung der individuellen Genausstattung für die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln:
Pharmakogenetik als neues Paradigma in der Arzneimitteltherapie
Samstag, 13. November 2010
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Prof. Theo DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie
Goethe-Universität Frankfurt/Main
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DERÖSTERREICHISCHEN APOTHEKERKAMMER
Pharmakologie06. - 07. November 2010, Salzburg
13. - 14. November 2010, Wien
Die Bedeutung der individuellen Genausstattung für die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln:
Pharmakogenetik als neues Paradigma in der Arzneimitteltherapie
Samstag, 13. November 2010