Y.Van Laethem Service des maladies infectieuses CHU St Pierre grippe mon patient et moi.pdf ·...
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Y.Van Laethem
Service des maladies infectieuses
CHU St Pierre
SEMIN
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SEMIN
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Type d’influenza
Réservoir
A
homme
animal
B
homme
C
homme, cochon
Sévérité
Clinique o à +++
parfois sévère
jeune enfant aff bénigne
Épidémie épidémie flambée
sporadiques pas épidémie
Pandémie oui - -
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SEMIN
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Virus de l’influenza HA : Hémagglutinine
• Liaison au récepteur + fusion
• 16 sous types: H1 à H16
NA : Neuraminidase • Clivage de l’ac sialique des
sialyloligosaccharides des récepteurs cellulaires « budding » de la cellule hôte + libération des virions de la mucine
• 9 sous type: N1 à N9
8 segments de RNA monocaténaires
Enveloppe lipidique
Famille des orthomyxoviridae
SEMIN
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Rôle HA et NA
SEMIN
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Génome à ARN et segmenté
Génome segmenté • Incorporation de RNA se fait au hasard
• Possibilité de génération de virus filles contenant des nouvelles combinaisons de gènes si des cellules sont infectées simultanément par 2 virus grippaux différents
ARN polymérase • Fréquence des erreurs de réplication (1/104bases)
vs ADN polymérase (1/109)
HA : 1 substitution de base par génération virale !
A chaque cycle de réplication: population mixte avec multitude de variants
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SEMIN
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Un peu de terminologie... Virus de l’influenza saisonnier
• Virus humain • Épidémie saisonnière
Virus de la grippe (porcine,aviaire,…) Virus animal • Se transmet parfois { l’homme (ex:épidémie 1976 New jersey)
• Transmission interhumaine rare:
Virus pandémique • Nouvelle souche de virus humain
(provoquant des symptômes), soit « animale »/humaine recombinée soit virus « animal » muté
• Avec :Transmission interhumaine efficace 7
SEMIN
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Modalité d’émergeance de nouveaux variants viraux Mutation ponctuelle = Shift antigénique
Réduction de la protection immune
Base des épidémies saisonnières /certaines pandémies si mutations ++
Réassortiment de gènes = Drift antigénique
Apparition de nouveaux sous types
Base des pandémies
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Evolution des virus Influenza A
H1N2
Re-assortment Transfer in toto Re-assortment
What about the
‘Vanishing trick’
Vaccine production
capacity
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Voies de transmission de l’Influenza
1. Gouttelettes
(particules de
> 5μm )
2. Droplet nuclei aéroportées
(< 5 μm)
3. « Fomites »
Face à face
contact indirect
SEMIN
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WIV-ISP
Centre National Influenza Bulletin épidémiologique - 17 (26/04 - 02/05/2010)
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Épidémiologie de la grippe saisonnière
5-10 % de la population développe influenza chaque année (? %dans pays tropicaux )
Multiplication dans l’épithélium cilié trachée/bronches, avec excrétion : - depuis 24 h avant début symptômes - jusqu’{ 5 jours après - des semaines après souvent chez petits enfants/immunodéprimés
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Signes et symptômes de l’Influenza
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SEMIN
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Admission à hôpital Dépassent 1/1000 personnes pour:
-Enfants de moins de 2 ans: courtes,
essent. car surveillance T° origine?
- personnes de plus de 60-65 ans
essent. complications/ exacerbation
encore accentué à ces deux pôles si patients à haut risque SE
MINAIRE
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Complications classiques (1) Infectieuses liées au virus influenza:
-pneumonie virale, encéphalite, myocardite
Rares,(très) sévères (pneumonie)
Infectieuses par surinfection bactérienne:
- otite, sinusite, pneumonie
fréquentes, de très peu à très sévères
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Fig. 2.1 Pneumonie virale : image radiologique typique d'anomalies diffuses des deux champs pulmonaires.
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Fig. 1.30 Sinusite frontale aiguë avec tuméfaction de la paupière.
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Fig. 1.32 Otite moyenne : à un stade avancé, bombement du tympan de part et d'autre de la strie malléaire
(Cliché du Dr M. Chaput de Saintonge).
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Complications classiques (2) Non infectieuses:
Décompensation fonctionnelle d’une pathologie sous-jacente:
exemples les plus fréquents :
-diabète
-décompensation cardiaque
-bronchite chronique SEMIN
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Grippe saisonnière +/-1000 morts par an...
…comme les accidents de la route...
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Influenza saisonnier dans le monde
OMS: 3-5 millions cas sévères/an
avec mortalité de +/- 10%
→La grippe tue près d’1/2 million de personnes/an dans le monde
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SEMIN
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Réponse Immunitaire Induite par les Virus Influenza Deux types de réponse :
Réponse humorale Anticorps neutralisant anti-HA
Anticorps anti-NA et anti-protéine M2 (non neutralisants)
Réponse cellulaire Dirigée contre la nucléoprotéine et les polymérases virales
• Seuls les anticorps anti-HA sont susceptibles de prévenir la survenue de l’infection.
• Les autres réponses permettent de limiter la diffusion de l’infection.
6/10/09 24
SEMIN
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Réponse Immunitaire Humorale Induite par l’Infection à Virus Influenza
25
Subbarao K and Joseph T. N. Nat Rev Immunol. 2007 Apr;7(4):267-78
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Réponse Immunitaire Induite par les Virus Influenza Deux types de réponse :
Réponse humorale Anticorps neutralisant anti-HA
Anticorps anti-NA et anti-protéine M2 (non neutralisants)
Réponse cellulaire Dirigée contre la nucléoprotéine et les polymérases virales
• Seuls les anticorps anti-HA sont susceptibles de prévenir la survenue de l’infection.
• Les autres réponses permettent de limiter la diffusion de l’infection.
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Réponse Immunitaire Cellulaire Induite par l’Infection à Virus Influenza
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Subbarao K and Joseph T. N. Nat Rev Immunol. 2007 Apr;7(4):267-78
Reconnaissance par les CD8 spécifiques des protéines virales (nucléoprotéine ou RNA polymérases) des peptides viraux présentés par les molécules du CMH de classe 1)
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Critères d’évaluation des vaccins Immunologiques:
- sur base d’un ensemble de critères
qui évaluent l’intensité de la réponse en Ac anti hémagglutinine
(≡ celle le mieux corrélée avec protection clinique)
même si- des taux élevés ne protègent pas nécessairement (patients âgés,..)
- des taux de 1/40(ne) protègent (que) +/_ 50% gens
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Critères d’évaluation des vaccins Cliniques:
- infections influenza prouvées
le seul vrais :il s’agit d’un vaccin contre l’influenza,…. pas contre « tous » les virus » !
-ILI (influenza like illness) :
plus facile car indép. du labo/plus simple
mais imprécis vu cocirculation divers autres virus (RSV,…)
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Vaccin saisonnier classique > 15 g d’Ag(=hémagglutinine)/souche
Pas d’adjuvant
IM (en Europe); vivant atténué par voie nasale aux USA
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INFLUENZA VACCINE PRODUCTION
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Production vaccin saisonnier classique Via œufs de poules fécondés
Après 11 j incubation, injectés avec souche vaccinale
Quantité suffisante antigène après qq jours ;
nécessite 1-(2) oeufs SE
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Y a-t-il d’autres « stimulants » dans la salle? *Injection intradermique(vaccin saisonnier):
NEJM novembre 2004
-40% dose donne même réponse chez 18-60 ans
-moindre pour H3N2 chez > 60 ans
Principe du vaccin saisonnier mis sur le marché cette année par Sanofi Pasteur (Intanza)
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REPONSE
IMMUNITAIRE
Immunité humorale
(lymphocytes B)
Immunité cellulaire
(lymphocytes T)
Le système immunitaire (SI)
Innée Adaptative
Neutrophiles
Macrophages
Lymphocytes tueurs
naturels (NK) Production d’anticorps
Immunité à médiation
cellulaire
Cellules
dendritiques (CD)
1:Ueno H et al. Immunol Rev 2007;219:118-142.
Cellule Dendritique = interface entre le SI inné et adaptatif1
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La voie ID est une opportunité attractive pour la vaccination 1,2 grâce à
l’accessibilité et les propriétés immunitaires uniques du derme
1:Lambert PH, Laurent PE. Vaccine 2008;26:3197-3208 2:Institut Pasteur, with the permission of Dr SCHWARTZ 3:http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/19/Illu_lymph_capillary.png/300px-Illu_lymph_capillary.png accessed on March 2, 2009
Interaction entre un lymphocyte T et une cellule dendritique
Réseau sanguin et lymphatique 3
Coupe transversale de la peau1
Epiderme
150-200m
Derme 1.50-3 mm
Hypoderme
3-100mm
Muscle
Voie
intradermique
Cellules dendritiques
Réseaux de capillaires sanguins et lymphatiques
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Le derme : site attractif pour la vaccination
Epaisseur de la peau (épiderme + derme) similaire, indépendamment de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle et de l’origine ethnique, aux principaux sites
de vaccination (deltoïde, suprascapulaire) 1
→ La constance de l’épaisseur de la peau représente un avantage majeur par rapport à la vaccination
intramusculaire classique 1.
1: Laurent A et al. Vaccine 2007;25:6423-6430.
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Les antigènes injectés en ID migrent vers les GL* liés à une cellule (A-B) ou librement (C) : voie coopérative pour activer les réponses immunitaires
Il est important de noter que les preuves de ces voies proviennent principalement d’études animales qui utilisent une variété d’antigènes. La contribution relative de ces voies d’antigène chez l’humain reste donc peu claire. Extrait de LeBorgne M, et al. Med Sci 2007; 23:819–25,
Mécanismes d’action potentiels pour la vaccination intradermique
Antigène
Cellules dendritiques cutanées Cellules dendritiques résidant dans le GL Cellules dendritiques dérivées du sang Lymphocytes T et B
Capture par les CD cutanées Capture par les CD dérivées du sang Migration libre de l’antigène et capture par les CD résidant dans le ganglion lymphatique
Epiderme
Derme
Vaisseau sanguin
Vaisseau lymphatique
Ganglion lymphatique drainant (GLD)
Intradermique
* GL = Ganglion Lymphatique
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Les cellules dendritiques jouent un rôle clé dans les réponses aux
pathogènes et aux vaccins
Extrait de Kovaiou RD, Herndler-Brandstetter D, Grubeck-Loebenstein B. Expert Rev Mol Med 2007;9:1-17
RCT : récepteur de cellule T
CHM : complexe d’histocompatibilité majeur
Le pathogène : pénètre dans le corps et est phagocyté par les CD
Les CD activent les lymphocytes T : CD8+ et CD4+
Les lymphocytes T CD4+ stimulent les lymphocytes B : différentiation en plasmocytes et production d’anticorps.
Les lymphocytes T CD8+ interviennent dans l’élimination des cellules hôtes infectées par les pathogènes.
L’activation du système immunitaire entraîne également la formation de la mémoire immunitaire.
Capture du virus influenza
Peptide CHM
Cellule dendritique
Activation des lymphocytes T spécifiques { l’influenza
RCT
Lymphocytes T naïfs
Lymphocyte T CD8+ effecteur
Élimination à médiation cellulaire des cellules infectées
Lymphocyte CD8+ mémoire
Lymphocyte CD4+ mémoire
Lymphocyte B
Lymphocyte T CD4+ effecteur
Lymphocyte B mémoire
plasmocyte
Neutralisation par les anticorps
Représentation schématique de la réponse immunitaire à un pathogène
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Vaccin 2010-2011 Vaccin trivalent non adjuvanté :
• H1N1-H3N2-B (15 microg/Ag)
Même recommandations CSS qu’avant
SAUF accent mis dans le Groupe 1
• sur femmes enceintes 2-3ème trimestre
• sur ≥ 6 mois âge avec path ss jacente
SEMIN
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Rationnel à la vaccination Infection virale saisonnière « banale »
(5-10% pop/an) -avec implications sociales/économiques chez gens « jeunes/en bonne santé » -avec impact plus sévère dans sous-groupes chez les > 60-65 ans chez les porteurs de pathol ss jacentes par exacerbation/déséquilibre de celle-ci par infection virale sévère/surinfection
bactérienne
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Adultes en bonne santé Indubitable immunogénicité
et protection clinique +/_ 80%
( en cas de concordance, bien sûr!)
Le fait que « l’effectiveness »-efficacité clinique soit ≤ 30% n’a guère d’importance et ne signifie qu’une cocirculation virale importante en hiver ! SE
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Adultes en bonne santé Le vrais critère pertinent, atteint ici, est la diminution
significative du nombre de visites médicales ou de congés de maladie
≡impact socioéconomique
et non l’absence d’impact sur pneumonies/hospitalisations, trop rares →impliquant études avec nbre +++ patients pour puissance suffisante
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Adultes en bonne santé Limitations:
- efficacité similaire des différents vaccins?
(actuels/passés)
- intérêt de nouvelles présentation Ag?
(ID,virosomes,..)
moins importante ici que chez des patients à réponse moindre
→vaccin vivant atténué intranasal dans futur ?
SEMIN
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Indication de vaccination pour adulte en bonne santé A titre individuel/sans remboursement/sans spolier
groupes prioritaires: OUI
-Justification de confort/socioéconomique
-Non limitée par effets secondaires
NB: Intérêt d’un vaccin nasal, { nouveau ?
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Indications de vaccination pour enfant en bonne santé Peut se concevoir à titre individuel pour enfant en âge
scolaire
-Même raisonnement que pour adulte
Vu -1ère population cible épid. saisonnière
- relais important dans infection adultes/
personnes âgées
→Nécessité confirmer études japonaises montrant protection de ces groupes par vaccination pédiatrique
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Enfant en bonne santé Moins de 2 ans: Clairement,les données
d’immunogénicité mais surtout de protection clinique sont peu nombreuses et ne permettent pas de le recommander actuellement , malgré la recommendation américaine (Am Acad of Pediatrics-Pediatrics 2009)
Pas d’indication pour vaccin vivant atténué SEMIN
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Enfants de ≤ 6 mois Intérêt de la démarche développée par Zaman et al
(NEJM 2008 et avril 2010)
-Vaccination de la femme enceinte au 3ème trimestre:étude randomisée, en aveugle :
-intérêt pour elle (déjà connu)
-intérêt pour N.Né
SEMIN
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S IRIS
Cumulative Cases of Laboratory-Proven Influenza in Infants Whose Mothers Received Influenza Vaccine, as Compared with Control Subjects
Zaman K et al. N Engl J Med 2008;359:1555-1564
SEMIN
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S IRIS
Episodes of Respiratory Illness with Fever in Infants Whose Mothers Received Influenza Vaccine, as Compared with Control Subjects
Zaman K et al. N Engl J Med 2008;359:1555-1564
SEMIN
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S IRIS
Proportions of Immunized Mothers and Their Infants with Hemagglutination-Inhibition (HAI) Titer of 1:40 or Greater
Steinhoff M et al. N Engl J Med 2010;362:1644-1646
SEMIN
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S IRIS
Geometric Mean Titers of Hemagglutination-Inhibition Antibody in Mothers and Infants, According to Time of Sampling and Vaccine Group
Steinhoff M et al. N Engl J Med 2010;362:1644-1646
SEMIN
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S IRIS
Vaccine Immunogenicity, Rate of Seroconversion among Mothers, and Transplacental Transfer of Hemagglutination-Inhibition Antibody, According to Vaccine Group
Steinhoff M et al. N Engl J Med 2010;362:1644-1646
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Femme enceinte Risque accru de complications durant 2ème et 3ème
trimestres (hors pandémies aussi)
Réactivité adéquate à de nombreux autres vaccins (tétanos , hépatite A,…)
Aucun vaccin inactivé montré délétère pour le foeutus (à fortiori après 1er trimestre)
Etudes de Zaman (cf supra) , même si à confirmer ailleurs qu’au Bangladesh
→ Oui, à promouvoir !
SEMIN
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S IRIS
Vaccination femme enceinte CID 12/2010
-Etude cas/contrôle NE des USA
-Enfants de < 12 mois avec influenza confirmé, de 2000 à 2009
→efficience: 91,5% (61,7-98,1%) pour< 6 mois
pas de ≠ pour 6-12 mois
SEMIN
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S IRIS
Immunodéprimés Très peu de données montrant un risque
significativement accru de formes sévères
- entre autre aucune preuve chez HIV+….
Pas de données (hors HIV) sur efficacité clinique
(et très peu sur immunogénicité!)
NB:HIV: efficacité clinique dans conditions optimales/?si CD4 bas
SEMIN
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S IRIS
Immunodéprimés et Vaccin influenza Recommandé chez tous immunodéprimés…
Preuves? Très peu…
Maladie plus grave chez les leucémiques en chimio
Pour autres cancers: ? ? Cf nombres de ces patients sont âgés/ autres comorbidités…
Globalement , après vaccination , réponse :
- tumeurs solides> cancers hémato (20% dans myélome/lymphomes…)
- hors chimio> durant chimio
- humorale ne garantit pas protection…
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S IRIS
Immunodéprimés et Vaccin influenza Mais vu coût du traitement global
coût/risques très faibles vaccination
→ recommandé dans tous guidelines
{ continuer en attendant…..
Ici plus qu’ailleurs, variabilité probable++++
en fonction type/intensité /durée immunodépression….
rendant bonne étude très difficile (homogènité,….)
SEMIN
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S IRIS
Personnes âgées Paradoxe pour clinicien:
- repris dans toutes les recommendations
- peu d’études de qualité/randomisées….
Il n’en reste pas moins 3 études montrant:
- efficacité de +/- 60% (2200 pat.)sur influenza confirmé
- réduction des hospitalisations pour infection pulmonaire
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S IRIS
Personnes âgées Absence d’impact sur mortalité globale ou spécifique
« pulmonaire »:
puissance insuffisante des études, même poolées, dans mortalité globale d’une population très âgée?
→nécessité d’ études RDB suffisamment puissantes pour obtenir réponse à ces critères « lourds »: hospit, mortalité..;
tout spécialement avec « nouveaux vaccins »
SEMIN
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S IRIS
Vaccination personne âgée Nécessité de meilleures études: OUI !
Mais en attendant, vu:
-mortalité grippale accrue avec âge/population vieillissante
- protection montrée contre influenza confirmé
éthiquement difficile de supprimer moyen prophylactique peu couteux/ ponctuel et sans effet 2aire notable !
SEMIN
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S IRIS
Protection de groupe A confirmer par autres études:
- au sein d’une maison de repos:
diminution significative des cas chez les non vaccinés si ≥ 80% des résidents sont vaccinés
(Oshitani et al Inf Contr Hosp Epidem 2000)
SEMIN
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S IRIS
Grippe: personnel des MRS A nouveau, données difficile à interpréter,
car petit nombre de patients (entre autre) dans étude randomisée mais:
effet additionnel à vaccination des patients eux-mêmes (qui ont réponse variable cf. supra)
≡ plaide pour vaccination personnel santé
famille proche
SEMIN
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S IRIS
Intérêt de vacciner personnel MRS ou hôpitaux/de santé(1) Pour le patient: comme d ’autres voies de
contamination (famille,..)existent, ne se conçoit qu’en plus de vaccination patient !
+ Existence d’épidémies nosocomiales { départ du personnel démontrées
→ même si niveau de preuve limité actuellement:
-se justifie pour le clinicien
- à appliquer à tout personnel: mobilité,.. SE
MINAIRE
S IRIS
Intérêt de vacciner personnel MRS ou hôpitaux/de santé(2) Pour ne pas déstructurer équipes:
but de solidarité/ continuité des soins,
avec bonne efficacité attendue
vu âge/bonne santé
SE
MINAIRE
S IRIS
Intérêt de vacciner personnel MRS ou hôpitaux/de santé(3) -cf séroprévalence + élevée chez personnel soignant
que dans population générale(Glasgow) -
-cf syndrôme grippal chez 22% (absentéisme 75%) dans personnel unité médicale aigue (HKong) ,corrélé à : -non vaccination (ICAAC 2008 ) -protections standards mal appliquées
-cf étude prospective hôpital de Lyon : risque d’acquisition nosocomiale x 11 si exposé { personnel malade (ICAAC 2009)
SEMIN
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S IRIS
Immunité de groupe Quel % est souhaitable : ≥ 90%?
Cf risque élevé de grippe: 25%? (BMJ 1996)
dont 50% pauci symptomatique (JAMA 2009)
Cf bonne efficacité attendue dans personnel « jeune »
Situation particulière aux USA:
+/- 60 % personnel vacciné (≤ 30% en Belgique),
variant entre 20-60% si volontaire….
et ≥ 95 % si obligatoire !
et/car > 200 structures ( ≤ 15) l’ont rendu obligatoire en 2 ans temps
SEMIN
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Vaccination obligatoire..?? Diverses prises position scientifiques en faveur :
-APIC (2008 et 2009)
-Hygiénistes –SHEA (Inf Contr Hosp Epidem 2010)
-Pédiatres (Pediatrics 2010)
développent notion d’une « procédure de sécurité d‘intérêt commun au patient et au personnel »
avec nécessité d’empêcher la propagation des maladies infectieuses aux patients selon l’EBM… (un peu détournée?)
SEMIN
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S IRIS
Vaccination obligatoire..?? Ballaient arguments de Cochrane concernant les 4
articles montrant un effet protecteur sur≠ paramètres:
« Effet aspécifique et influenza non confirmé »,en disant: impact consistant est argument pour impact+
et ceux des gens qui voudraient vérifier cet effet en hospit aigue par le simple raisonnement (inférence)
NB:Depuis 2009, obligatoire dans état de NY pour tout qui a contact avec patient….
SEMIN
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Sécurité des vaccins Vaccins inactivés:
- sensibilité locale, symptômes généraux mineurs
NB: Guillain Barré: associé seulement en 1976
grippe porcine aux USA contamination œufs par Campylobacter?
- multiples infections/vaccins impliqués
- grippe l’induit 2-3 x plus que son vaccin →GBS survient dans 1-2/100.000 hab/an « en bruit de fond »
SEMIN
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Sécurité des vaccins Vaccin vivant atténué:
-Symptomatologie locale quasi exclusivement
NB:vu évolution continuelle des techniques:
préparation-culture de cellules-adjuvants,..
→ suivi des effets 2aire particulièrement nécessaire. SE
MINAIRE
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Thanks !
SEMIN
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Patients avec pathologies respiratoires préalables Absence d’étude bien réalisée et/ou de puissance
suffisante (muco)…. et/ou d’étude tout court(bronchiectasies) !
-Diminution d’1/3 d’épisode chez BPCO:
signification clinique?
OUI, il faut encourager de bonnes études
MAIS…..
SEMIN
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S IRIS
Patients avec pathologies respiratoires préalables Malgré l’absence de preuve (les
parachutes, { nouveau…)
Vu les données épidémiologiques:
morbidité/mortalité sur grippe
Vu les mécanismes physiopathologiques impliqués (expliquant exacerbations) :
→ maintenir une mesure simple /peu coûteuse/inoffensive
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Maladies métaboliques et rénales Un désert de bonnes études….
Un impact essentiellement sur l’aggravation de la pathologie sous jacente par le stimulus inflammatoire….
Et une recommendation de vaccination dans quasi tous les guidelines pour cette raison.
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Pathologies cardiovasculaires Données limitées mais trend, au moins,
essentiellement en prophylaxie 2aire
Peut se comprendre par: oxygénation myocardique moins perturbée
réduction du processus inflammatoire
-si status anormal préalable
-vu protection immunologique démontrée SEMIN
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Figure 15-1 Mechanisms of influenza A virus variation. (a) Antigenic shift, representing what is thought to have occurred in the 1957 pandemic, in which an H1N1 virus reassorted with an H2N2 virus. (b) Antigenic drift, the process by which circulating influenza viruses in the human population mutate under pressure from antibody to HA. Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Doherty PC, Turner SJ, Webby RG, Thomas PG. Influenza and the challenge for immunology. Nature Immunology 2006,7:449-55
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